從亞洲VKC專家共識看我國VKC的防治

晉秀明 蔡子軒 王寧

浙江大學醫學院附屬第二醫院眼科中心,杭州 310009

變應性結膜炎的發病率在我國逐年升高,然而,長期以來,其診斷標準和治療方法存在較大差異,且多依賴于醫生個人臨床經驗。相較于國外的指南和共識,我國尚缺乏統一的認識和實踐規范?！段覈^敏性結膜炎診斷和治療專家共識(2018年)》(簡稱《2018年專家共識》)為我國醫療實踐提供了標準化的診斷和治療框架[1],有助于提高變應性結膜炎的臨床管理水平。春季角結膜炎(vernal keratoconjunctivitis,VKC)作為變應性結膜炎中較為嚴重的一種亞型,在亞洲不同地區的認知和診斷上還存在一定差距。2022年制定的《亞洲春季角結膜炎的診斷、管理和治療:亞洲春季角結膜炎管理專家工作組的建議》(簡稱《亞洲共識》)填補了這一空白,其針對VKC提出了統一的定義、流行病學特征、診斷標準、治療方法和預防措施等[2],為亞洲地區的醫生提供了更為明確的診療依據,有助于VKC的早期診斷和有效治療,從而改善患者的生活質量。這些專家共識的發布是基于最佳現有證據,目的在于為臨床眼科醫生提供VKC的診斷和管理指導,促進將最佳證據融入臨床實踐,推動VKC臨床實踐向以證據為基礎的模式邁進,以便為患者提供最佳的疾病控制策略。需注意的是,醫生在實際診療中應根據患者的具體情況和國內實際情況做出決策。本文總結了《亞洲共識》專家組主張的建議,重點解讀了VKC的診斷、分級和鑒別診斷以及治療和管理策略,并結合《2018年專家共識》進行了分析,以期為我國VKC臨床診療工作和臨床診療決策提供借鑒和參考。

1 背景

目前VKC存在諸多尚未滿足的臨床需求,比如:VKC發病機制尚不清楚,其診斷和治療尚無明確的標準;而且亞洲各國對相同嚴重程度患者所采用的治療和管理策略差別很大,缺乏明確的、標準化的指南和分級系統;還存在藥物治療最佳劑量方案未明和相關并發癥問題,因此VKC管理亟待規范。

1.1 VKC的定義

VKC是一種反復發作的變應性、眼表慢性炎癥性疾病,通常雙側起病,若診斷和治療不及時,可能會導致永久性眼表損傷或視力障礙。VKC的確切發病機制尚未完全闡明,既往認為與T淋巴細胞介導的Ⅳ型超敏反應和免疫球蛋白E(immunoglobulin,IgE)介導的Ⅰ型超敏反應共同參與有關[3],炎癥過程涉及嗜酸性粒細胞、肥大細胞、淋巴細胞和眼表結構細胞的激活等[4-5]。

1.2 VKC的流行病學

據估計,全球變應性結膜炎患病率為6%～30%[6],然而,由于VKC的認知和診斷尚不充分,其在亞洲地區的流行病學數據仍有限。最新研究表明,西歐VKC的總體患病率較低,為3.2/10 000,合并角膜并發癥的發生率為0.8/10 000[7],而在非洲國家,VKC的患病率為4.0%～11.1%[8]。亞洲大部分地區VKC的患病率仍不明確。以日本為例,VKC的患病率約為1.2%。目前我國尚缺乏全國范圍內的VKC流行病學研究,一項針對西北地區的調查數據顯示VKC的患病率為0.01%～1.42%[9]。

VKC好發于兒童,發病年齡常在5～10歲[7],平均持續時間為4～8年,一般在青春期前后消退。然而,需要強調的是,在一些病情嚴重的案例中,VKC可導致視力永久受損,這給兒童的眼健康和生活質量帶來了重大威脅[10]。

VKC的發病與環境因素密切相關,在溫暖、干燥和多風的氣候中發病率會明顯增加。這種氣候特點在我國的一些地區十分突出,例如西北地區和北方內陸地區,其氣候干燥、日照強烈、風沙較多、溫差較大,與VKC的發病條件相符[9]。此外,我國部分地區還受到空氣污染和沙塵暴等因素的影響,這可能會加重VKC患者的病情[10-11]。需要注意的是,若季節性變應性結膜炎(seasonal allergic conjunctivitis,SAC)未進行適當治療,則有可能在平均3年后演變為常年性變應性結膜炎(perennial allergic conjunctivitis,PAC),這進一步強調了對VKC進行早期干預和治療的重要性。

