心力衰竭患者外周血BNP、TIMP-4水平及二者交互作用對臨床預后的影響

崔繼婷,田艷珍,宋凌慧

心力衰竭為多種心血管疾病終末階段,臨床主要表現為呼吸困難、體液潴留等,患者預后較差,再入院率及病死率均較高[1-3]。因此,早期評價心力衰竭患者預后,識別預后不良高?；颊哂葹殛P鍵?，F階段,臨床認為心力衰竭患者病理變化為心肌細胞及細胞外基質變化致使神經內分泌系統被激活,誘導活性細胞因子大量釋放,導致心肌細胞損傷,引起心肌重構[4-5]。腦鈉肽(BNP)通常由心室肌細胞分泌,其作為一種降低醛固酮、擴張血管的神經激素,當機體出現心功能不全時,心室肌會出現相應擴張,大量合成、分泌BNP[6]。隨著臨床研究的不斷深入,有學者指出,外周血BNP水平升高參與心肌細胞纖維化發展,而心肌細胞纖維化與心肌重構密切相關[7]。金屬蛋白酶組織抑制因子-4(TIMP-4)可抑制基質金屬蛋白酶激活,調控心肌細胞外基質降解,抑制心肌重構[8-9]。既往關于心力衰竭患者外周血BNP、TIMP-4的研究較多,但關于二者間是否存在交互作用的研究較少。本研究檢測心力衰竭患者外周血BNP、TIMP-4,探究其交互作用對預后不良的影響,旨在為疾病診療提供新靶點、新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年10月—2022年10月張家口市第一醫院200例心力衰竭作為觀察組。納入標準:符合心力衰竭診斷標準[10];年齡>18歲;臨床資料完整,且可配合完成隨訪。排除標準:納入研究前4周內接受心臟或非心臟手術者;伴有急性心肌梗死、急性心肌炎等其他心臟疾病者;合并腦血管、免疫或血液系統疾病者;伴有肝腎肺等功能不全者;因物理、化學或藥物等因素所致急性心肌損傷者;合并惡性腫瘤者。另選取同期年齡相符的體檢健康者200例作為對照組。觀察組男115例,女85例;年齡23～77(65.58±10.27)歲;體質量指數(BMI)18～26(23.47±2.56)kg/m2。對照組男120例,女80例;年齡20～80(66.14±11.09)歲;BMI 18～27(24.12±2.75)kg/m2。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經張家口市第一醫院醫學倫理委員會批準(審批號:2023183),且患者均簽署本研究知情同意書。

1.2 研究方法

納入研究者均于入院當日抽取空腹肘靜脈血5 mL,離心參數:速率3 500 r/min,半徑16.5 cm,時間10 min,分離血清待檢;采用美國Abcam公司提供試劑盒以酶聯免疫吸附試驗測定BNP,上海艾博抗貿易有限公司提供試劑盒以酶聯免疫吸附試驗測定TIMP-4;儀器均為Bio-TeK全波長酶標儀,操作嚴格遵循儀器及試劑盒說明書。所有患者隨訪6個月,以主要心血管不良事件(MACE)發生為終點事件,其中發生MACE判定為預后不良,未發生MACE判定為預后良好。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 2組外周血BNP、TIMP-4水平

觀察組外周血BNP水平較對照組高,TIMP-4水平較對照組低(P<0.05)。見圖1。

BNP為腦鈉肽,TIMP-4為金屬蛋白酶組織抑制因子-4;觀察組為心力衰竭患者,對照組為體檢健康者;與對照組比較,①P<0.05。

2.2 BNP、TIMP-4對心力衰竭發病風險的影響

外周血BNP、TIMP-4臨界值分別為152.04 pg/mL、5 312.98 ng/mL。外周血BNP、TIMP-4高水平患者心力衰竭發病風險低水平患者3.348、0.409倍。見表1。

表1 心力衰竭患者和體檢健康者BNP、TIMP-4對心力衰竭發病風險的影響

2.3 不同預后患者臨床資料及外周血BNP、TIMP-4水平

200例均完成6個月隨訪,其中62例發生MACE。預后不良患者左心室射血分數(LVEF)、TIMP-4水平較預后良好患者低,年齡、BNP較預后良好患者高(P<0.01)。見表2。

表2 不同預后心力衰竭患者臨床資料及外周血BNP、TIMP-4水平比較

2.4 心力衰竭預后影響因素分析

以心力衰竭患者預后為因變量(預后良好=0,預后不良=1),年齡、LVEF及外周血BNP、TIMP-4作為連續自變量,納入多因素Logistic回歸分析,結果顯示LVEF及外周血BNP、TIMP-4水平為心力衰竭患者預后影響因素(P<0.01)。見表3。

表3 心力衰竭患者預后影響因素分析

2.5 外周血BNP、TIMP-4交互作用對心力衰竭患者預后不良的相乘交互作用

以心力衰竭預后不良為因變量,將BNP、TIMP-4及BNP與TIMP-4乘積作為自變量納入多因素Logistic回歸方程,構建模型1、模型2。校正混雜因素后發現,BNP、TIMP-4對心力衰竭預后不良有影響(P<0.01);BNP與TIMP-4間并無相乘交互效應(P>0.05)。見表4。

