XELOX方案新輔助化療治療Ⅱ(T4)期、Ⅲ期結腸癌的療效分析

王少怡 聶凱 李冉冉 陳達豐 薛小軍 葉磊 劉建平 周松

結直腸癌(colorectal cancer,CRC)在所有惡性腫瘤中發病率排名第4,死亡率排名第2[1]。病灶完全性手術切除是結直腸癌根治的唯一有效方法,但確診后能夠第一時間接受根治性手術的病人不超過15%[2-4],即使直接接受了根治性手術,依然有超過約25%病人會出現腫瘤的轉移與局部復發[5]。隨著新輔助治療的發展,結腸癌病人接受根治性手術的比例越來越高,術后腫瘤的局部復發和轉移率有了明顯的降低[6]。2019年中國臨床腫瘤協會結直腸診療指南[7]建議對Ⅳ期可切除結腸癌肝轉移病人行新輔助化療,對于Ⅱ期、Ⅲ期結腸癌病人并沒有明確推薦。本研究探討XELOX方案新輔助化療治療Ⅱ(T4)期、Ⅲ期結腸癌的臨床療效。

對象與方法

一、對象

2012年1月1日～2021年1月1日,我院收治的臨床Ⅱ(T4)期、Ⅲ期結腸癌病人50例,均接受腹腔鏡根治術治療。根據病人既往是否接受XELOX方案新輔助化療分為新輔助化療(NACT)組和輔助化療(ACT)組。兩組年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤類型、臨床分期、治療前CEA、CA19-9水平比較,差異無統計學意義(p>0.05)。見表1。納入標準:(1)電子結腸鏡病理檢查診斷為結直腸癌;(2)入院時根據X線胸部平片、CT等影像學檢查排除肝臟、肺等遠處轉移,確定為臨床Ⅱ(T4)期、Ⅲ期;(3)年齡50～80歲;(4)肝、腎功能、血常規等無異常; (5)病人體力狀況評分(ECOG)≤2分;(6)接受腹腔鏡結直腸癌根治性手術;(7)病人或其家屬簽署知情同意書。排除標準:NACT組未按XELOX方案規律給藥;腸穿孔、急性腸梗阻、嚴重感染、急診手術;既往有惡性腫瘤放化療或免疫治療病史;未在規定的時間內接受術后輔助化療;病例資料不完善及治療后失訪。

表1 兩組一般資料比較

二、方法

1.治療方法:NACT組方案為術前新輔助化療+腹腔鏡根治性手術+術后輔助化療;ACT組為腹腔鏡根治性手術+術后輔助化療。新輔助化療方案為XELOX方案(奧沙利鉑130 mg/m2,靜脈滴注 ,第1天;卡培他濱 1 000 mg/m2,口服 , 第1～14天),每3周1個療程,術前化療3個療程,新輔助化療結束后等待2周再次返院行手術治療。自手術開始計算,術后1個月返院行術后輔助化療,方案仍按XELOX方案,每3周1個療程,NACT組術后輔助化療共5個周期,ACT組術后輔助化療共8個周期。

2.觀察指標:包括性別、年齡、腫瘤分化類型、腫瘤位置、CEA、CA19-9、術后輔助化療不良反應(骨髓抑制)的發生率、NACT組病例初次入院評估的臨床分期、術前評估的臨床分期、腫瘤退縮程度、病理反應等級,術中并發癥、術后并發癥的發生率以及發生類型,術后腫瘤標記物,手術時間、術中出血、術后排氣排便時間、住院時間、住院費用;總生存時間(OS)和無病生存期(DFS)。隨訪日期截止2021年12月30日。

三、統計學方法

結果

1.兩組治療過程中不良反應比較見表2。NACT組化療后WBC與NEU降低的發生率低于ACT組,差異有統計學意義(P<0.05)。NACT組出現術中并發癥1例,ACT組3例,NACT組術后并發癥3例(1例術后胃動力障礙,2例其他并發癥);ACT組7例(3例術后胃動力障礙,1例切口感染,3例其他并發癥)。兩組術中與術后并發癥比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 兩組安全性比較(例,%)

2.兩組近期療效比較見表3。NACT組較ACT組在術后CAE、CA19-9標志物轉陰上具有明顯優勢,差異有統計學意義(P<0.05)。NACT組手術時長、術中出血、住院費用優于ACT組,兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。兩組術后排氣時間、住院時長比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

表3 兩組近期療效比較

3.兩組中期療效比較:NACT組化療前Ⅱ期5例,Ⅲ期15例,化療后Ⅰ期1例,Ⅱ期10例,Ⅲ期9例,Ⅱ期降期率為20%,Ⅲ期降期率為40%。NACT組術前均經過影像學評估(RECIST1.1標準),達到PR8例(40%),SD12例(60%),無1例出現PD。在Mandard標準下新輔助治療后病理學TGR評價等級中0級(完全退縮)2例(10.0%),1級(接近完全退縮)6例(30.0%),2級(部分退縮)5例(25.0%),3級(退縮不良或無退縮)7例(35.0%)。病理學評價總體有效率達到65%。NACT組無疾病生存期(DFS)比ACT組長,差異有統計學意義(P<0.05)。兩組總生存期(OS)比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見圖1、圖2。

