基于真實世界數據的藥品臨床綜合評價研究進展

程瑤瑤，宋滄桑*，李興德，劉璐，鄧雨琴，毛盼盼（1.昆明醫科大學附屬甘美醫院，昆明 650000；.昆明市第一人民醫院藥學部，昆明 650000）

近年來，為提高藥事服務質量，保障臨床基本用藥的供應與合理使用，國家衛生健康委發布多項政策性文件，鼓勵醫療衛生機構組織開展藥品臨床綜合評價工作[1-2]。2020年發布的《藥品臨床綜合評價管理指南》（簡稱“管理指南”），提出應當充分利用真實世界數據（real world data，RWD），在恰當、準確的分析后，形成真實世界證據（real world evidence，RWE），進行藥品臨床綜合評價[2]。藥品臨床綜合評價是促進藥品回歸臨床價值的重要技術工具，高質量的RWE是形成綜合評價結果的重要前提?；诖?，本文結合指南和相關文獻，匯總基于RWD開展的臨床綜合評價，并梳理其評價方法，旨在為開展基于RWD的藥品臨床綜合評價時提供參考。

1 藥品臨床綜合評價

藥品臨床綜合評價是近年來我國興起的一個新概念，與衛生技術評估（healthcare technology assessment，HTA）均是對選定的評價主題，運用多學科方法，進行多維度的綜合評判。在評價方法上兩者較為一致，均可通過現有的定性或定量證據進行評價，當證據缺乏、相互矛盾或過于不確定時，可收集高質量數據進行原始研究[3]。與藥品臨床綜合評價不同的是，HTA不局限于對藥品的評價，還涉及醫療器械、診療和康復手段等[4]。此外，評價維度上也有差別，管理指南推薦從安全性、有效性、經濟性、適宜性、創新性、可及性六個維度開展藥品臨床綜合評價；HTA的評價維度則更廣泛，包括安全性、有效性、經濟性、通用性、可接受性、可行性、倫理、可負擔性及依從性等[5]。HTA在歐美國家的發展較早，目前評價方法和技術都較為成熟，因此研究者在開展藥品臨床綜合評價時可以借鑒[5]。

2 真實世界研究

在管理指南出臺后，相繼發布的心血管病、抗腫瘤、兒童藥品臨床綜合評價技術指南（簡稱“技術指南”）[6]，均強調了運用真實世界研究（real world research/study，RWS）進行藥品臨床綜合評價的重要性。RWS是指針對預設的臨床問題，在真實世界環境下收集與研究對象健康有關的數據或基于這些數據衍生的匯總數據（即RWD），通過分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風險的臨床證據（即RWE）的研究過程[7]。RWS逐漸成為國內外科研人員及醫務工作者的研究熱點，在衛生保健決策及醫療健康管理等領域發揮著重要作用[8-9]。RWS包括試驗性研究和不施加干預措施的觀察性研究。前者是實用臨床試驗，用于評估真實診療環境下干預措施的效果[10]；后者包括橫斷面調查、病例對照研究和隊列研究等，所使用的數據更接近真實世界，其中隊列研究對因果推斷的論證強度較高，因此是觀察性研究中應用最多的設計類型[11]。

3 基于RWD的藥品臨床綜合評價研究現狀

3.1 研究現狀

筆者以 “藥品臨床綜合評價”和各維度為主題在中國知網、萬方及PubMed等中英文數據庫進行檢索。發現綜合六個維度進行評價的研究占少部分，安全性和有效性的研究居多，其次是經濟性，其他三個維度的研究相對欠缺。其中RWS占比較少，多數是基于文獻的研究。自管理指南發布至今，基于RWD且以“臨床綜合評價”或“綜合評價”為題的研究僅有8篇，本文對這些文獻進行梳理，見表1。

表1 基于RWD的臨床綜合評價Tab 1 Comprehensive clinical evaluation based on real world data

3.2 思考和建議

3.2.1 合理選擇評價維度 現有研究多是選擇部分維度開展藥品臨床綜合，亦有研究評價了指南推薦以外的維度，如耿鑫等[17]的研究對象為結核患者，考慮疾病的特殊屬性，額外增加了一個維度——社會效益，以傳染病控制率作為評價指標。技術指南指出可選擇全部或部分進行評價，因此筆者認為若有必要也可納入額外的維度，不一定局限于六個維度的評價。維度的選擇既要保證全面性又要考慮可實施性，應根據研究目的、研究藥品特性、疾病特征以及評價數據的可獲得性等因素綜合考慮，但必須包含安全性和有效性兩個核心維度[20]。此外，若不評價某個維度或納入額外維度，應盡量說明理由。

