Crigler-Najjar綜合征Ⅱ型并發急性膽囊炎1例報告并文獻復習

劉霽鋒，陳旭，張慶凱，張桂信，2，李世華，李爽，尚東，2

（1.大連醫科大學附屬第一醫院 普通外科，遼寧 大連 116000；2.大連醫科大學 中西醫結合學院，遼寧 大連 116044；3. 大連市普蘭店區中心醫院 普通外科，遼寧 大連 116200）

方法：回顧性分析了大連醫科大學附屬第一醫院普通外科診治的1 例CNS Ⅱ型合并急性膽囊炎患者臨床資料，并復習相關文獻。。

結果：患者為55 歲男性，因“急性結石性膽囊炎，非結合性高膽紅素血癥”于當地醫院行經皮經肝膽囊穿刺引流術（PTGD）。為求進一步手術治療于我院就診，通過多學科討論分析患者臨床表現、影像學特征、實驗室檢查結果等方面資料，認為可行手術，遂行腹腔鏡下膽囊切除術（LC）。結合術后病理和基因檢測結果確診CNS Ⅱ型合并急性膽囊炎。

結論：CNS Ⅱ型是一種極為罕見的遺傳病，臨床診斷較為困難。對于黃疸的患者在排除膽道梗阻等情況后，要警惕先天性黃疸的可能。PTGD 和LC 對CNS Ⅱ型患者膽紅素水平影響較小，對于有手術指征的CNS Ⅱ型合并急性膽囊炎患者應盡早進行手術，以免重癥感染導致膽紅素水平進一步升高。

Crigler-Najjar 綜合征（Crigler-Najjar syndrome，CNS）于1952 年被首次提出，是一種極為罕見的常染色體隱性遺傳病，發病率為百萬分之一[1]。CNS是由UGT1A1 基因的變異誘導不同程度的UGT1A1酶活性降低引起，其特征是非結合型高膽紅素血癥[2]。根據UGT1A1 酶殘余活性及其被苯巴比妥誘導的反應分為Ⅰ型（活性完全缺失）、Ⅱ型（4%～10%殘余活性）和Ⅲ型（Gilbert 綜合征，20%～30%殘余活性）[3]。CNS 患者發生膽結石和相關并發癥的風險率增加[4]，但國內尚未有CNS 合并急性膽囊炎患者行手術治療相關報道，高膽紅素血癥對膽囊手術治療的影響尚不清楚。筆者現將大連醫科大學附屬第一醫院普通外科手術治療的1 例CNS Ⅱ型合并急性膽囊炎患者的診治情況報告如下。

1 病例報告

患者 男，55 歲。2023 年7 月14 日因“急性結石性膽囊炎，非結合性高膽紅素血癥”于當地醫院就診。入院肝功能示：總膽紅素439.3 μmol/L、直接膽紅素10.7 μmol/L、間接膽紅素428.6 μmol/L，轉氨酶等未見異常。上腹部平掃CT 提示：膽囊結石伴急性膽囊炎（圖1A）。于2023 年7 月15 日行經皮經肝膽囊穿刺引流術（percutaneous transhepatic gallbladder drainage，PTGD），術后恢復可，復查肝功能示：總膽紅素381.9 μmol/L、直接膽紅素12.1 μmol/L、間接膽紅素369.8 μmol/L，轉氨酶等未見異常，順利出院。2023 年10 月7 日，患者為求手術治療來我院就診。入院查體：腹部無壓痛，皮膚、鞏膜黃染，未見肝掌、蜘蛛痣，肝脾未觸及。輔助檢查：總膽紅素396.8 μmol/L、直接膽紅素15.3 μmol/L、間接膽紅素381.5 μmol/L、轉氨酶等未見異常。肝病相關抗體、IgG4、Coombs 實驗、酸化溶血實驗、銅藍蛋白、結合珠蛋白等相關檢查未見明顯異常。上腹部平掃CT 提示：膽囊結石，膽囊置管術后改變（圖1B）。上腹部磁共振膽胰 管 成 像 （magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）提示：膽囊結石，肝內外膽管未見擴張（圖1C）。追問病史，患者為近親結婚生育男性（圖1D）。消化科會診意見，考慮為先天性非溶血性高膽紅素血癥，需行基因檢測進一步明確。于入院后第6 天行腹腔鏡下膽囊切除術（laparoscopic cholecystectomy，LC）。術后第2 天復查肝功能示：總膽紅素455 μ mol/L、直接膽紅素13.4 μmol/L、間接膽紅素441.0 μmol/L，轉氨酶等未見異常。術后恢復良好，術后第5 天復查肝功能示：總膽紅素439.2 μmol/L、直接膽紅素20.3 μmol/L、間接膽紅素418.5 μmol/L，轉氨酶等未見異常，術后病理示：慢性膽囊炎急性發作伴膽石癥（圖1E），患者近期總膽紅素波動情況見圖1F。于10 月18 日順利出院。2023 年11 月10 日患者基因檢測報告提示UGT1A1 基因存在兩個突變：⑴ 第1 外顯子的核苷酸位置185 處用T 取代C（C.185C＞T），導致UGT1A1 酶的密碼子62 處的脯氨酸（Pro） 變為亮氨酸（Leu）（p.Pro62Leu）；⑵ 第4 外顯子的核苷酸位置1091 處用T 取代C（C.1091C＞T），導致UGT1A1 酶的密碼子364 處的脯氨酸（Pro）變為亮氨酸（Leu）（p.Pro364Leu）（圖2）。最終患者診斷為：膽囊結石伴膽囊炎，CNS Ⅱ型。

