不同頻次高壓氧治療對腦卒中早期患者神經功能和腸黏膜屏障功能及血清CIT IFABP ITF的影響

王 震 馮 慧 付娟娟 周修五 潘化平

南京醫科大學附屬江寧醫院，江蘇 南京 210001

腦卒中是臨床常見病和多發病，具有突發性、進展迅速的特點［1］。數據顯示，2019 年全球因腦卒中死亡的人數占總死亡人數的11.6%［2-3］，被認為是全球第二大死亡原因，僅次于冠心病，同時被認為是世界范圍內造成殘疾的第二大原因。中國每10萬人約201人發生腦卒中，發病人數隨人口老齡化進程的加劇呈快速增長趨勢［4］。目前中國腦卒中的發病率居世界首位，嚴重威脅居民健康和生命，帶來沉重的經濟負擔［5］。多數患者在救治后遺留不同程度的神經功能障礙及腸道黏膜屏障受損，嚴重影響患者日常生活活動能力［6-7］。

高壓氧治療是近幾年發展較快的一種無創的輔助治療方式，在腦卒中治療中得到廣泛應用，具有患者接受度高、治療過程無痛苦、可操作性程度高的優勢，在減輕腦卒中后遺癥及治療效果方面起積極作用［8-9］。目前關于高壓氧應用于腦卒中治療的研究多集中在治療療程、治療時機等，對于治療方案在腦卒中治療過程中的最佳頻次，尚無統一標準［10-12］。本研究以腦卒中患者為研究對象，分析不同頻次高壓氧治療對腦卒中早期患者神經功能、腸黏膜屏障功能及瓜氨酸（citrulline，CIT）、腸型脂肪酸結合蛋白（intestinal fatty acid-binding protein，IFABP）、腸 三 葉 因 子（intestinal trefoil factor，ITF）的影響，為進一步改善腦卒中患者預后及治療方案的制定提供新的思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2020-01—2023-01 南京醫科大學附屬江寧醫院收治的89例腦卒中患者為研究對象。將受試者隨機分為3組，分別為對照組（29例）、低頻次組（30 例）、高頻次組（30 例）。對照組男15例，女14例；年齡55～80（65.48±15.36）歲。低頻次組男16例，女14例；年齡54～78（65.56±15.15）歲。高頻次組男17 例，女13 例；年齡54～79（65.41±15.14）歲。3 組患者一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。納入標準：（1）符合腦卒中的診斷標準［13］，經影像學檢查證實；（2）年齡45～80周歲，性別不限；（3）發病時間≤7 d，首次發病，伴不同程度神經功能缺損；（4）患者和（或）家屬簽署知情同意書。排除標準：（1）存在高壓氧禁忌證者；（2）卒中發病前存在較為嚴重的認知障礙者；（3）伴各組織器官功能衰竭者。本研究獲得醫院倫理委員會批準同意。

1.2 方法對照組患者采取抗血小板聚集、減輕腦水腫降顱壓、改善循環、穩定斑塊、營養神經、清除氧自由基、控制血壓與血糖等治療，所用藥物包括阿司匹林、阿托伐他汀鈣片、依達拉奉注射液、醒腦靜注射液等。低頻次組和高頻次組在對照組的基礎上均采用高壓氧治療，一般在患者發病≥14 d 后采取高壓氧治療，具體操作如下：患者進入空氣加壓艙后，采用勻速方式進行空氣加壓，直至上升到2 ATA，持續加壓20 min，吸氧30 min，休息5 min，之后再穩壓吸氧30 min，治療最后以勻速方式降壓20 min，每次高壓氧治療總時長105 min，治療期間控制加壓艙中氧氣濃度＜23%，艙內溫度控制在20～26 ℃。低頻次組高壓氧治療，1 次/d，連續10 d。高頻次組高壓氧治療，2 次/d，每次治療時間間隔5～6 h，連續治療10 d。

1.3 觀察指標（1）治療前及治療結束后4 周采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）［14-15］和改良Barthel指數（modified Barthel index，MBI）量表［16-17］評估3 組患者神經功能和日常生活活動能力，其中NIHSS 評分0～42 分，患者得分越高表明神經功能損傷越嚴重；MBI 量表主要由10 項內容組成，總分100分，得分越高表明患者自理生活能力越強。（2）治療前及治療結束后4 周檢測3 組患者腸黏膜屏障功能指標［內毒素（endotoxin，ET）、二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）、D-乳酸］和血清CIT、IFABP、ITF 水平，血清ET、DAO、D-乳酸水平分別采用酶聯免疫吸附法、分光光度法、改良酶學分光光度法檢測，血清CIT、IFABP、ITF 水平均采用酶聯免疫吸附法檢測。（3）觀察治療期間3組患者不良反應發生情況。