3.2.2 推進RWD共享平臺的建設與發展 RWD來源廣泛，包括但不限于：衛生信息系統、出生死亡及疾病登記系統、藥品不良反應/事件監測、患者自報或自評及醫學研究隊列產生的數據[7]。盡管如此，研究者對數據的訪問和獲取有限，目前基于RWD的藥品臨床綜合評價以單中心的回顧性研究為主，這很大程度上與各醫療和/或其他相關專業機構之間數據共享機制缺失有關。加之患者到多家醫療機構就診的情況在我國普遍存在，診療數據的獨立和封閉也不利于研究者對其隨訪。相比之下，一些發達國家的數據共享平臺相對完善，且設有中央倫理審查委員會，很大程度上提高了RWD的可及性[9]。國內醫療大數據的發展尚處于初級階段，應當借鑒他國經驗，結合國內實際情況，推進我國RWD共享平臺的建設與發展。

3.2.3 轉變數據采集模式 傳統數據采集模式向信息化數據采集模式轉變，能夠促進RWD在藥品臨床綜合評價中的應用。許多數據系統建立的初衷不是為了進行研究，其中儲存的數據大多是非結構化的，研究者僅依靠手工采集和整理數據，會耗費大量的人工和時間成本[21-22]。而運用自然語言處理和機器學習等信息化采集技術可將非結構化的數據轉化為可供研究分析的結構化數據[21-22]。晉菲斐等[23]對傳統人工錄入和自然語言處理兩種數據采集模式進行了比較，自然語言處理技術在顯著縮減了人工和時間成本的同時還保證了數據的準確性。

3.2.4 充分運用研究分析工具提高RWS質量在開展基于RWD的觀察性研究時，常由于數據缺失以及各種偏倚和混雜因素的存在，使得研究結論具有很大的不確定性。這些問題往往無法避免，尤其是回顧性研究，因此應充分運用研究分析工具提高RWS質量。數據缺失的處理方法包括完全數據法、成對刪除法、單一填補法、基于似然法及多重填補法等，應當根據數據缺失機制和比例選擇[24]。RWS中最常見的偏倚包括選擇偏倚、觀察偏倚、失訪偏倚、信息偏倚及回憶偏倚[25]?？刹捎媚繕嗽囼災M的方法來控制這些偏倚，將臨床隨機試驗的設計和分析原則應用于觀察性研究，即設定嚴格的納排標準、治療分配方案、因果對比、結局測量指標和隨訪時間，并對基線混雜因素進行控制[26-27]?；祀s因素是與暴露和結果相關的變量，分為已知和未知的混雜因素。常見的已知混雜因素包括疾病嚴重程度、共病和合并用藥等，可通過傾向評分匹配、分層分析、多元線性回歸模型分析或逆概率加權等統計方法控制[27-28]。未知的混雜因素可用敏感性分析（也稱偏倚分析）來推斷研究結果的穩健性，評估因果關系證據的強度，方法有混雜函數法、邊界因子法等[29-30]。

3.2.5 藥品綜合價值決策分析 目前基于RWD的藥品臨床綜合評價均僅對各評價維度的證據進行了羅列和綜合敘述，并未得出綜合價值排序。其實在得出各維度證據后，若條件允許還可將證據進行整合分析作出綜合判斷。多準則決策分析（multi-criteria decision analysis，MCDA）在技術指南中均被提及，是指通過一定的方法，為選擇的維度和指標賦予權重，計算綜合得分，并形成推薦意見，以幫助研究者在多種準則中對藥品的綜合價值進行排名[6]。指標賦權方法包括層次分析法、德爾菲法、搖擺賦權法、離散選擇實驗、直接賦權法、MACBETH及離差最大化法等[31]。這些方法各有優劣，因此需要結合評價主題、RWD的特點和研究目的加以選擇。有專家提出采用的方法不同可能會產生不同的結果，故同時選擇多種方法可能會更有利于解讀結果[32]。

董名揚等[33]采用問卷調研的方式向專家咨詢評價指標體系的意見與建議，再應用層次分析法確定各指標權重，最終成功構建藥品臨床綜合評價指標體系和量化分級。司天梅等[34]制訂的抗抑郁藥品臨床綜合評價專家共識，采用德爾菲法，經三輪線上會議討論收集了18名臨床和藥學等領域的專家意見；第一輪會議后確定評價主題、維度和各維度權重，第二輪會議后確定評價指標和權重，第三輪后形成共識。

4 結語

RWS能為藥品臨床綜合評價提供證據支持，且較單純的文獻研究有不可替代的優勢。藥品臨床綜合評價為國家藥物政策制定與調整、保障臨床基本用藥供應與規范使用提供循證證據，因此如何充分利用RWD開展藥品臨床綜合評價，更高質量保障人民健康和滿足國家藥物政策決策需求，是近年來的熱點和難點問題。本文結合指南和相關文獻，梳理基于RWD的藥品臨床綜合評價方法。就現有研究來看，基于RWD的臨床綜合評價仍然較少，且或多或少存在一定的不足。還需研究者盡可能多地開展基于RWD的藥品臨床綜合評價，并在實踐中總結經驗，不斷完善評價方法和標準。