1.3 臨床分型

VKC的典型臨床體征是上瞼結膜和角膜緣處乳頭狀結節增生。根據這些乳頭的位置,VKC可以分為3種主要臨床亞型,即瞼結膜型、角膜緣型和混合型。瞼結膜型VKC的特征在于上瞼結膜可見鵝卵石狀、大小不等、形狀不規則的乳頭,但直徑通常>1.0 mm[4]。角膜緣型VKC則表現為角膜緣處的結膜下淋巴細胞和嗜酸性粒細胞浸潤形成結節,其通常被白色的贅生物覆蓋,稱為Horner-Trantas結節[4,12]?；旌闲蚔KC則結合了瞼結膜型和角膜緣型的特征,患者同時呈現上述2種表現形式,結膜和角膜緣均受到不同程度累及。根據亞洲地區的臨床經驗,瞼結膜型是臨床中最常見的VKC亞型,混合型患者約占1/3,單純角膜緣型不常見。

1.4 VKC的臨床表現和并發癥

VKC早期典型的表現為眼癢、眼紅和流淚,也可合并視物模糊、畏光、燒灼感,以及特征性的繩索狀、細絲狀粘液和/或漿液性分泌物等。其他常見癥狀包括中度至重度的結膜充血、輕度至中度的結膜水腫、異物感和疼痛,更嚴重的情況下則會危及視力。

眼瞼反復的機械性摩擦和VKC相關的炎癥會導致多種角膜并發癥,包括淺層點狀角膜病變(superficial punctate keratopathy,SPK)、盾形潰瘍、角膜瘢痕、圓錐角膜、干眼、角膜緣干細胞缺乏癥和繼發感染等。此外,重度VKC患者也可能出現與眼瞼相關的并發癥,如上瞼下垂,通常伴隨著變應性皮炎的癥狀。值得注意的是,在中國和印度等地報道了一種新的VKC臨床特征,即角膜緣色素沉著,可觀察到角膜緣周圍的球結膜上出現細小的金黃色斑點狀色素沉著。但是,由于角膜緣周圍有豐富的黑色素細胞和肥大細胞,而VKC涉及復雜的免疫機制,因此任何角膜緣周圍結膜色素沉著都可能是免疫反應的結果,仍需更多的研究來明確這一特征是否可以作為早期或輕度VKC的診斷指標[13]。

2 就VKC診斷達成的共識

2.1 VKC的診斷方法

VKC的診斷通?；诨颊叩陌Y狀和體征。由于許多關鍵的臨床特征位于角膜或瞼結膜上,因此,裂隙燈顯微鏡檢查和眼瞼翻轉檢查至關重要。此外,熒光素鈉染色可幫助識別中度或重度VKC患者的角膜受累情況。盡管《亞洲共識》提及視力、眼壓、淚膜破裂時間、結膜刮片以及角膜激光掃描共聚焦顯微鏡等檢查并非VKC診斷的必需檢查項目,但它們作為輔助檢查有助于更全面地評估患者的眼部情況。如條件具備,可以考慮通過多學科團隊的協作,包括皮膚點刺試驗、血液檢查和變態反應?？茩z查,來幫助確認VKC的診斷。但需注意陰性檢查結果并不能排除VKC診斷[14]。筆者建議在臨床工作中可以采用裂隙燈顯微鏡檢查、眼瞼翻轉檢查和熒光素鈉染色進行初步檢查,根據眼表和角結膜情況再進行進一步檢查和診斷。

2.2 VKC的鑒別診斷

除VKC外,變應性結膜炎還包括SAC、PAC、特應性角結膜炎(atopic keratoconjunctivitis,AKC)、巨乳頭狀結膜炎(giant papillary conjunctivitis,GPC)等。表1中概括了《亞洲共識》和《2018年專家共識》中有關VKC及其他常見變應性結膜炎的臨床特征和鑒別診斷要點。