1.4 統計學方法數據處理與分析采用SPSS 27.0軟件。計數資料采用χ2檢驗，計量資料2組間及組內比較采用t 檢驗，3 組間比較采用方差分析。以α=0.05為檢驗標準。

2 結果

2.1 3組患者NIHSS、MBI評分比較治療結束后4周，3 組患者NIHSS 評分均低于治療前（P＜0.05），MBI 評分均高于治療前（P＜0.05）。與對照組相比，低頻次組和高頻次組患者NIHSS評分更低（P＜0.05），MBI 評分更高（P＜0.05）。與低頻次組相比，高頻次組患者NIHSS 評分更低（P＜0.05），MBI 評分更高（P＜0.05）。見表1。

表1 3組患者NIHSS、MBI評分比較 （分，±s）Table 1 Comparison of NIHSS and MBI scores among three groups （scores，±s）

表1 3組患者NIHSS、MBI評分比較 （分，±s）Table 1 Comparison of NIHSS and MBI scores among three groups （scores，±s）

注：與對照組比較，aP＜0.05；與低頻次組比較，bP＜0.05；與同組治療前比較，cP＜0.05。

組別對照組低頻次組高頻次組F值P值n MBI評分29 30 30 NIHSS評分治療前12.41±3.45 12.31±3.24 12.24±3.51 0.019 0.982治療結束4周8.25±2.41c 6.23±2.05ac 4.52±1.87abc 22.893＜0.001治療前55.12±5.74 54.86±5.43 54.67±5.27 0.050 0.951治療結束4周78.69±6.42c 84.02±7.51ac 90.89±5.42abc 26.095＜0.001

2.2 3 組患者ET、DAO、D-乳酸水平比較治療結束后4周，3組患者ET、DAO、D-乳酸水平均低于治療前（P＜0.05）。與對照組相比，低頻次組和高頻次組患者ET、DAO、D-乳酸水平更低（P＜0.05）。與低頻次組相比，高頻次組患者ET、DAO、D-乳酸水平更低（P＜0.05）。見表2。

表2 3組患者腸黏膜屏障功能指標比較 （±s）Table 2 Comparison of ET, DAO and D-lactic acid levels in three groups （±s）

表2 3組患者腸黏膜屏障功能指標比較 （±s）Table 2 Comparison of ET, DAO and D-lactic acid levels in three groups （±s）

注：與對照組比較，aP＜0.05；與低頻次組比較，bP＜0.05；與同組治療前比較，cP＜0.05。

組別對照組低頻次組高頻次組F值P值n 治療后4周0.21±0.03c 0.16±0.04ac 0.10±0.02abc 92.576＜0.001 29 30 30 ET/（IU/mL）治療前0.58±0.11 0.62±0.12 0.61±0.14 0.826 0.441治療后4周0.46±0.08c 0.31±0.06ac 0.21±0.05abc 224.220＜0.001 DAO/（IU/mL）治療前4.75±0.65 5.02±0.72 4.86±0.75 1.085 0.342治療后4周3.85±0.42c 2.64±0.31ac 1.71±0.18abc 336.554＜0.001 D-乳酸/（mmol/L）治療前0.28±0.05 0.31±0.04 0.29±0.06 2.691 0.073

2.3 3 組患者血清CIT、IFABP、ITF水平比較治療結束后4 周，3 組患者IFABP、ITF 水平均低于治療前（P＜0.05），CIT水平均高于治療前（P＜0.05）。與對照組相比，低頻次組和高頻次組患者IFABP、ITF 水平更低（P＜0.05），CIT水平更高（P＜0.05）。與低頻次組相比，高頻次組患者IFABP、ITF 水平更低（P＜0.05），CIT水平更高（P＜0.05）。見表3。

表3 3組患者血清CIT、IFABP、ITF水平比較 （±s）Table 3 Comparison of serum CIT, IFABP and ITF levels among three groups （±s）

表3 3組患者血清CIT、IFABP、ITF水平比較 （±s）Table 3 Comparison of serum CIT, IFABP and ITF levels among three groups （±s）

注：與對照組比較，aP＜0.05；與低頻次組比較，bP＜0.05；與同組治療前比較，cP＜0.05。

組別對照組低頻次組高頻次組F值P值n 治療后4周11.26±2.21c 9.02±2.14ac 7.36±1.75abc 27.068＜0.001 29 30 30 CIT/（μmol/L）治療前12.45±3.24 12.51±3.18 12.54±3.21 0.006 0.994治療后4周18.52±2.89c 24.45±3.02ac 31.42±3.31abc 129.711＜0.001 IFABP/（μg/L）治療前1.95±0.42 2.03±0.38 1.98±0.45 0.277 0.759治療后4周1.23±0.21c 0.89±0.13ac 0.52±0.08abc 167.501＜0.001 ITF/（μg/L）治療前15.14±3.14 15.23±2.89 15.18±3.08 0.007 0.994

