臨床藥師參與1例新型抗腫瘤藥物洛拉替尼致血脂異常的藥學實踐

李楊，梁燦華，蒙光義，王廣釗，馮紫薇（玉林市第一人民醫院藥學部，廣西 玉林 537000）

肺癌是全球死亡率第一的癌癥[1]，也是我國發病率和死亡率最高的腫瘤。肺癌中80%～85%為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[2]，69%的NSCLC患者攜帶可靶向的基因突變，其中間變形淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因是排名第二的腫瘤驅動基因，占3%～7%[3]。洛拉替尼是第三代ALK-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），其大環分子結構設計，使其對第一、二代ALKTKI藥物治療期間出現的耐藥突變仍具有廣譜且高效的活性[4]。高脂血癥是洛拉替尼治療時最常見的藥物不良反應之一，中國患者的發生率超過90%[4-6]。在抗腫瘤治療中，除洛拉替尼外，來曲唑、他莫昔芬、比卡魯胺、卡培他濱、帕博利珠單抗等多種常用藥物都有可能引起血脂異常[7]。心血管事件死亡逐漸成為腫瘤患者的主要死亡原因。除此之外，血脂異常還會誘發腫瘤惡病質，增加腫瘤侵襲、轉移風險。因此，在腫瘤治療過程中應密切監測患者血脂水平，避免藥物相關性血脂異常，降低心血管事件發生率，提高腫瘤患者預后。本文通過分析1例洛拉替尼相關性高脂血癥，旨在探討臨床藥師在藥物相關性血脂異常診治中的作用，并為臨床藥師在此類疾病中的工作內容提供參考。

1 病歷資料

患者，女，28歲，2022年1月10日因“確診肺腺癌1年余”，返院治療?；颊?020年8月21日因“咳嗽、咳痰伴午后低熱2周，發現左肺占位2 d”首次就診我院，診斷為肺腺癌[左肺下葉（ⅣB期）]；① 雙肺轉移；② 多發淋巴結轉移（右頸部、左肺門、縱隔）；③ 胸膜轉移（左側）；④ 多發腦轉移；⑤ 全身多發骨轉移。免疫組化提示ALK-D5F3（＋），遂于2020年8月27日開始予阿帕替尼0.25 g qd聯合阿來替尼600 mg bid治療，治療期間療效評價部分緩解（PR）。2021年3月10日復查CT及MRI，療效評價疾病進展（PD）。再次行病理活檢，ALK基因檢測結果：p.L1171T Exon 22 0.05%，ALK-EML4基因重排0.07%，EML4-ALK基因重排 0.04%，恩沙替尼、塞瑞替尼、Brigatinib、洛拉替尼治療敏感，阿來替尼、克唑替尼治療耐藥。由于藥物可及性原因，患者口服洛拉替尼100 mg qd治療。

2021年3月6日患者入院復查，血脂提示：三酰甘油（TG）1.91 mmol·L－1（參考值0.56～1.71 mmol·L－1），總膽固醇（TC）4.33 mmol·L－1（參考值3.6～5.67 mmol·L－1），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）1.05 mmol·L－1（參考值0.8～1.98 mmol·L－1），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）2.52 mmol·L－1（參考值＜3.13 mmol·L－1），極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）0.76 mmol·L－1（參考值0.21～0.78 mmol·L－1），無明顯異常，且無其他不適。5月6日患者服用一個療程洛拉替尼后再次入院復查，血脂提示：TG 5.02 mmol·L－1↑，TC 11.8 mmol·L－1↑，HDL-C 2.1 mmol·L－1↑，LDL-C 7.26 mmol·L－1↑，VLDL-C 2.44 mmol·L－1↑，腹部彩超提示脂肪肝，無特殊不適。對患者進行飲食、運動等教育，其余無特殊處理。8月26日患者服用約兩個療程洛拉替尼后再次入院復查，血脂檢查提示TG 8.95 mmol·L－1↑，TC 12.04 mmol·L－1↑，HDL-C 0.86 mmol·L－1，LDL-C 7.33 mmol·L－1↑，VLDL-C 4.05 mmol·L－1↑，腹部彩超提示脂肪肝?；颊咂剿厣眢w健康，無高血脂病史，結合患者疾病情況、飲食情況及用藥史，臨床藥師查閱文獻后分析為洛拉替尼引起的血脂異常，建議予瑞舒伐他汀鈣片10 mg qd降脂治療，醫師采納該意見。2022年1月患者復查血脂，各項指標均恢復到正常范圍。

