基底節區血管周圍間隙擴大與輕型卒中顱外頸動脈硬化的相關性分析

高 冕 楊雄杰 周守貴

蕪湖市中醫醫院，安徽 蕪湖 241000

腦血管周圍間隙（perivascular space，PVS）是周圍包繞著大腦小動脈、毛細血管、小靜脈充滿腦脊液的空腔，其在大腦微血管周圍形成空間網絡，作為液體運輸、腦脊液和組織液之間物質交換的通道［1］。擴大的血管周圍間隙（enlarged perivascular space，EPVS）通常是在頭顱MRI T2加權上觀察到的，被認為是腦小血管病一種新的早期影像學標志［2］。EPVS常發生在基底節、半卵圓中心，不同部位的EPVS 的血管危險因素與發病機制亦不相同。半卵圓中心EPVS 被認為主要與腦葉微出血和腦淀粉樣變性有關［3］，基底節區EPVS 則被認為與缺血性腦卒中、帕金森病、認知功能障礙等疾病相關［4-6］，提示基底節區EPVS 的作用不僅僅局限于顱內小血管。但目前對于EPVS的病理生理機制仍然缺乏定論，臨床重視不足。動脈粥樣硬化是造成心腦血管疾病的主要病理基礎，與卒中事件密切相關，影響患者的預后結局。動脈粥樣硬化與基底節區EPVS 具有共同的血管危險因素，尤其是年齡和高血壓［7］。動脈硬化與基底節EPVS是否相關雖有少量文獻報道，但結果存在爭議［8-9］，仍需更多的研究來驗證。本研究旨在探討基底節區EPVS 與輕型卒中顱外頸動脈硬化的相關性，以進一步了解EPVS的發生機制和為粥樣硬化疾病的早期發現提供新線索。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019-01—2023-03 在蕪湖市中醫醫院神經內科住院的診斷為輕型缺血性腦卒中患者120 例，男65 例，女55 例，年齡44～81（64.96±8.11）歲。本試驗取得醫院醫學倫理委員會的批準。

納入標準：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［10］的診斷標準并經過頭顱影像學明確病灶；（2）國立衛生院卒中量表（NIHSS）評分≤3 分；（3）TOAST 分型為小動脈閉塞型；（4）住院期間臨床資料及檢查完善；（5）患者及患者家屬知情并簽署知情同意書。

排除標準：（1）存在磁共振禁忌證；（2）合并嚴重的肝腎功能不全；（3）合并自身免疫疾病、腫瘤和嚴重感染者；（4）依從性差的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料的收集：收集患者的年齡、性別、既往病史（高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥）、吸煙史、是否長期使用他汀類藥物、入院時收縮壓及舒張壓數值、身高、體質量等基本信息。收集入院第2 天患者清晨空腹靜脈血測定生化套餐，其中包括甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸、肌酐等指標。

1.2.2 頸動脈硬化的評估：采用多普勒彩色超聲（美國Philips-ATL5000）對所有對象進行頸動脈內膜中層厚度（intima-media thickness，IMT）及斑塊的檢測，探頭頻率為10 MHz。測量方法：受檢者取仰臥位，選擇雙側頸總動脈遠端分叉水平連線下1.5 cm處測量頸動脈IMT，測量3 次計算平均值為最終數值。IMT≥1.0 mm提示IMT增厚，IMT≥1.5 mm或局部向管腔內突出超過周圍內膜厚度50%為斑塊形成［11］。Crouse 斑塊積分計算方法：雙側頸動脈所有斑塊最大厚度相加的總和。頸動脈硬化的診斷包括IMT增厚（圖1A）或斑塊形成（圖1B），按照頸動脈多普勒彩色超聲結果將患者分為頸動脈硬化組和無頸動脈硬化組。

圖1 頸動脈硬化組患者的頸動脈彩超表現（A 為頸動脈IMT增厚；B為頸動脈斑塊形成）Figure 1 Carotid color ultrasonography of patients with carotid atherosclerosis（A is carotid IMT thickening，B is carotid plaque formation）