表1 變應性結膜炎的主要臨床特征及鑒別診斷

角膜受累通常僅見于VKC和AKC這2種嚴重的眼部變應性疾病,因此在我國的診斷和治療實踐中,需要特別關注患者角膜情況。醫生應詳細記錄患者的臨床病史,并使用裂隙燈顯微鏡檢查關鍵臨床體征,盡早做出診斷以明確個體的預后[14,15-16]。需要特別指出的是,VKC通常在青春期逐漸緩解,而AKC則常常在成年期繼續發展。兩者的臨床表現相似,容易使兒童被誤診為AKC。然而,AKC通常伴隨特應性皮炎或濕疹、皮膚干燥增厚,因此在初次檢查時,醫生應特別留意患者皮膚、肘部、頸部或眼角是否存在特應性皮炎等情況[17]。

另一個需要與VKC區分的關鍵疾病是兒童瞼緣炎相關角結膜病變(blepharokeratoconjunctivitis,BKC)。BKC是由于瞼緣炎導致的角結膜病變,在同一年齡段出現瞼緣炎的兒童經常被誤診為眼部變應性疾病。通過對癥狀和角膜病變的評估,可以將其與AKC和VKC進行鑒別。BKC患者會有霰粒腫反復發作史,早晨可能會出現眼瞼結痂,但分泌物不是主要特征,少數患者會表現為無癥狀,直至出現畏光、視力下降和角膜混濁。BKC累及角膜時可出現上皮點狀糜爛、角膜炎、中央或旁中心混濁、伴或不伴角膜瘢痕,以及角膜新生血管。此外,結膜下(膽固醇)結晶也可能是BKC的一個特殊標志。

還有一些疾病需要與VKC進行鑒別,包括藥物性結膜炎(用藥史和臨床病史)、感染性潰瘍、鞏膜炎(局部或廣泛的水腫和紫紅色斑點)、衣原體感染(或沙眼,以Arlt線和Herbert小窩為特征性表現)、角膜異物(去除后可出現角膜上皮缺損)等。有些變應性疾病患者可能因靜脈充血導致下瞼暗藍色改變(也稱為“變應性黑眼圈”),其通常與變應性鼻炎有關,應注意與AKC的典型表現——下瞼Dennie-Morgan褶皺相鑒別。在臨床實踐中,正確識別不同類型結膜炎,是確?；颊叩玫竭m當治療的關鍵一步。

3 就VKC臨床分級達成的共識

針對VKC的臨床分級,《亞洲共識》采用了Bonini量表[18]。該量表基于眼表炎癥的臨床癥狀和體征將VKC按嚴重程度分為0～5級,是目前亞洲廣泛應用的分級工具,通常被用來指導制定治療策略,如果在2～4周內癥狀或體征無改善,則需要加強管理方法。依據該量表的標準,臨床上常見的VKC嚴重程度是中度和重度。此外,《2018年專家共識》也提供了一種程度分級方法,其根據變應性結膜炎的臨床表現和所累及部位進行了程度分級。表2概述了2種分級方法。

表2 VKC嚴重程度分級《亞洲共識》《2018年專家共識》分級

《亞洲共識》和《2018年專家共識》均基于累及眼表的不同部位、癥狀和體征進行了嚴重程度分級,這些系統的評估有助于醫生更準確地判斷VKC患者的病情,從而選擇適當的治療方案。筆者認為我國VKC患者的臨床診療指導可參考上述2種分級方法。

4 就VKC的治療和管理達成的共識

4.1 非藥物治療和管理

首先,應著重避免接觸變應原以及可能加重病情的非特異性環境因素,如陽光、風和海水。此外,對患者進行健康教育在管理疾病方面起著重要作用,主要包括:(1)強烈建議患者經常洗手、洗臉,并保持眼部衛生[15];(2)建議冷敷,可以減輕充血;(3)人工淚液起到稀釋眼表炎性介質濃度的作用,有助于穩定淚膜以提供更好的淚膜屏障抵抗變應原;(4)告知患者和照護者疾病預期的病程、預后教育以及可能的并發癥。向患者及照護者解釋藥物的使用方法,避免因無人監督或過度使用某些藥物而導致視力受損[19-20]。(5)避免使用含有草藥提取物的藥品,如含有洋甘菊的滴眼液,因為它們可能與變應原,如艾蒿等發生交叉反應[15];(6)對于重度VKC患者,應當給予心理支持。這些建議有助于改善患者的生活質量,并在治療中起到輔助作用。