圖1 病例資料

圖2 UGT1A1變異測序峰圖

2 討論并文獻復習

CNS 是一種極為罕見的常染色體隱性遺傳病，其特征是非結合型高膽紅素血癥[5]。根據UGT1A1酶殘余活性及其被苯巴比妥誘導的反應可分為不同亞型。CNS Ⅰ型患者于新生兒期即出現嚴重和持續的非結合高膽紅素血癥，絕大部分于生后2 年內死于膽紅素腦病[6-7]。CNS Ⅱ型患者由于保留了一些UGT1A1 酶活性，故此類疾病病程更為緩慢，預后更好，表現為因壓力、并發疾病、妊娠和藥物而加劇的持續性黃疸[8]。 Gilbert 綜合征（Gilbert syndrome，GS）表現為輕度無癥狀非結合高膽紅素血癥，通常不需要特殊治療[9]。結合該患者臨床表現，輔助檢查及基因測序結果，將其診斷為CNSⅡ型。CNS Ⅱ型常用苯巴比妥進行治療，可增加肝臟中UGT1A1 基因的表達，并降低膽紅素水平[10]。然而，本例患者依從性欠佳，對持續性黃疸已耐受，未遵醫囑進行系統治療，基因治療可能是其最終解決方案[11]。最新的一項臨床研究[12]發現，采用基因治療載體治療的CNS 患者，膽紅素水平下降同時未出現嚴重不良反應。

迄今為止，已在編碼區和非編碼區檢測到130 多種UGT1A1 變體，就遺傳性非結合型高膽紅素血癥而言，UGT1A1 變異在不同種族人群之間存在顯著差異[13]。對于該患者我們通過基因檢測，發現在UGT1A1 基因中有兩個純合突變，分別為C.1091C＞T （p.Pro364Leu） 和C.185C＞T （p.Pro62Leu）。其中C.1091C＞T （p.Pro364Leu） 多與GS 有關，21 世紀初在亞洲患者中首次發現，多為雜合突變[14-16]。其純合突變的報道較少，僅有報道2 例非結合型高膽紅素血癥新生兒，p.Pro364Leu 純合突變，經苯巴比妥治療后膽紅素水平逐漸降低并恢復正常[17]。有研究[18]表明p.Pro364Leu 純合突變患者UGT1A1 酶活性為野生型的35.6%，因此該位點單獨變異大多導致GS 而不足以導致CNS Ⅱ型。而C.185C＞T （p.Pro62Leu） 在HGMD 數據庫[19]和gnomAD 人群數據庫[20]中未見報道，筆者認為此患者兩個變異之間可能存在疊加效應，使UGT1A1 酶活性小于10%，從而導致CNS Ⅱ型，這可能是一個新發現的致病突變位點。