2 治療過程

2020年8月27日患者診斷左肺下葉腺癌（ⅣB期）ALK基因突變型，既往使用抗腫瘤方案：阿帕替尼（0.25 g qd po）聯合阿來替尼（600 mg bid po）治療后疾病進展。2021年3月10日再次行活檢，根據病理基因檢測結果選擇敏感藥物洛拉替尼（100 mg qd po）治療。2021年5月6日入院復查血脂提示異常，腹部彩超提示脂肪肝，當時僅做口頭宣教，未予特殊處理；8月26日患者再次入院復查，血脂異常加重，腹部彩超提示脂肪肝。入院后囑繼續洛拉替尼治療，予瑞舒伐他汀鈣片（10 mg qd po）降脂處理，并予瑞舒伐他汀出院帶藥長期服用；2022年1月復查血脂各項均恢復到正常范圍，評估腫瘤控制尚可。

3 討論

3.1 洛拉替尼致高脂血癥的分析

患者因肺惡性腫瘤使用洛拉替尼，既往無高血壓、高血脂病史及相關家族史，初次入院查血常規、肝腎功能、血脂等均正常，使用洛拉替尼約1月余后出現血脂異常，腹部B超提示脂肪肝，予瑞舒伐他汀鈣降脂處理后血脂恢復正常。排除其他疾病原因，考慮該患者可能為藥源性高脂血癥。由于該患者僅長期服用洛拉替尼一種藥物，并且相關資料提示洛拉替尼可能會引起血脂異常，因此，將造成血脂異常的可疑藥物鎖定為洛拉替尼。采用Naranjo等[8]提出的藥物不良反應概率量表評估疑似藥物與不良反應之間的關聯性。因腫瘤患者的特殊性，對于停藥試驗、再激發試驗或安慰劑試驗的確認往往受到腫瘤進展速度及倫理學等方面的制約，難以作出判斷[9]。此外，我院尚未開展洛拉替尼血藥濃度的監測，因此對于此項標準評定為未知。雖然腫瘤本身因素可導致患者體內物質代謝發生明顯變化，主要改變為VLDL-C、TG升高[10]，但該患者血脂異常的發生時間與罹患腫瘤時間無相關性，故在“其他原因是否也可引起該不良反應”此項標準中，仍評價為否。綜上，對該患者洛拉替尼致高脂血癥因果關聯性得分為6分，評定為“很可能有關”，見表1。洛拉替尼的使用與本例患者血脂異常之間的關聯性強，有客觀證據或定量檢測結果支持，應引起臨床高度重視。按照常見不良事件評價標準（CTCAE）5.0版，評估該患者血脂異常不良反應分級為3級[11]。