4.2 藥物治療和管理

局部藥物應用是VKC治療的主要方式,臨床常見藥物類別包括抗組胺藥、肥大細胞穩定劑、雙效藥物(抗組胺藥和肥大細胞穩定劑的聯合)、α-腎上腺素受體激動劑(血管收縮劑)、非甾體抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drug,NSAID)、免疫調節劑和糖皮質激素等。

針對已經確診的患者,藥物治療應及早規劃,治療開始的時間可能因季節和變應原暴露情況而有所不同。臨床醫生應根據患者的病情和嚴重程度,并在評估治療獲益和風險后做出決定。

4.2.1常規局部治療 局部抗組胺藥、肥大細胞穩定劑及雙效藥物均可一定程度上減輕輕度VKC患者的癥狀和體征,《亞洲共識》和《2018年專家共識》建議將雙效藥物作為常規局部抗變應性疾病治療中的首選。但需注意常規抗變態反應藥物僅針對IgE介導的I型超敏反應,對VKC發病機制中T淋巴細胞介導的炎癥反應作用甚微,因此根據患者病情,可考慮與免疫抑制劑或糖皮質激素聯合使用[3]。

局部抗組胺藥通過拮抗組胺受體來阻斷內源性組胺的炎癥效應,從而減輕相關癥狀和體征,具有良好的安全性和耐受性。大多數用于治療眼部變應性疾病的抗組胺藥物是H1受體拮抗劑,通過抑制結膜上皮細胞分泌促炎細胞因子從而對包括VKC在內的變應性結膜炎發揮作用。第1代抗組胺藥雖然長期安全性較好,但作用時間較短,效果有限。較新的抗組胺藥,如0.5%左卡巴斯汀和0.05%富馬酸依美斯汀等在作用時間和耐受性方面表現更佳?！?018年專家共識》認為局部抗組胺藥對于輕中度變應性結膜炎有效,但在嚴重或頻發病例中可能需要與口服抗組胺藥聯合使用,盡管起效較慢。

肥大細胞穩定劑通過抑制肥大細胞釋放炎癥介質,對多種變應性疾病相關的細胞發揮作用,包括嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、肥大細胞和單核細胞等。這類藥物通常用于變應性結膜炎間歇期的病情控制。肥大細胞穩定劑通常具有較好的耐受性,但某些制劑可能引起點眼時的輕度不適,在VKC治療中尚缺乏長期療效和安全性的數據[15]?！?018年專家共識》認為肥大細胞穩定劑局部點眼僅可有效減輕Ⅰ型超敏反應中肥大細胞的脫顆粒反應,需3～5 d才能達到最佳效果,因此僅適用于變應性結膜炎發作期間的病情控制。

雙效藥物結合了抗組胺藥和肥大細胞穩定劑的雙重作用,對緩解急性發作期的炎癥反應和控制間歇期的炎癥活化有效,如奧洛他定和酮替芬可有效緩解眼癢、流淚、結膜充血、黏液分泌和畏光。雙效藥物耐受性良好,不會引起明顯的眼干癥狀,優于單獨使用抗組胺藥或肥大細胞穩定劑?！?018年專家共識》推薦急性期患者使用該類藥物。

4.2.2局部免疫調節劑 在VKC的治療中,局部免疫調節劑發揮著關鍵作用,目前臨床用藥主要包括環孢素A(cyclosporine A,CsA)和他克莫司,經常用于對抗變態反應藥物無效的急性期或持續發作、中度或重度的VKC患者。局部免疫調節劑在點眼時可能會引起眼部疼痛,可指導患者在點眼前使用人工淚液以最大程度地減少點眼時的眼部刺激[21]。

