偏差流程要點分析和偏差處理成熟度的考量

鄭文科，張磊

北京金瑞博企業咨詢服務有限公司

偏差處理是《藥品生產質量管理規范》（GMP）中強制要求藥品生產企業建立的管理流程，該規范中強調：各部門負責人應當確保所有人員正確執行生產工藝、質量標準、檢驗方法和操作規程，防止偏差的產生[1]。所以，做好偏差處理的第一步應是預防發生偏差，第二步才是發生偏差之后的處理。當前，制藥行業在預防偏差發生方面做的工作普遍不充分，對此，本文從偏差管理流程、提高預防偏差管理水平、提升偏差管理成熟度角度進行了闡述，為行業提供了參考。

此外，對于制藥企業來講，雖然在各個運行的模塊出現偏差是不可避免的，但是偏差處理的特別價值在于如何通過偏差調查出根本原因并且制定充分有效的預防措施，避免類似問題再次發生，進而避免對企業將來的利益造成重復性的損害，這是從制藥企業管理利益方面出發對偏差的價值挖掘。

1 偏差處理流程

1.1 偏差概述

偏差是指與批準的指令或規定的標準的任何偏離[2]。廣義的偏差包含偏差、投訴、退貨、檢驗結果超標及各種異常情況；狹義的偏差單指偏離批準的指令或規定的標準的情況，與投訴、退貨、檢驗結果超標及各種異常情況并列，這些情況雖都屬于發生了偏離，但因這些情況都有其特性，為方便管理，為其制定了專門的管理流程。

透過偏差的定義，可以看出偏差處理的本質在于處理那些企業有要求但是沒有達到要求的事件的風險，這些問題往往是突發的、非預期的，需要調查分析原因和潛在風險。從風險控制角度以及對于企業自身管理來講，為了能夠更加合理地處理這些不可預期的風險，應該將那些違背約定俗成的、或者不可言喻的自然狀態的突發事件也列為偏差的行列，即使這些在企業的SOP（標準操作規程）中沒有明確規定，比如能源的突然中斷（停電、停蒸汽等）、設備故障、某一個高級別的報警等，或者其他SOP 中預定了需要到何種程度需要啟動偏差的情況。

1.2 偏差的發現與報告

發現偏差后應將偏差報告給部門主管，按照制藥行業內的通用做法，此步驟有個報告時限的要求，行業內通用的做法是要求24 小時內報告，此24 小時報告應這樣理解：發現偏差后應盡快口頭報告，并在24 小時內將紙質偏差報告給QA（偏差管理員）。

偏差報告的內容包括偏差情況描述（偏差發生的時間、地點、起因、過程或發生的現象、導致的結果等相關聯的信息），初步分析后得出的可能原因，現場應急措施，如果是產品或物料相關的偏差，需指明品名、規格、批號、數量等。一個好的偏差報告描述至少應包括5W1H[3]：

When did something happen? 什么時候發生或發現的？

Where did it happen? 在什么地方發生的？

Who was involved? 涉及的人員？

What happened? 發生了什么事情？

Why was it a deviation? 為什么它是偏差？影響了什么？

How did it occur? 如何發生的？

對于偏差的描述是否充分，有一個非常容易執行的判斷標準：將偏差描述拿給另外一個不了解此偏差背景的人審核，如果他能夠輕松地看懂當前的問題，并且沒有針對描述提出額外的問題，這就是寫好了；如果審核人需要問一系列的問題才能夠了解清楚背景，這些提出的問題就是偏差描述需要補充的內容。

1.3 偏差分類

對于將偏差分為幾類，沒有法規的強制要求，行業內的通用做法是依據對產品質量潛在影響的程度將偏差分為三類：重大偏差、主要偏差、次要偏差。筆者基于自身經驗，建議在偏差管理流程中安排兩次偏差分類：

第一次：偏差管理員在收到偏差報告后進行，基于偏差管理員的知識儲備和經驗，依據偏差對產品質量的影響程度進行初步分類。

第二次：在偏差根本原因調查完成后進行，基于對偏差根本原因確定的范圍和偏差實際影響產品質量的程度來確定偏差分類。此次分類作為偏差的最終分類，因為此時通過調查已將偏差影響的范圍和影響程度確定清楚了，偏差分類更準確。

第一次的偏差級別劃分主要是為了根據偏差的現狀、已知的原因和風險判斷需要在偏差處理中投入的資源，比如需要參與調查的部門、人員、時間、調查的深入和廣度等。同時考慮在首次分級時，已知的信息比較少，一般遵從“寧高勿低”的原則，也就是如果不能準確判定偏差是主要偏差還是次要偏差，就要判定為主要偏差。

而第二次的偏差級別劃分就相對準確，因為經過了充分的調查和評估，有充足的數據對級別劃分進行支持，考慮上文提及的原則，一般情況下第二次的分級不會高于第一次分級，如果出現了第二次分級高于第一次分級的情況，這可能意味著需要對前面投入的調查和評估資源進行重新評估，需要確認偏差調查是否存在不全面或者不充分的情況。

