中藥單體與復方干預肌少-骨質疏松癥相關信號通路的研究進展

韓升龍 孔令俊 鄧葉龍 張金磊 孟漢杰 王植帥 李想 孫興翔

【摘 要】 肌少-骨質疏松癥是由肌少癥與骨質疏松癥協同作用導致人體肌量減低、肌力減弱、骨強度與骨質量下降的疾病，具有致殘率高、診斷治療方法單一、臨床危害巨大的特點。肌少-骨質疏松癥的發生與成骨細胞、成肌細胞分化減弱、破骨細胞增殖加強有關。Wnt/β-連環蛋白、絲裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B，及核轉錄因子-κB等信號通路均可通過促進成骨細胞、成肌細胞分化，抑制破骨細胞分化，發揮治療肌少-骨質疏松癥的作用。中醫藥治療“肉痿”“骨枯”療效顯著，中藥單體和中藥復方都可通過干預上述信號通路表達達到治療肌少-骨質疏松癥的目的。通過總結上述信號通路與中藥單體及復方干預研究現狀，以期為中醫藥臨床防治肌少-骨質疏松癥提供新思路，并為后續進一步深入研究提供基礎與參考。

【關鍵詞】 肌少-骨質疏松癥；肌少癥；骨質疏松癥；信號通路；中藥單體；研究進展；綜述

骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以骨密度和骨強度下降為特征，進而波及全身，容易導致骨痛、骨折及二次骨折的骨疾?。?］。而肌少癥（sarcopenia，SP）是指隨著年齡增長而出現的肌量進行性減低、肌力下降，同時伴隨全身肌肉生理功能減低的疾?。?］?，F代研究發現，SP常與OP協同致病，并逐漸形成肌少-骨質疏松癥（osteosarcopenia，OS）的概念［3］。隨著我國人口老齡化程度的不斷加深和OP、SP發病率的逐年增加，OS發生率也隨之不斷上升［4］。同時國外研究證實，伴隨著老齡化進展，SP與OP發生的關聯性大大增加［5］，導致OS發生的機會增加，給社會和患者家庭造成了較大的經濟負擔［6］，也嚴重影響患者的生活質量。

既往研究證實，OS肌肉與骨骼在生物力學［7］、分子信號通路調節［8］及藥物治療［9］等方面高度相關，且OS的發生、發展與成骨細胞、成肌細胞、破骨細胞密切相關。同時研究發現，中醫藥能夠通過干預Wnt/β-連環蛋白（Wnt/β-catenin）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT），及核轉錄因子-κB（NF-κB）等信號通路的表達［10-11］，促進成骨細胞、成肌細胞增殖分化，減少成骨細胞、成肌細胞凋亡，抑制破骨細胞增殖分化及炎癥相關因子的表達，達到防治OS的目的。且與當前臨床治療OS方案相比，中醫藥治療具有多通路、多靶點、耐受性好的特點和優勢?；诖?，本文通過查閱國內外大量文獻報道，對OP與SP在生物學上的相關性及中醫藥對OS相關信號通路調控作用的最新研究做一總結，旨在為OP與SP相關性和治療靶點的進一步研究提供新思路，同時為臨床運用中醫藥治療OS提供參考和依據。

1 肌肉、骨骼與OS

肌肉與骨骼同起源于間充質干細胞，在運動過程中，肌肉通過機械收縮分泌眾多肌動因子和代謝產物，激活骨骼生長和重建的生物力學信號，促進成骨細胞與破骨細胞生長分化，調節骨骼相關代謝。而骨骼則能通過分泌骨鈣素（OCN）、骨形態發生蛋白（BMP）以及前列腺素E2（PGE2）等相關骨骼因子調節肌肉代謝，使肌肉保持質量，進而形成肌骨循環體系，共同促進人體功能健康運動狀態［12］。當骨骼肌在骨上施加的機械力超過其作用閾值，就會降低骨形成，增加骨破壞［13］，形成OP。同時，伴隨著肌肉疾病的發生，肌肉質量減低，肌力下降，形成SP，兩者共同致病則可導致OS。

蔣芳等［14］通過對177例50歲以上的男性SP患者骨密度（BMD）研究發現，SP與OP存在正相關。樊潔等［15］分析432例（男198例，女234例）成人骨密度、骨強度及四肢骨骼肌量的關系發現，骨量降低與年齡、骨強度指數、骨骼肌質量指數顯著相關。同時，國外一項Meta分析研究表明，肌肉質量與骨骼質量關聯密切［16］。PASCO等［17］通過對863例女性髖關節骨密度及髖關節外展肌群和屈伸肌群的力量關系研究發現，髖部肌肉力量與髖關節骨密度呈正相關。骨骼上附著的肌肉通過收縮運動后產生的機械負荷作用于骨骼后，會促進骨細胞分泌OCN、BMP、PGE2等骨骼因子，進而增強骨骼肌質量［18］、加速骨骼形成［19］。陳錦成等［20］觀察OS與OP患者骨骼組織中microRNA的差異表達，發現miRNA靶基因在機體成肌細胞與成骨細胞的生物作用過程中富集，其結果進一步對OP和SP協同致病導致OS發生的相關性進行了論證。