1.2.3 基底節區EPVS 的評估：所有研究對象在住院7 d 內完善頭顱MRI 檢查（德國西門子，Avanto 1.5T），診斷序列包括矢狀位T1WI、橫斷面T1WI、T2WI、FLAIR；參數：重復時間（TR）為6 000 ms、回波時間（TE）70 ms、翻轉角（FA）90，層厚5 mm、層間距1 mm，掃描范圍從胼胝體上緣至延髓上緣?；坠潊^軸位像的定位標準為顯示前聯合的層面，未顯示前聯合的取最接近的上一層面（圖2A）。EPVS在頭顱MRI T1WI和FLAIR為低信號，T2WI為高信號，呈現與腦脊液一致的信號強度。EPVS 在影像層面上為直徑＜3 mm 的圓形、卵圓形或管狀的邊緣光滑的結構。根據Potter等［12］評估法對單側基底節EPVS最多的層面進行計數，由1名資深的影像科醫師和1名神經科醫師進行盲評計數并取平均值，分級標準：0 級為無，1 級為1～10 個EPVS，2 級為11～20 個EPVS，3級為21～40個EPVS，4級為＞40個EPVS。其中0級和1 級歸為輕度EPVS 組，2、3、4 級歸為中重度EPVS組。輕度EPVS組和中重度EPVS組的頭顱MRI表現見圖2B、C。

圖2 軸位像的矢狀定位圖及不同嚴重程度基底節區EPVS患者的影像學表現（A為軸位像的矢狀定位圖；B 為輕度EPVS 組患者的頭顱影像學表現；C 為中重度EPVS組患者的頭顱影像學表現）Figure 2 Sagittal location map of axial image and imaging findings of EPVS patients with different degrees of severity in basal ganglia（A is sagittal location map of axial image; B is the head imaging findings of patients with mild EPVS；C is the head imaging findings of patients with moderate and severe EPVS）

1.3 統計學方法數據由SPSS 21.0 統計軟件進行分析，符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態分布的計量資料采用中位數和上下四分位數表示，組間比較用Mann-Whitney U檢驗，計數資料用例與百分數［n（%）］表示，計數資料組間比較用χ2檢驗。頸動脈IMT、Crouse 斑塊積分與基底節區EPVS等級的相關性采用Spearman秩相關分析，分析影響輕型卒中基底節區中重度EPVS 的危險因素采用多因素Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 頸動脈硬化組和無頸動脈硬化組基線資料比較頸動脈硬化組患者63 例，無頸動脈硬化組患者57 例。頸動脈硬化組基底節區EPVS 等級高于無頸動脈硬化組（P＜0.05），2 組年齡、高血壓、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸比較差異有統計學意義（P＜0.05）。頸動脈硬化組和無頸動脈硬化組在性別、收縮壓水平、舒張壓水平、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙、長期服用他汀類藥物、體重指數、甘油三酯水平、總膽固醇水平、腎小球濾過率的比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。由此可知，年齡、高血壓、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸對顱外頸動脈硬化的發生發展有顯著影響，但具體分析仍需進一步說明。

2.2 頸動脈IMT厚度、Crouse斑塊積分與不同等級的基底節區EPVS 的相關性基底節區EPVS 0 級30 例，頸動脈IMT 為（0.89±0.14）mm，Crouse 斑塊積分為0（0，2.40）分；基底節區EPVS 1級31例，頸動脈IMT 為（1.01±0.19）mm，Crouse 斑塊積分為0（0，3.20）分；基底節區EPVS 2 級30 例，頸動脈IMT 為（1.10±0.18）mm，Crouse斑塊積分為2.80（0，3.70）分；基底節區EPVS 3 級22 例，頸動脈IMT 為（1.15±0.16）mm，Crouse 斑塊積分為3.50（2.00，4.50）分；基底節區EPVS 4 級7 例，頸動脈IMT 為（1.30±0.08）mm，Crouse 斑塊積分為4.60（4.50，5.20）分。不同等級基底節區EPVS 的頸動脈IMT 見柱狀圖（圖3），不同等級的基底節區EPVS 的Crouse 斑塊積分見箱式圖（圖4），隨著EPVS 等級的增高頸動脈IMT 及Crouse 斑塊積分呈升高趨勢。Spearman 秩相關分析表明頸動脈IMT與基底節區EPVS等級呈正相關（r=0.575，P＜0.001），Crouse 斑塊積分與基底節區EPVS等級呈正相關（r=0.481，P＜0.001）。