《亞洲共識》認為,目前亞太地區趨于將CsA作為中度、重度或持續性VKC患者的一線治療藥物。局部CsA可以抑制Th2細胞增生和白細胞介素2的產生,以及降低眼表和結膜的免疫細胞和炎癥介質的水平,可有效控制VKC的眼表炎癥[19]。不同濃度的CsA(0.05%～2.0%)目前在各個國家的臨床適應證不同[22]。0.1% CsA陽離子乳劑(0.1% CsA CE)適用于中度、重度或持續發作的VKC患者,可顯著改善嚴重性VKC患者的癥狀、體征和生活質量,其安全性和有效性在近7年的多項臨床研究中已得到證實[23],已在亞洲多國上市。若患者僅出現結膜受累,建議單獨使用CsA治療,若患者對CsA反應不佳可采用糖皮質激素治療。若患者出現急性加重或角膜并發癥(或角膜緣炎)可采取CsA與糖皮質激素聯合治療,但由于其免疫抑制機制,CsA可能需1周以上才能發揮作用。

他克莫司主要用于對CsA治療無應答的難治性重度VKC,也可考慮用于伴眼瞼變應性疾病的中重度VKC患者,但需注意超適應證[1]。他克莫司通過與T淋巴細胞中的FK506結合蛋白結合并抑制鈣調神經磷酸酶的活性,可改善眼癢、異物感和畏光,以及角膜緣炎癥和角膜炎,并控制疾病進展[24]。目前已發表的小規模臨床研究數據證明了該藥對VKC患者的有效性和耐受性[25-26]。建議他克莫司(0.02%～0.1%)滴眼液主要用于重度VKC、有眼瞼變應性疾病或CsA應答不佳的難治性患者[15]。

4.2.3糖皮質激素 局部糖皮質激素沖擊療法可用于治療持續性、急性加重或角膜受累的VKC,如盾形潰瘍或角膜緣結節,可根據VKC的嚴重程度采用低劑量或高劑量的糖皮質激素治療[15]?！?018年專家共識》同樣指出,糖皮質激素藥物適用于嚴重變應性結膜炎和病情反復遷延的患者[1]。然而,對于僅累及結膜的VKC,不建議將糖皮質激素作為一線治療。若免疫調節劑(如CsA)無效或癥狀持續存在,可使用糖皮質激素治療。若VKC病情急性加重或累及角膜,可考慮與CsA聯用。

需要注意的是,糖皮質激素會增加眼部不良事件的發生風險,包括眼壓升高、青光眼、白內障和感染等。這些不良事件的發生與所使用的糖皮質激素種類、劑量以及治療持續時間有關。因此,不建議長期使用糖皮質激素?？稍诒O測下選擇短期沖擊治療(單獨使用或與CsA聯用),并且應及時逐漸減少劑量。在治療期間,需要密切監測眼壓的變化,以便及時采取措施控制眼壓,防止視力嚴重下降或喪失。

4.2.4血管收縮劑 局部血管收縮劑可有效緩解眼部充血,但不拮抗任何變應性炎癥介質,因此對眼癢幾乎無作用,且作用持續時間短。此外,血管收縮劑可能引發多種不良反應,包括反彈發紅、慢性濾泡性結膜炎、藥物快速耐受和點眼時灼燒或刺痛感,因此,不建議將其廣泛用于兒童?！秮喼薰沧R》也不推薦將血管收縮劑用于VKC的治療,即使是用于治療充血體征也應非常謹慎,不宜長期使用。因此,對于是否使用血管收縮劑,應根據患者的具體病情慎重考慮,避免不必要的使用,以減少潛在的不良反應。

4.2.5局部NSAID NSAID通常會通過抑制環氧化酶1(cyclooxygenase 1,COX-1)和COX-2治療眼部變應性疾病,其中一些藥物還具有輕度抑制細胞間黏附分子1表達和淚液色氨酸酶水平的效果[15]?！秮喼薰沧R》不推薦在VKC治療中使用NSAID,主要原因是NSAID并不直接針對與VKC相關的特定炎癥機制。此外,它們會產生局部不良反應,如灼燒或刺痛感,并可能增加誘發角膜炎的風險?！?018年專家共識》也指出,NSAID對于急性變應性結膜炎的療效有限,因此在使用時需要謹慎。綜合來看,應根據患者的具體情況和癥狀慎重考慮,以避免潛在的不適和風險。

4.2.6全身藥物治療 VKC急性發作時,可通過口服抗組胺藥或抗白三烯類藥物進行全身治療,有助于減輕癥狀以及全身變態反應。第2代抗組胺藥是首選,因為避免了第1代藥物可能引發的鎮靜和抗膽堿能作用,相對安全和易耐受。