表1 洛拉替尼引起患者血脂異常的Naranjo評估結果

洛拉替尼引起高脂血癥的機制仍并不明確。少量的研究認為，長期服用洛拉替尼可能導致微小病變腎病等慢性腎損傷，從而導致肝臟合成脂蛋白增加，周圍循環中脂蛋白分解減少，繼發高脂血癥[12-13]。洛拉替尼相關的高膽固醇血癥和高三酰甘油血癥發生中位時間均為15 d，持續時間分別為451 d和427 d[14]。在洛拉替尼治療NSCLC的Ⅱ期臨床試驗中，高膽固醇血癥的發生率為81%，高三酰甘油血癥的發生率為60%[15]。Shaw等[4]對洛拉替尼的Ⅲ期臨床研究中也顯示，洛拉替尼引起任何級別高膽固醇血癥的發生率為70%，高三酰甘油血癥的發生率為64%，3～4級不良反應中最常見的是高三酰甘油血癥和高膽固醇血癥，發生率分別為20%、17%。此外，一項分析洛拉替尼在亞洲與非亞洲人群中療效和安全性差異的研究顯示，亞洲和非亞洲患者中最常見的任何級別的治療相關的不良事件為高膽固醇血癥（83.3%vs83.9%）、高三酰甘油血癥（75.9%vs57.1%）發生率相似[16]。雖然洛拉替尼引起血脂異常的發生率高，但缺乏相關個案報道，僅收集到1例相關報道，該病例為一名63歲肺腺癌女性，接受洛拉替尼后出現明顯的高脂血癥，使用阿托伐他汀鈣、依折麥布治療后血脂得到控制[12]。

3.2 洛拉替尼致高脂血癥的管理

洛拉替尼所致的高脂血癥是常見的不良反應，大多為1級或2級，多數是無癥狀的[17]。但長期的高血脂狀態不僅會誘發多種心血管疾病，還與腫瘤的發生發展、轉移等密切相關[18]。異常的脂質代謝使得脂類合成增強，為腫瘤細胞惡性增殖提供適宜的微環境。因此對洛拉替尼引起高脂血癥的管理工作十分重要。

洛拉替尼的抗腫瘤治療與其所致的高脂血癥的降脂治療可以是并行的，降脂治療的目標是保障抗腫瘤治療的有效進行。洛拉替尼相關不良反應的管理研究中指出，應按照高脂血癥發生的嚴重程度給予相應處理[10]，見表2。輕中重度高脂血癥可以通過有效的血脂管理，避免調整洛拉替尼的用量。而對于危及生命的，建議暫停使用洛拉替尼，直至膽固醇降至≤400 mg·dL－1和TG降至≤500 mg·dL－1（≤2級）。

表2 洛拉替尼相關高脂血癥的劑量調整(按嚴重程度)

臨床上供選的降脂藥物包括兩大類。一類以降低TG為主：貝特類、煙酸、魚油；另一類以降低膽固醇為主：他汀類、膽固醇吸收劑。選擇他汀類藥物時應重點關注藥物相互作用，洛拉替尼的口服有效性主要受到CYP3A4活性的顯著影響[19-20]，而他汀類藥物中阿托伐他汀、辛伐他汀主要經CYP450酶代謝，而普伐他汀不通過CYP450酶代謝，瑞舒伐他汀有10%經CYP450代謝，與其他藥物相互作用相對少見。因此，初始治療應優先選擇普伐他汀、瑞舒伐他汀等預估與洛拉替尼相互作用較小的藥物。若單純使用他汀類藥物治療不佳，可在他汀類藥物的基礎上加用非諾貝特、依折麥布、魚油或煙酸[21]，其中參與非諾貝特代謝的CYP450酶較少，可優先選擇[22]；其次，除了要注意洛拉替尼和降脂藥物的相互作用，也要注意降脂藥物之間的相互作用，有研究顯示吉非貝齊會增加辛伐他汀的濃度及其不良反應，應避免聯合使用[23-24]；非諾貝特和辛伐他汀聯合使用也有增加橫紋肌溶解癥發生風險的理論基礎，但是否能轉化為臨床風險仍缺乏證據[25]。在關注藥物相互作用的同時也要重視患者的個體化用藥，根據肝腎功能選擇藥物、調整劑量。根據說明書，對于1～3期慢性腎功能不全的患者，辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀無需調整劑量，對于4期慢性腎功能不全的患者，阿托伐他汀無需減量，辛伐他汀需減量且慎用，瑞舒伐他汀禁用[26]。針對肝功能不全的患者，應盡可能選擇瑞舒伐他汀、普伐他汀等水溶性且經肝臟代謝少的降脂藥物。本例患者肝腎功能無異常，但考慮腫瘤肝內多發轉移且合并脂肪肝，為減少肝臟負擔建議優先選用瑞舒伐他汀，臨床醫師同意并采納該意見，予每日口服10 mg瑞舒伐他汀鈣片。