2.6 外周血BNP、TIMP-4交互作用對心力衰竭預后不良的相加交互作用

以外周血BNP≥平均值、TIMP-4<平均值為暴露,反之為非暴露。BNP與TIMP-4同時暴露的協同效應是單純暴露產生效應的1.672倍,且二者同時暴露時預后不良風險中有32.44%歸因于二者協同作用。見表5。

表5 外周血BNP、TIMP-4交互作用對心力衰竭預后不良的相加交互作用

2.7 外周血BNP、TIMP-4對心力衰竭預后的預測價值

ROC曲線分析可知,外周血BNP、TIMP-4預測心力衰竭預后不良的曲線下面積(AUC)分別為0.716、0.751,建立外周血BNP、TIMP-4聯合預測的多因素Logistic回歸分析模型,結果顯示外周血BNP、TIMP-4聯合預測心力衰竭預后不良的ROC AUC為0.929,進一步對各預測方案預測價值比較顯示,外周血BNP、TIMP-4聯合預測的AUC明顯較單獨指標高(P<0.05)。見圖2,表6。

BNP為腦鈉肽,TIMP-4為金屬蛋白酶組織抑制因子-4。

表6 外周血BNP、TIMP-4對心力衰竭預后的預測價值

3 討論

近年來,受人口老齡化趨勢發展、生活水平提高及膳食結構變化等因素影響,心力衰竭患病人數不斷攀高,加之較高的再入院率及病死率[11-12],目前已成為嚴重公共衛生問題。因此,尋找可靠標志物準確評估心力衰竭病情,預測患者預后不良風險尤為關鍵。

本研究中觀察組外周血BNP水平較對照組高,TIMP-4水平較對照組低,且進一步研究顯示,外周血BNP、TIMP-4高水平患者心力衰竭發病風險分別是低水平患者的3.348倍、0.409倍,提示BNP水平升高、TIMP-4水平下降與心力衰竭發生密切相關。BNP為心力衰竭定量標志物,可誘導神經系統興奮,減輕心室壓力,同時還與呼吸困難、心室舒張壓及心肌纖維牽張等進程有關。通常情況下,機體外周血BNP水平較低,當出現心室負荷壓力增加、心室體積擴大等病理變化時,心室肌會大量合成、分泌BNP[13-15],因此臨床可將其作為心力衰竭診斷指標之一。TIMP-4作為特異性基質金屬蛋白酶抑制物,在機體細胞組織中廣泛存在,參與細胞外膠原基質降解,且對細胞基質金屬蛋白酶具有特異性抑制作用[16]。研究表明,心肌內TIMP-4表達過低,與心肌病造成的心肌重構分子機制有關,且與心室重構密切相關[17]。TIMP-4水平下降,可致使心肌細胞外基質合成、降解失衡,引發心肌纖維化,造成心肌重構,進而引發心力衰竭。

此外,本研究還顯示外周血BNP、TIMP-4均為心力衰竭患者預后獨立影響因素,提示外周血BNP、TIMP-4變化參與心力衰竭病情演變,認為其可作為該疾病預后預測的潛在指標。BNP主要反映心功能情況,預測心力衰竭患者預后價值有限?；诖?本研究聯合采用BNP、TIMP-4預測心力衰竭患者預后,結果顯示聯合預測的AUC值在0.9以上,具有較高預測效能。進一步交互作用分析顯示,BNP與TIMP-4存在交互作用,且BNP與TIMP-4同時暴露的協同效應是單純暴露產生效應的1.672倍,且二者同時暴露時,預后不良風險中有32.44%歸因于二者協同作用,故可將二者聯合預測AUC值增加歸因于BNP與TIMP-4間交互作用。

健康狀態下,心肌細胞外基質作為一個動態網狀結構,維持心肌結構完整性,而心力衰竭狀態下,心肌細胞外基質異常變化,造成心肌重構及功能異常,心肌重構是心力衰竭患者發生發展的重要機制之一[18-19]。細胞外基質主要成分膠原纖維降解不當或過度沉積可致使心肌細胞外基質結構異常變化,是心肌重構的主要原因[20]。TIMP-4屬于內源性小分子蛋白,存在于多種組織及細胞內,其N端半胱氨酸功能區可與基質金屬蛋白酶活性中心特異性結合,抑制基質金屬蛋白酶結合其底物[21]。當TIMP-4水平異常下降,心肌組織中膠原蛋白水平明顯增加,心肌細胞出現纖維化,致使心肌重構進行性加重,影響患者預后。研究指出,BNP可通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統,促使心肌成纖維細胞增殖,并轉化為肌纖維細胞,大量合成分泌膠原蛋白[22-23]。因此認為BNP與TIMP-4間交互作用機制可能為機體TIMP-4水平下調,心肌纖維化,細胞外基質變化,造成心肌重構進行性發展,BNP在此過程中具有抗纖維化作用,在心肌重構中充當調節因子。

綜上,心力衰竭患者外周血BNP水平升高,TIMP-4水平下降,且二者存在交互作用,共同參與心力衰竭病情發展,與患者預后不良密切相關,檢測其水平有助于臨床醫師預判患者預后不良風險。但本研究存在一定局限性,如樣本量小、隨訪時間較短,有待日后臨床投入更多人力資源及科研經費做進一步研究。