2 中藥單體與復方干預相關信號通路防治OS

2.1 Wnt/β-catenin信號通路與OS Wnt/β-catenin信號通路是能夠同時調控骨骼形成和肌肉代謝的信號通路之一。作為經典Wnt信號通路，一方面，Wnt/β-catenin信號通路通過β-catenin蛋白核異位激活靶基因的轉錄活性，發揮干預間充質干細胞、成骨細胞及破骨細胞的增殖與分化，實現對骨代謝的調控［21］。另一方面，Wnt1/3a/4/6/7a/11等信號因子對誘導、啟動骨骼肌生成環節形成重要的促進作用，同時位于骨骼肌纖維基板下的衛星細胞表達出高水平的Wnt受體卷曲蛋白7（Fzd7），促進Wnt7a/Fzd7通路的表達，使肌肉再生加強［22］。同時，過度激活Wnt/β-catenin信號通路表達時又可抑制破骨細胞分化。因此，激活Wnt/β-catenin信號通路會促進肌肉、骨骼的合成，實現對OS的治療。大量研究證實，中藥單體及復方可通過干預Wnt/β-catenin信號通路表達促進成骨細胞增殖分化、成肌細胞的形成，發揮治療OS的作用。

CHEN等［23］研究發現，虎杖苷通過上調人骨髓間充質干細胞（BMSCs）中β-catenin、Lef1、TCF7、c-Jun、c-myc，及cyclin D等蛋白表達，激活Wnt/β-catenin信號通路，發揮促進人BMSCs的增殖和成骨分化作用。而肌肉與骨骼細胞同起源于間充質干細胞，骨骼細胞分化增強促進肌肉細胞分化，達到治療OS的目的。李琰等［24］研究發現，灌服骨碎補水煎液能提高去卵巢SD大鼠BMSCs中Wnt10b、β-catenin、LRP5 mRNA表達水平，激活Wnt/β-catenin信號通路，發揮促進成骨作用，提高大鼠骨密度；同時，降低過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARγ）、LPL mRNA表達水平，抑制大鼠BMSCs的成脂分化，而脂肪細胞數量減低后肌肉質量及作用力增強，達到治療OS的目的。

段嘉豪等［25］通過細胞實驗研究發現，三花接骨散（三七、西紅花、當歸、川芎、血竭、桂枝、大黃、地龍、馬錢子粉、煅自然銅、土鱉蟲、續斷、牛膝、燙骨碎補、木香、沉香、冰片、白芷）可促進堿性磷酸酶（ALP）、Runt相關轉錄因子2

（Runx2）、骨鈣蛋白、骨橋蛋白、膠原酶Ⅰ、Lef-1、Tcf-1mRNA，及β-catenin等蛋白表達，降低Axin2、Dkk4 mRNA及P-β-catenin蛋白表達，激活Wnt/β-Catenin信號通路，促進成骨細胞增殖分化，而骨細胞分化增強后，成肌細胞作用相應增強，發揮治療OS的作用。凌家艷等［26］研究證實，補腎通絡方（淫羊藿、杜仲、黃芪、生地黃、雞血藤、丹參、川牛膝）可抑制大鼠股骨組織中sclerostin蛋白表達，增高Wnt3a表達，激活Wnt/β-catenin信號通路，促進成骨增殖，同樣能發揮防治OS的作用。周正新等［27］研究發現，中藥骨痹通消顆粒（丹參、川芎、當歸、赤芍、淫羊藿、續斷、何首烏、補骨脂、肉桂、土鱉蟲）能提高大白兔股骨Wnt、β-catenin蛋白表達水平，激活Wnt/β-catenin通路，改善大白兔股骨生物力學狀況，使兔股骨頭軟骨細胞數量升高，空骨陷窩減少，而骨密度增高后肌肉作用相應增強，進而達到治療OS的目的；但其在成肌方面的作用需進一步實驗驗證。

然而，羅文豪等［28］研究表明，高糖環境能夠通過激活Wnt/β-catenin信號通路表達抑制BMSCs的增殖和成骨分化能力，進而導致肌力下降，啟示在治療OS時應注重患者血糖管理。