將偏差分類的管理方法，本質上是一種基于風險的管理方法。一個偏差，如果被分類為次要偏差，一般不會對產品的質量產生影響，故可以將此類偏差的審批級別規定得低一些，如：質量保證經理；如果被分類為重大偏差或主要偏差，則要由質量負責人進行最終審批。這樣可以讓質量負責人集中精力去管理風險相對較高的重大偏差和主要偏差，提高整個公司的偏差管理效率。

如果是受托生產企業發生了偏差，也建議基于不同偏差分類來與委托方協商共同管理好偏差的方法，表1 提供了一種可以參考的方法。

表1 與委托方協商共同管理偏差的方式

1.4 偏差的根本原因調查

開展偏差調查之前，應先選擇由哪個部門來主導偏差調查，當前行業內存在兩種不恰當的做法：（1）所有偏差由偏差報告部門主導偏差調查；（2）所有偏差均由質量部門主導偏差調查。

選擇偏差調查主導部門的標準應是哪個部門有利于偏差調查清楚就安排讓哪個部門來主導偏差調查，這本質上是一種知識管理，一定要讓了解此偏差相關知識的人參與到偏差調查過程中來，例如：已經明確偏差是由設備故障導致的，因此應該安排對此設備很了解的部門或人員來主導此偏差調查，也就是安排承載了此設備相關知識的人來主導此偏差調查。筆者推薦一個決策樹來協助選擇偏差調查主導部門，如圖1 所示。

圖1 偏差調查主導部門決策樹

在開展偏差根本原因調查過程中，最重要的是要梳理清楚分析的思路，避免人為臆測原因。對此，筆者推薦一種結構化的方法：偏差根本原因分析四步法（如圖2 所示），其具體思路如下：

圖2 偏差根本原因分析四步法

(1)確定所有可能的直接原因：此步驟應客觀地收集所有可能導致偏差的可能因素，盡量列全面，避免遺漏，此步驟推薦的工具為：頭腦風暴、魚骨圖、“5 Why”和與相關人員訪談。

(3)驗證并確認直接原因：針對第二個步驟中篩選出的最可能的直接原因，可以有針對性地設計一些假設性實驗，通過實驗結果來確認直接原因與偏差結果的關聯性，并確認此偏差真正的直接原因。但也有可能無法通過假設性實驗來證明直接原因與偏差結果的關聯性，此時，就將無法排除的因素均列為可能的原因。

(4) 深入分析根本原因：針對第三個步驟確定的直接原因進行深入分析，是否是在管理流程或組織制度上存在不足導致了偏差發生，避免將偏差的根本原因確認為人為錯誤。此步驟推薦的工具為：“5 Why”、因果樹分析，此工具可以協助偏差調查者進行深入地分析，挖掘偏差產生的深層次原因。

當前行業內容易犯的錯誤是將人為錯誤定義為偏差發生的根本原因。實際上，大多數人為錯誤可能僅是偏差發生的直接原因，故在調查過程中應進行深入挖掘，以下列舉了幾個可能導致人為錯誤偏差的根本原因，可供參考：

(1)操作規程不適用，員工不能遵守操作規程；

(2)培訓和考核流程不適用，員工上崗前未獲得充分的培訓與考核；

(3)員工不適合此項工作，或工作量太大；

(4)工藝流程的設計本身過于復雜或容易出錯；

為便于求解和推廣應用，需要將Reynolds方程化為無量綱形式。分別對式(1)的x、z、h、p進行無量綱化，可得Reynolds方程無量綱形式：

(5)工作環境不利于操作正確執行。

在ISPE（國際制藥工程協會）和PDA（美國注射劑協會）2019 年聯合發布的“Guide to Improving Quality Culture in Pharmaceutical Manufacturing Facilities（制藥企業質量文化改進指南）”中提出，應該對任何判定為人為因素的原因進行更深入的分析。人為錯誤不應作為根本原因調查的結論，而應作為起點。人為錯誤分析還應包括對子團隊、工作組或組織文化的透徹理解或評估。研究表明，錯誤發生的頻率因環境壓力或復雜性而增加。一旦人為因素得到了很好的理解，就可以采取諸如防錯或相關工程解決方案之類的措施來減少人為錯誤發生的可能性。指南中所列人為錯誤分析工具如下[4]：（1）防呆措施（Poka-Yoke)；（2）人為因素及優化流程；（3）前因-行為-后果（ABC)模型的建立和分析。

1.5 重復偏差管理的重點

偏差的級別判定也要考慮偏差發生的重復性。一般將重復偏差定義為現象和根本原因都一致的偏差。但是對于上文提及的第一次的偏差分級，因為可能還未調查出根本原因，所以在首次分級的時候，需要判定是否“是可能的重復偏差”，這時候一般只考慮偏差的現象即可。