圖3 不同等級基底節區EPVS的頸動脈內膜-中層厚度水平Figure 3 The level of carotid intima-media thickness in different grades of basal ganglia EPVS

圖4 不同等級基底節區EPVS 的 頸 動 脈Crouse 斑 塊積分Figure 4 Carotid Crouse plaque score in different grades of basal ganglia EPVS

2.3 不同嚴重程度的基底節區EPVS 單因素分析基底節區輕度EPVS 組患者61 例，中重度EPVS 組患者59 例。對2 組患者的一般資料、實驗室指標、頸動脈硬化指標進行單因素分析。結果顯示中重度EPVS 組中頸動脈IMT、頸動脈Crouse 斑塊積分高于輕度EPVS 組（P＜0.05），2 組年齡、高血壓、同型半胱氨酸水平比較差異有統計學意義（P＜0.05）。2組性別、收縮壓水平、舒張壓水平、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙、長期服用他汀類藥物、體重指數、甘油三酯水平、總膽固醇水平、低密度脂蛋白水平、腎小球濾過率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 不同嚴重程度的基底節區EPVS的單因素分析Table 2 Univariate analysis of basal ganglia EPVS with different severity

2.4 影響輕型卒中基底節區EPVS嚴重程度的多因素Logistic回歸分析以輕型卒中基底節區EPVS嚴重程度為因變量，對單因素分析中P＜0.1 的年齡、高血壓、同型半胱氨酸水平、腎小球濾過率、頸動脈IMT、Crouse 斑塊積分等變量進行回歸分析，結果發現年齡、高血壓、同型半胱氨酸水平、頸動脈IMT、Crouse 斑塊積分為影響輕型卒中基底節區EPVS 嚴重程度的獨立危險因素，見表3。

表3 影響輕型卒中患者基底節區EPVS嚴重程度的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis associated with the severity of basal ganglia EPVS in patients with mild stroke

3 討論

腦間隙液在PVS 中循環流動，當PVS 在各種因素作用下發生擴張，會造成血-腦屏障破壞和細胞間液的生成回流發生障礙，進而誘發多種腦血管病。EPVS引起腦血管病的機制：（1）動脈壁通透性增加，導致微血管脂質沉積與纖維化［13］；（2）調節免疫炎癥相關的淋巴液活動失衡，進一步激活炎性因子［14］?；咨窠浌潊^是分水嶺區，由于穿支與大腦中動脈的口徑不同，局部剪應力增加，使此處更容易在血流變化的情況下出現血管內皮損傷及血管壁通透性增加，細胞間質液增多形成EPVS［15］。本研究根據基底節區EPVS的等級將患者分為輕度組和中重度組，結果發現在控制性別、收縮壓水平、舒張壓水平、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙、長期服用他汀類藥物、體重指數、甘油三酯水平、總膽固醇水平、腎小球濾過率等混雜因素后，多因素分析顯示年齡、高血壓、同型半胱氨酸水平、頸動脈IMT、Crouse 斑塊積分是老年輕型腦卒中患者發生認知衰弱的危險因素。年齡、高血壓、同型半胱氨酸水平、頸動脈IMT、頸動脈Crouse斑塊積分為影響輕型卒中患者基底節區EPVS嚴重程度的獨立危險因素，其中年齡、高血壓與基底節區EPVS 的關系已被多項研究證實［7，16］，同型半胱氨酸與基底節EPVS的關系尚未定論，湯曉強等［17］觀察到高水平的血漿同型半胱氨酸和血漿同型半胱氨酸等級均是基底節區EPVS的獨立危險因素，與本研究一致。本研究還觀察到頸動脈IMT 和頸動脈Crouse 斑塊積分在中重度EPVS 組中均升高且是中重度EPVS形成的獨立危險因素，提示不同進程的頸動脈硬化的病理表現均與基底節區EPVS相關。