2.2 MAPK信號通路與OS MAPK信號通路包括細胞c-Jun末端激酶（JNK）、外信號調節激酶1和2（ERK1/2）、p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和細胞外信號調節激酶（ERK）4條主要通路。MAPK信號通路對成骨細胞分化［29］、成肌細胞存活和分化［30］起重要決定作用。在MAPK磷酸酶（MKPs）對ERK、p38和JNK進行去磷酸化［31］后，可激活MAPK信號通路發揮調控成骨分化作用，同時也對骨骼肌的組織積累起重要作用［32］。研究發現，Tribbles同系物3（TRB3）敲除可以緩解老年小鼠的SP，增加自噬體LC3的表達［33］。TRB3是MAPK信號通路中的上游調控分子，下調TRB3可增強機體自噬功能，同時減弱JNK和ERK磷酸化以及增強p38磷酸化來激活MAPK信號通路的表達，從而減少骨骼肌纖維化，在SP中起保護作用。因此，中藥能夠通過調控ERK、p38和JNK等的磷酸化水平，促進MAPK信號通路激活，發揮治療OS的作用。

LE等［34］的一項細胞實驗研究表明，槲皮素可通過抑制ERK的磷酸化激活p38MAPK信號通路表達，減少肥胖誘導的骨骼肌萎縮。而肌肉質量的提高對骨質量產生積極正向作用，說明槲皮素可用于治療OS。張力等［35］研究發現，骨碎補總黃酮可加快成骨分化相關核結合因子a1和ALP mRNA表達，激活p38MAPK信號通路，增強成肌細胞和成骨細胞分化，促進骨骼和肌肉質量提高；而在加入p38抑制劑SB203580后，成骨、成肌相關蛋白表達水平明顯下降。說明骨碎補總黃酮能發揮治療OS的作用。黃為等［36］關于淫羊藿調控BMSCs分化相關信號通路的研究結果顯示，淫羊藿可激活MAPK信號通路促進BMSCs分化，增強成肌、成骨細胞分化，發揮治療OS作用。

郭珊珊等［37］研究證實，固本安神方（葛根、黃芩、五味子、生地黃、淫羊藿、巴戟天、仙茅、知母、牡丹皮、首烏藤、酸棗仁、遠志）能上調大鼠組織中ERK1/2和磷酸化的ERK1/2等表達水平，激活MAPK信號通路，進而達到改善大鼠絕經后綜合征的目的；而OS的發生、發展與絕經后體內激素變化密切相關。固本安神方對OS的防治可能發揮積極作用，需要后續實驗進一步驗證。

2.3 PI3K/AKT信號通路與OS 研究表明，PI3K/AKT信號通路的激活與OS防治密切相關［38］。PI3K/AKT信號通路是軟骨細胞、成骨細胞、成肌細胞和脂肪細胞等分化的關鍵途徑［39］。AKT1是一種人類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，參與調節新陳代謝、增殖、細胞存活和血管生成等生理過程［40］。研究表明，AKT1是激活PI3K/AKT信號通路的關鍵核心因子［41］，其與PI3K結合后，激活PI3K/AKT信號通路既能促進成骨分化［42］，又對骨骼肌形成產生正性作用［43］，還能減輕細胞凋亡、抑制炎癥反應［44］。王新強等［45］實驗研究發現，激活后的PI3K/AKT信號通路發揮減輕細胞凋亡、抑制炎癥反應的作用，與促進血清炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-6、IL-β，及C反應蛋白等表達密切相關。大量研究表明，中藥單體與復方可通過干預PI3K/AKT信號通路表達，發揮治療OS的作用。

高瑋男［46］研究發現，人參皂苷Rb1可通過上調小鼠體內磷酸化的AKT（P-AKT）與AKT的表達，激活PI3K/AKT信號通路，提高小鼠骨骼肌運動耐力，而肌肉運動能力與骨骼質量呈正相關，骨骼肌質量增強后，骨骼質量相應提高，說明人參皂苷Rb1可激活PI3K/AKT信號通路治療OS。邵一鳴等［47］基于網絡藥理學和分子對接技術對黃精研究發現，黃精可激活PI3K-AKT通路表達，促進成骨細胞增殖、分化，而后成肌作用也相應增強，繼而對OS治療產生正性作用。

桑繼亮等［38］研究表明，壯骨止痛膠囊（補骨脂、淫羊藿、枸杞子、女貞子、骨碎補、狗脊、牛膝）能促進OS大鼠體內PI3K、p-AKT和磷酸化的叉頭盒轉錄因子3a（p-FoxO3a）等蛋白表達，激活PI3K/AKT/FoxO3a信號通路，提高大鼠全身骨密度、腰椎骨密度、前肢抓力、骨骼肌質量指數和四肢骨骼肌質量指數，發揮治療OS的作用。馬江濤［48］研究發現，補腎健脾活血方（淫羊藿、補骨脂、菟絲子、肉蓯蓉、熟地黃、黃芪、當歸、丹參、白芍、大棗）可增強OS大鼠成骨基因OPG、Runx2及成肌基因MyoD1、Myogenin的表達，激活PI3K/AKT信號通路，減少破骨細胞數量，減輕骨髓脂肪化和肌肉脂肪浸潤，改善骨微結構，提高OS大鼠肌力、股骨骨密度，發揮治療OS的作用。