發生重復偏差時，行業內通用做法為：三個次要偏差升級為一個主要偏差，三個主要偏差升級為一個重大偏差。這種管理方式是參考了海因里希安全法則，如圖3 所示。

圖3 海因里希安全法則

筆者認為，偏差升級管理并不是重復偏差管理的重點，重點應調查為什么會重復發生。導致偏差重復發生只有兩種原因：（1）上次偏差調查時，根本原因沒有確定準確；（2）上次偏差制定的預防措施效果不好。所以，針對重復偏差的調查，應重點關注這兩個方面，降低重復偏差發生的幾率，提高偏差管理水平。

1.6 偏差的糾正措施與預防措施

糾正措施指為消除已發現的不合格或其他不期望情況的原因所采取的措施，預防措施指為消除潛在不合格或其他潛在不期望情況的原因所采取的措施，有的公司還提出了“糾正”的概念，指為消除已發現的不合格所采取的措施。這三個概念放在一起時容易混淆，在此使用一個表格，可以較為清晰地區分他們，見表2。

表2 糾正、糾正措施及預防措施的區別

盡管表2 對糾正、糾正措施、預防措施進行了一定程度的區分，但是在實際執行過程中并不是特別容易準確劃分某一個措施的屬性，而且如果每次都花一定的精力用于處理“名稱”的劃分，并不是一個特別經濟的做法。只要保證了糾正措施和預防措施的充分性、有效性，可以根據實際情況制定最適合企業的做法。

在糾正措施與預防措施的制定過程中，除了需要參考調查出的直接原因、根本原因、產生的影響之外，還應該針對影響偏差調查追溯性的因素進行改進。比如某個無菌生產過程中出現了偏差，在進行分析時，人員已經記不清楚了當時是如何操作的、做了哪些細節工作，這樣就出現了影響偏差調查追溯性的情況，基于這種情況，應該在糾正措施與預防措施中增加一項措施，提高再次出現類似問題的調查追溯性，比如增加錄像裝置等。

需要注意的是，考慮到調查過程的可追溯性、導致偏差因素的偶發性等原因，并不是所有的偏差都能找到根本原因，這個時候需要列出可能的原因，并且針對可能的原因進行糾正和預防。

2 提高糾正措施與預防措施的有效性

如何提高糾正措施與預防措施的有效性、降低偏差發生的概率是每個制藥企業都需要考慮的事情，這與糾正措施與預防措施制定的具體內容密切相關，如果一個企業培訓所占糾正措施與預防措施比例較高，很可能意味著這個企業的糾正措施與預防措施有效性較低。

那么如何提高糾正措施與預防措施的有效性呢？筆者的建議是少采用被動防錯手段，多采用主動防錯手段。被動防錯手段一般包括培訓、顏色區分、聲光報警等，主動防錯手段一般包括使用自動設備代替手工操作、自動停機、自動剔除等。

在制定糾正措施與預防措施的策略上，不同防錯策略所達到的效果也會不同，建議優先選擇消除、替代、簡化和檢測，表3 比較了不同防錯策略的效果。

表3 不同防錯策略的效果

3 提升偏差處理成熟度

預提高企業內偏差管理水平，提升偏差處理成熟度，建議從以下幾個方面做工作：

（1）高層管理者重視質量，提高企業文化和質量文化氛圍，企業所有員工具有主動發現和報告偏差的動力，不瞞報。

（2）為偏差管理設置績效指標，使偏差管理水平與員工績效掛鉤，全體員工共同推進偏差管理水平的提升，可參考的績效指標如下：

①偏差調查關閉時限：從開始調查至調查結束的平均時間，反映了企業偏差調查的效率。

②重復偏差發生率：重復發生的偏差數量占總偏差數量的比率，此比率越高，反映了重復偏差數量越多，應重點關注這些偏差的根本原因分析，并采取效果更好的預防措施。

③未找到根本原因的偏差率：未找到根本原因的偏差占總偏差數量的比率，反映了企業應加強根本原因調查，需引入一些根本原因調查工具和調查技巧的培訓。

④人為錯誤偏差率：原因定義為人為錯誤的偏差占總偏差數量的比率，人為錯誤偏差比率高反映了企業根本原因調查不準確，只停留在了人為錯誤的直接原因，需要進一步深入挖掘根本原因。

⑤批次一次合格率：未出現任何偏差、檢驗結果超標、異常等情況的批次占所有生產批次的比率，此比率越高，企業的綜合質量管理水平越好。

（3）每年開展偏差總結，可從不同維度進行偏差總結，以獲得一些改進提升的方向：近三年不同分類偏差比例分析、近三年偏差發生的根本原因類別比例分析、近三年不同部門偏差數量比例分析、近三年不同產品偏差發生比例分析。