現有研究[21-24]表明，CNS 患者發生膽結石和相關并發癥的風險率增加，并且由于有先天性黃疸，需與膽石癥造成的梗阻性黃疸進行鑒別診斷，故早期診斷面臨挑戰。眾所周知，黃疸會影響肝細胞功能，誘發全身炎癥反應，可能導致全身并發癥和術后并發癥發生率的升高[25]。對于急性膽囊炎行LC 術前合并黃疸的患者，由于手術風險高，而更多選擇保守治療，待膽紅素降至正常后，再行手術治療。但CNS 患者膽紅素無法恢復到正常，患者將反復遭受膽囊炎困擾。迄今為止，國內尚未有CNS 合并急性膽囊炎患者行PTGD 及LC 相關報道。Chalasani 等[26]報道1 例CNS Ⅱ型合并膽囊結石在LC 術后首次發展為核黃疸，該患者自幼長期口服苯巴比妥治療，在發展至核黃疸后予以白蛋白、苯巴比妥、光療、血漿置換等控制膽紅素，待神經系統癥狀逐漸改善至正常后出院。CNS Ⅱ型患者很少出現核黃疸，該患者術后發展至核黃疸可能與其長期禁食、腹內血腫以及本身UGT1A1 酶活性較低有關。Bicak 等[27]報道1 例CNS Ⅱ型合并急性膽囊炎患者在聯合脊髓麻醉和腹橫肌平面阻滯下行LC。Fernandes 等[23]報道1 例CNS Ⅱ型合并急性膽管炎患者在抗感染治療后急診行內鏡逆行胰膽管造影并擇期行LC。這2 例患者都未給予針對黃疸的特殊治療，術后順利出院未見明顯不適?，F有證據表明，高膽紅素血癥對于膽道手術影響可能較小，術前避免長期饑餓可能會減少膽紅素水平的升高，然而相關病例數量尚不足以說明問題，仍需進一步研究。

本例患者于外院急性期行PTGD，術后膽紅素水平較前下降。此后于我院進一步治療，經多學科診療明確黃疸原因。盡管苯巴比妥、光療等治療方法能夠降低膽紅素水平，但上述治療通常都是終生的，長期治療不僅對患者的生活質量有巨大影響，同時也帶來沉重的經濟負擔[28-29]?？紤]到患者膽紅素水平短期內甚至終生無法恢復正常，而長期帶管將進一步影響患者生活質量，同時結合國外既往相關病例，經討論后對其行LC 治療。術后患者未見明顯不適，膽紅素水平較前略有升高，考慮可能是長時間禁食或患者本身膽紅素水平波動所致[30]。此為首次報道CNS Ⅱ型合并急性膽囊炎患者行PTGD 和LC。筆者認為多學科診療早期明確患者黃疸原因尤為重要，在除外膽道梗阻等情況后，要警惕先天性黃疸的可能。PTGD 和LC 對CNS Ⅱ型患者膽紅素水平影響較小，患者術后恢復良好，未見明顯并發癥，對于有手術指征的CNS Ⅱ型合并急性膽囊炎患者應盡早進行手術，以免重癥感染導致膽紅素水平進一步升高，加重肝功能和神經系統的損害。

本例CNS Ⅱ型患者具有罕見的C.1091C＞T （p.Pro364Leu）和C.185C＞T（p.Pro62Leu）雙純合突變，目前尚無報道，為進一步了解CNS 發病機制提供了幫助。同時因合并急性膽囊炎，本著“急則治標、緩則治本”的治則，對于該患者急性期行PTGD，二期行LC 治療，診療過程較為復雜，值得臨床醫生參考借鑒。外科醫生遇到先天性不明原因的黃疸，應仔細詢問病史，考慮到本病的可能性，必要時結合基因檢測加以驗證。本研究發現針對CNS Ⅱ型合并急性膽囊炎，手術治療安全有效，但需要今后大樣本報道。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：劉霽鋒負責資料分析，撰寫論文；陳旭，李世華負責搜集病例資料；張慶凱、張桂信、尚東負責手術操作和修改論文；李爽、尚東負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。