圖1 無疾病復發生存期生存分析

圖2 總生存期生存分析

討論

結直腸癌在我國的發病率排名第三,死亡率排名第五[8]。大部分病人發現時已是晚期,失去手術機會,其中Ⅳ期的病人5年生存率不到10%[9]。自1982 Frei首次將新輔助化療用于局部晚期不可切除乳腺癌的治療開始,新輔助化療縮瘤降期、改善預后的療效得到了肯定。但同時也面臨著一些問題,比如術前行新輔助化療可能會延誤腫瘤的手術時機[10];其次,在新輔助化療過程中的不良反應導致病人未能接受完整的療程,嚴重者會使病人對術后輔助化產生恐懼感,不能接受完整的療程,影響治療效果。對于Ⅱ期、Ⅲ期可切除結腸癌病人,各大指南并未推薦新輔助化療。結腸癌相對直腸癌或其他部位腫瘤而言,腔鏡下操作空間相對較大,做到R0切除相對較為容易,同時也沒有像直腸癌那樣存在“保留肛門”的需求,對于進展期可切除的結腸癌病人,新輔助化療所帶來的獲益相對于其引起的不良事件而言似乎沒有大的優勢。近年來,有研究表明,新輔助化療在進展期結腸癌的治療中同樣具有較好的可行性與安全性。

本研究中,接受新輔助化療的20例結腸癌病人均接受完整療程的化療,部分病人出現骨髓抑制、胃腸道等不良反應,經對癥治療后均得到緩解,無中止治療病例。在20例病人中無1例出現腫瘤進展。兩組術中、術后并發癥無明顯差異。對于術后化療的不良反應,NACT組比ACT組表現出了更溫和的化療效果,術后輔助化療過程中WBC、NEU出現不良反應率的差異更為明顯?？赡苁且驗樾螺o助化療后經過手術恢復期再次行術后輔助化療時,病人的緩解時間延長,提高了病人的耐受性。有研究表明,結腸癌術后全程接受輔助化療的概率約為70%～80%,部分病人因為化療的不良反應而產生恐懼心理,從而放棄化療,新輔助化療可以將整個化療過程階段化,長程化,使化療的不良反應更小,病人更愿意接受[11]。本研究證明了新輔助化療治療Ⅱ期、Ⅲ期結腸癌的安全性。

有研究證實了新輔助化療對于結腸癌的療效。2019年美國臨床腫瘤學年會上匯報FOXTROT實驗的結果顯示,在接受新輔助化療的1 052例結腸癌病人中,有59%的病人出現了腫瘤退縮,其中有一部分甚至出現了病理完全緩解,組織學分期明顯降低,使得非R0切除減少了一半,為進一步確認其長期獲益,該研究還在繼續隨訪。一項Mate分析中,共納入了5項隨機試驗和2項觀察性研究,共29 504例病人,新輔助化療在總生存期[風險比 (HR) =0.76,95% 置信區間 (CI):0.65～0.89,P=0.000 5] 和無病生存期 (HR=0.74,95%CI:0.58) 方面表現出統計學上的顯著改善,P=0.02)[12]。這些研究均證明了新輔助化療在進展期結腸癌治療中的有利作用。本研究20例接受新輔助化療的結腸癌病人中,8例達到了PR,無1例出現PD,Ⅱ期的降期率達到了20%,Ⅲ期的降期率達到了40%,新輔助化療在結腸癌縮瘤降期方面有明細療效。本研究中入選病例臨床分期較早,所有病人基本都可達到R0切除,但是經過縮瘤降期后的手術難度仍然會下降,術中血管的處理、淋巴的清掃會相對順利。因此,本研究中NACT組術中出血、手術時長與ACT組比較更低。CEA、CA19-9是結直腸癌預后的重要因素,臨床上常用于監測腫瘤術后復發以及預測病人的預后[13]。本研究中,NACT組術后腫瘤標志物轉陰率優于ACT組,我們預測,在結直腸癌腫瘤復發以及病人預后方面,NACT組優于ACT組。在中遠期療效方面,結腸癌NACT組1年生存率為100%,1年無病生存率100%;ACT組1年生存率為84.4%,1年無病生存率80%,兩組DFS、OS的生存曲線均隨著時間的推遲呈現出逐步下降的趨勢,但NACT組比ACT組下降的幅度小,兩組 DFS比較,差異有統計學意義,OS無明細差異。這與部分病人隨訪時間過短導致刪失值過多以及總樣本量過小有關。但整體趨勢表明,NACT組的預后優于ACT組。

綜上所述,新輔助化療治療Ⅱ期、Ⅲ期結腸癌安全、可行。新輔助化療可以適當擴大結腸癌的適用范圍,使更多的病人獲得更好的預后。