除給予口服降脂藥物的建議外，臨床藥師還對患者進行了健康生活的教育。包括建議患者減少脂肪和膽固醇攝入，均衡營養；適當運動；避免煙酒；同時強調高脂血癥可能會導致動脈粥樣硬化、急性胰腺炎等危及生命疾病的風險。

3.3 瑞舒伐他汀鈣降脂的藥物監護

3.3.1 瑞舒伐他汀給藥劑量的藥學監護 該患者為年輕女性，其肝腎功能指標基本正常。臨床藥師指導患者可按正常劑量服用瑞舒伐他汀鈣片（10 mg qd po）降脂治療，同時教育患者瑞舒伐他汀鈣可在一日中任意時間服用，且不受食物的影響。輕中度腎功能不全患者無需調整劑量，重度腎功能患者禁用，活動性肝病患者禁用。臨床藥師分析病史，患者自發病以來肝腎功能均無異常，因此暫時不需調整瑞舒伐他汀鈣劑量，但后續應密切監測肝腎功能以便及時調整用藥。臨床醫師和患者接受了此建議，患者每日定時服用瑞舒伐他汀鈣片10 mg進行降脂治療。

3.3.2 瑞舒伐他汀鈣不良反應的藥學監護 瑞舒伐他汀在臨床應用中已充分證實其安全性，是降脂治療的重要藥物之一。但該藥所致的不良反應也不容忽視，常見的不良反應累及肝臟系統、骨骼和肌肉系統、神經系統、內分泌系統、生殖系統等。其中肝臟系統的不良反應發生率約為37.50%，主要表現為肝損傷、肝毒性、梗阻性黃疸等；骨骼肌和肌肉系統的不良反應發生率為21.43%，臨床表現為橫紋肌溶解、肌炎等[27]。因此，臨床藥師建議患者服用瑞舒伐他汀鈣片期間，需要定期檢測肝臟轉氨酶、肌酸激酶等指標，當指標出現異?；虺霈F不明原因的乏力、食欲減退、肌肉酸痛、血尿等癥狀時應及時咨詢醫師或藥師，指導后續藥物的治療。值得注意的是，該患者為育齡期女性，在用藥教育時需特別提醒瑞舒伐他汀具有一定的生殖毒性，禁止用于孕婦及哺乳期婦女，因此有可能懷孕的婦女應當采取適當的避孕措施。藥師為該患者制訂了全面的用藥教育，整個治療過程中，患者未出現瑞舒伐他汀相關的不良反應。

4 總結

本例為1例ALK陽性的肺腺癌患者，使用新型抗腫瘤藥物洛拉替尼治療后出現血脂異常，臨床藥師通過查閱相關文獻和指南，結合患者個體情況提出繼續使用洛拉替尼治療，加用瑞舒伐他汀鈣降脂治療的建議，并制訂了全面的瑞舒伐他汀用藥教育，臨床醫師及患者采納該建議。腫瘤患者藥學監護的內容通常比較繁雜，難以抓住重點。臨床藥師結合腫瘤患者特征，以腫瘤藥物不良反應為切入點開展工作，為患者提供優質的藥學服務。此外，臨床藥師還需利用專業的藥學知識，從藥效學、藥動學等方面協助醫師診治藥物不良反應，共同探討個體化的藥物選擇，綜合評價治療方案，從而全方位提高腫瘤患者的治療效果。