2.4 NF-κB信號通路與OS 調控NF-κB通路表達對于維持骨與肌肉的動態平衡非常重要。抑制NF-κB通路表達可以抵抗破骨細胞介導的骨吸收異常而發揮抗OP的作用。研究表明，NF-κB受體激活蛋白配體（RANKL）與其受體RANK在腫瘤壞死因子受體相關因子6（TRAF6）存在條件下被啟

動［49］，而TRAF6是RANKL/RANK信號啟動的關鍵調節因素［50］。通過TRAF6誘導，RANKL與RANK結合后抑制NF-κB信號通路表達，并且在RANKL/RANK/TRAF誘導的造骨過程中上調關鍵成骨蛋白c-Fos和下調活化T細胞2（NFAT2）的表達［51］，進而發揮抗破骨細胞分化的作用。同時，NF-κB通路也是肌肉代謝最重要的信號通路之一，其激活會導致骨骼肌萎縮。研究證實，NF-κB通路導致肌肉萎縮可能與TRAF6、TNF-α、IL-6等炎癥因子的表達相關，通過抑制上述相關因子表達，進而抑制該通路表達，可能成為治療肌肉萎縮的重要手段［52］。大量研究證實，中藥單體與復方可通過干預NF-κB通路表達發揮治療OS的作用。

鞠洋等［53］運用網絡藥理學研究發現，牛膝可通過抑制NF-κB通路表達，發揮抗破骨細胞分化的作用；同時，KEGG富集分析顯示，其對肌萎縮性側索硬化癥有治療作用，能增強肌肉質量，進而達到治療OS的目的。ZHANG等［54］研究表明，肉蓯蓉提取物能顯著下調卵巢切除大鼠TRAF6、RANKL、RANK、NF-κB、IKKβ、NFAT2的表達水平，上調骨蛋白和c-Fos的表達水平，進而抑制NF-κB信號通路表達，抑制破骨細胞的分化，使骨結構得以保持，肌肉質量產生正性作用，發揮治療OS作用。然而，馬江濤等［55］研究金天格防治OS的作用機制發現，金天格水溶液能促進OS大鼠腓腸肌NF-κB和p-AKT蛋白表達，抑制促凋亡蛋白Bak和肌肉萎縮相關蛋白Fbx32表達，明顯改善OS大鼠前肢肌力、全身及局部骨密度，表明金天格防治OS的作用可能與激活AKT/NF-κB/Bak信號通路表達有關，這與本文獻研究結果相反。

3 小結與展望

綜上所述，OP與SP在OS發病的生物學上密切相關，中藥單體、中藥復方可通過干預Wnt/β-catenin通路、MAPK通路、PI3K/AKT通路和NF-κB通路的表達促進成骨分化、成肌分化，抑制破骨分化，從而使骨骼質量、肌肉質量增加，達到治療OS的目的。中醫學認為，OS屬“肉痿”“骨枯”范疇［9］，應從脾腎論治。脾屬土，主四肢肌肉，能運化水谷精微生成氣血，氣血充盈，則四肢肌肉強健，氣血虧則發為“肉痿”；腎主骨生髓，腎精充足則骨骼強健，腎精弱則發為“骨枯”。脾腎皆虧虛，則導致OS。處方時則多用補腎健脾、益氣活血之藥，本研究列舉的骨碎補、淫羊藿、人參、黃精等及中藥復方都有此功效，且研究證實，中藥成分群發揮藥理活性產生的效應不可忽視［56］。

OS作為一種伴隨老齡化進展的疾病危害巨大，而中藥治療具有不良反應少及價格低廉的特點，在治療OS的同時，又可減輕患者經濟負擔。但目前，關于中藥治療OS的研究手法單一，不透徹，只是研究某個中藥單體或復方對某一信號通路的作用，而沒有結合現代大數據及循證醫學的手段深入研究，值得今后進一步研究。另外，中藥作用機制復雜，中藥單體的不同提取物會產生不同的藥理效用，未來或可加強不同中藥活性提取成分聯合信號通路靶點激活“增敏劑”的研究，使其不同有效活性成分從不同靶點出發，然后經多條途徑共同作用于同一疾病，進而發揮中藥治療OS的顯著優勢。因此，未來應該充分挖掘中醫藥寶庫，深化中藥提純工藝研究，使中醫藥防治OS真正發揮多通路、多靶點、多效應的優勢作用。

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收稿日期：2023-09-15；修回日期：2023-11-10