4.2.7變應原特異性免疫療法 只有在確定了特定變應原,并且存在明確全身超敏反應的情況下才推薦使用變應原特異性免疫療法。需要接受變應原特異性免疫治療的患者應轉診至變態反應?？?在選擇是否進行免疫療法時,應結合患者的臨床病史、皮膚點刺試驗和特異性血清IgE結果進行綜合考慮[15]。需要注意的是,目前還沒有關于VKC變應原特異性免疫治療的可靠研究數據。

4.3 手術治療和管理

在極少數情況下,手術治療可能對結膜鵝卵石樣乳頭、盾形潰瘍、角膜斑塊、角膜緣功能不全和其他對藥物治療無應答的VKC患者有益。

手術方法包括巨乳頭切除、清除角膜斑塊以去除毒性細胞,以及角膜移植等[26]。與藥物治療相比,角膜斑塊清除術短期再上皮化率更高、并發癥數量更少,可用于中度至重度角膜潰瘍的治療[27]。也有報道指出,手術治療可用于角膜受累和存在導致上瞼下垂(或機械性假性上瞼下垂)的結膜巨乳頭患者[28]。Leonardi等[15]不建議使用冷凍療法和/或巨乳頭切除術,因為其僅能治療VKC的并發癥而非疾病本身,并且可能會引起不必要的瘢痕。

5 結論

VKC是一種認知和診斷尚不充分的慢性眼部變應性疾病,是亞洲重要的公共衛生挑戰,給患者和醫療人員帶來了沉重負擔。治療不當會導致角膜和結膜損傷加重,最終導致視力受損。因此,通過有效的患者教育以及定期的長期隨訪,實施充分和持續的治療非常關鍵。

VKC的治療應該是一個漸進過程,包括明確誘因,對患者/看護者進行良好眼部健康教育,并對癥治療緩解癥狀?！秮喼薰沧R》強調了在新的治療和管理模式中,早期使用免疫調節藥物以減輕VKC的炎癥和慢性病變,以及采用局部糖皮質激素沖擊療法來治療癥狀持續、急性加重或累及角膜的患者。然而,一旦癥狀得到控制,任何糖皮質激素的使用都應逐漸減量,以避免不良事件的發生。對于那些明確了變應原的患者,建議將他們轉診至變態反應?？埔越邮芴禺愋悦庖咧委?。在極少數對藥物治療無效的患者中,可能需要考慮手術治療。在實際的臨床工作中,醫生應根據患者的病情個性化選擇治療方案,對于糖皮質激素的使用應合理謹慎。

VKC對患者的生活質量和日常生活有著實際的負面影響。近年來的流行病學數據表明,VKC在兒童中的發病率顯著上升,疾病往往會反復發作,嚴重時可影響視力,從而影響患兒的生活質量,同時也給患兒的家庭和社會帶來了經濟負擔[29]。兒童若受到變應原或非特異性誘因的暴露,可能會加重癥狀,導致無法進行正常戶外活動,對兒童的日常生活和社交產生了嚴重的不良影響。我國一項變應性結膜炎與生活質量的前瞻性研究表明,VKC患兒及其家庭的生活質量較SAC和PAC均顯著下降[30]。成人VKC患者相關的病程延長和持續的炎癥狀態會顯著影響個人的生活和日?；顒?并帶來額外的經濟負擔。對于嚴重的VKC患者,可能需要心理支持。因此,對VKC患者進行充分的診斷和治療管理至關重要。

《2018年專家共識》主要針對變應性結膜炎的臨床表現及程度分級、檢查診斷、藥物治療進行了討論,給出了適合我國變應性結膜炎患者的診斷標準和治療方案?！秮喼薰沧R》進一步明確了VKC在診療中的診斷標準及分級、治療和管理策略、安全性及原發性并發癥、藥物治療的最佳劑量方案等,這2份共識給我國VKC的臨床診療工作提供了重要參考,然而在實際臨床工作中,我們仍需根據患者的病情、經濟狀況和其他因素制定合理的診療決策,確保最佳的診療實踐能夠更好地服務于我國的VKC患者。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突