頸動脈硬化為全身動脈粥樣硬化的窗口，與心腦血管的發病密切相關，IMT、粥樣硬化斑塊等主要指標是心腦血管疾病的強預測因子，測量結果可以用于評估潛在的疾病負擔和未來事件的風險。由于頸動脈是大腦動脈的上游血管，頸動脈的結構和功能改變能直接影響大腦灌注和血流動力學從而影響腦內下游小血管的血流循環，且頸動脈和腦內小血管都暴露于全身血管危險因素中，頸動脈的病理改變可影響小血管的功能。相關研究也證實這一理論，Inkeri等［18］發現頸動脈IMT和動脈僵硬度與腦微出血、白質高信號等腦小血管亞型相關。Robert等［19］發現頸動脈剛度指數（β指數）、壓力-應變彈性模量、脈沖波速度-β與白質高信號、腔隙、整體腦小血管病負荷有關。在腦小血管病的影像學標記中，基底節EPVS與動脈硬化關系的文獻報道較少且存在爭議。Song 等［8］報道了在缺血性腦卒中患者中胸主動脈硬化與嚴重的基底節區EPVS呈顯著正相關。Tao等［9］通過對189例大腦中動脈閉塞患者進行觀察，發現頸動脈顱內段鈣化程度越低，基底節區EPVS 反而越高。對立的研究結果提示需進一步試驗研究驗證兩者的關系。目前頸動脈硬化與腦小血管病關系的研究多集中在頸動脈僵硬度、彈性等功能性指標上［20］，對血管內膜厚度及斑塊形成等結構性指標研究較少，而頸動脈形態學改變和功能改變之間并不完全平行。本研究以IMT和頸動脈斑塊積分為主要指標探究輕型卒中頸動脈硬化結構性改變與基底節EPVS 的關系，發現頸動脈硬化患者的基底節區EPVS 嚴重程度高于無頸動脈硬化患者，隨著EPVS等級的增高頸動脈IMT、頸動脈Crouse斑塊積分呈升高趨勢，Spearman 相關分析表明頸動脈IMT、頸動脈Crouse 斑塊積分與基底節區EPVS 等級呈正相關。兩者有關聯的機制可能為造成動脈粥樣硬化及斑塊形成的慢性炎癥反應［21］同樣可造成下游小血管內皮細胞的通透性增加和血-腦屏障的破壞，內膜增厚、斑塊形成繼發的血流灌注降低造成下游小血管的缺血缺氧，導致血管內皮功能和血-腦屏障的進一步損傷，加上動脈局部僵硬造成的遠端血管床阻力增高，血管間隙不能排出腦間隙液，最終導致EPVS 的發生。

本研究通過對120 例輕型缺血性卒中患者基底節區EPVS和顱外頸動脈硬化的相關性分析，發現頸動脈IMT、頸動脈Crouse 斑塊積分與基底節EPVS 等級呈正相關，頸動脈IMT、頸動脈Crouse 斑塊積分是影響基底節EPVS嚴重程度的獨立危險因素，提示兩者的發生發展可能存在相同的病理生理機制，基底節EPVS 可作為預判動脈硬化疾病的潛在指標。本研究也存在局限性：（1）樣本量較小，可能存在選擇偏倚；（2）缺乏對頸動脈硬化功能性指標的分析和相關炎癥指標的監測，對具體機制研究不足。因此，后續需擴大樣本量，納入更多指標的監測來闡明基底節區EPVS和頸動脈硬化的關系。