2.4 3組患者不良反應比較治療過程中對照組未發生不良反應，低頻次組1 例患者出現氣壓傷，高頻次組2 例出現氣壓傷。3 組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ2=2.012，P=0.366）。

3 討論

腦卒中是常見的腦血管疾病，主要是由多種病理因素導致腦部血管受損，以缺血性腦卒中和出血性腦卒中為主要表現形式，引起局灶性或整體性腦組織損害，嚴重者可在發生的24 h 內死亡［18-19］。盡早治療且治療后盡早進行康復治療對患者預后非常重要。溶栓治療是目前國內外對腦卒中治療公認的有效手段，也是臨床最強烈推薦的治療方法，可明顯改善患者腦血流灌注，減輕神經功能損傷程度［20-21］。溶栓治療存在明顯的時間窗限制或患者存在溶栓禁忌證，限制了其在臨床中的應用，導致患者只能通過傳統的藥物治療進行救治，恢復受損神經功能，減輕殘疾程度［22-23］。傳統藥物治療（抗血小板治療）存在藥物不良反應、個體化用藥基因多態性或藥物抵抗等原因導致的治療效果有限［24］，因此臨床?？紤]聯合其他治療，以期獲得更優的臨床療效。

高壓氧治療是一種較為安全的治療方式，在全身或局部缺氧缺血疾病中的應用取得較好的臨床效果，可快速改善病灶區氧供不足的情況，提升血氧含量，改善腦部血流動力學，促進氧自由基的代謝，減輕神經功能損傷［25-26］。動物研究表明高壓氧治療可促進急性腦梗死大鼠血管的內皮生長因子表達，從而促進側支循環的建立及新生血管的形成，改善血流動力學［27］。另有研究表明高壓氧治療可促進腦細胞中神經生長因子的表達，促進顱腦損傷大鼠神經功能的恢復［28］。本研究顯示，治療后4 周3 組患者NIHSS、MBI 評分均優于治療前，且高頻次組患者上述指標最優，提示與傳統藥物治療相比，高壓氧治療腦卒中可明顯改善患者神經功能，提高患者生活活動能力，且高頻次高壓氧治療對患者神經功能和日常生活活動能力的改善效果更優，分析原因為高頻次高壓氧可促使病灶的高氧狀態時間持續更長，更有利于神經功能的恢復［29-30］。

ET 主要成分是細菌細胞壁中的脂多糖，腸道是最大的脂多糖庫，當腸道黏膜的屏障功能受損后，ET可透過腸道黏膜屏障進入血液循環，其水平的變化可反映腸道黏膜屏障功能狀態［31］。DAO 是表達在腸道黏膜上皮細胞質中的活性酶，當腸道黏膜受損時，其被大量釋放入血，DAO 水平越高患者腸道黏膜屏障受損越嚴重［32］。D-乳酸是胃腸道菌群的代謝產物，可有效反映腸道黏膜屏障功能。正常生理狀態下機體內的其他組織器官不能產生D-乳酸，亦不能代謝，腸道黏膜受損后D-乳酸可通過受損的腸道黏膜屏障進入血液循環，使外周血中D-乳酸水平急劇升高。IFABP 是一種小分子胞漿蛋白，存在于腸細胞中。當腸細胞缺血時，可出現壞死或脫落，引起屏障功能受損，IFABP 可經受損腸黏膜進入血液循環［33］。ITF 是一種由腸杯狀細胞分泌的腸道特異性生長因子，在機體中主要發揮穩定腸道黏膜，維持腸道黏膜完整性的作用，其在血液中的表達水平越高，患者胃腸功能受損越嚴重。CIT 是一種非蛋白氨基酸，可促進腸道黏膜的生長，腸道損傷時其可為腸道的修復提供能量，促進胃腸道功能的恢復。本研究顯示，治療結束后4 周3 組患者ET、DAO、D-乳酸、IFABP、ITF、CIT 水平均優于治療前，高頻次組患者上述指標最優，提示高頻次高壓氧可明顯改善腦卒中患者腸道黏膜屏障功能和胃腸功能。分析原因為高壓氧治療可有效抑制炎癥信號的激活，減輕腦卒中后炎癥反應程度，抑制氧化應激，從而減輕小腸缺血后再灌注損傷，從而改善腸道黏膜屏障功能和胃腸功能。本研究還顯示3 組患者不良反應發生率無統計學差異，提示高壓氧治療腦卒中的安全性高。

與常規治療及低頻次高壓氧治療相比，高頻次高壓氧治療可有效改善腦卒中患者神經功能、腸道黏膜屏障功能及胃腸功能，安全性較高。