血清TgAb、TPOAb在甲狀腺微小乳頭狀癌診療中的臨床價值

鄧文珍,陳 誠,凌 冰,趙 莉,鄭 麗,周賢群,梁 倩,易吉秀△

(重慶市黔江中心醫院：1.內分泌科;2.普外科,重慶 409000)

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)是甲狀腺癌中最常見的病理類型[1]。隨著早癌篩查意識增強及高分辨超聲等檢測技術的進步,直徑≤1.0 cm的甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)的檢出率越來越高,約占PTC的50%[2]。越來越多的研究者認為PTMC體積小,且為惰性癌,建議監測隨訪,以規避積極手術等治療帶來的風險[3-5]。不管是積極手術還是監測隨訪,均需警惕腫瘤有無增大或復發。目前甲狀腺彩超、CT等影像學檢查在隨訪中起著主導作用。血清學方面,推薦檢測甲狀腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)來判斷PTC患者全切或次全切除術后腫瘤有無復發或轉移[6-7]。但是Tg對檢測技術要求較高,與血液中甲狀腺球蛋白抗體(thyroid globulin antibody,TgAb)結合部分不易被檢出,當TgAb陽性時會使Tg檢測結果呈現假陰性,因此建議常規聯合TgAb檢測來共同判斷PTC術后情況[8]。

TgAb和甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)是自身免疫性甲狀腺炎的標志性抗體,二者常同時出現[9-10]。它們誘導的抗原特異性體液免疫反應和慢性甲狀腺炎癥可能與PTC的發展和預后有關[11-13]。也有報道稱,PTC手術后兩種抗體水平的突然升高可能是腫瘤復發的指征[14-15]。因此,臨床上很多地方常規隨訪TgAb和TPOAb,共同協助Tg判斷PTC狀態和評估預后,但這也存在著一些爭議。PTMC腫瘤體積較小,血清TgAb和TPOAb水平是否與非微小PTC一致,常規隨訪TgAb和TPOAb的臨床意義有多大,目前尚不清楚。因此,本研究通過回顧分析近年來本院PTMC患者治療前后TgAb和TPOAb水平變化,了解其是否與PTMC疾病狀態及預后相關,以期為PTMC隨訪提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取 2012年8月至2021年10月在本院因甲狀腺結節行手術治療的711例患者。納入標準：(1)首次進行手術治療的甲狀腺結節患者;(2)術后病理診斷明確為PTC或良性甲狀腺結節;(3)術后隨訪時間超過12個月,且具備治療前后檢查資料,包括影像學檢查、血清學檢測等。排除標準：(1)合并甲狀腺自身免疫性疾病;(2)病歷資料及血清學檢查資料不完整;(3)妊娠、哺乳期女性;(4)合并其他嚴重疾病。最終納入346例患者,其中男67例,女279例,男女比例1∶4.16;年齡13～78歲,平均年齡(48.61±8.49)歲。根據病理檢查結果,分為良性結節組196例、PTMC組74例(直徑≤1 cm)、非微小PTC組76例(直徑>1 cm)。本研究經醫院醫學倫理委員會審批(QJZXYY2020015),患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

采用回顧性分析方法進行研究。查閱患者病歷及相關檢查結果,收集一般資料包括性別、年齡、結節最大直徑、結節性質、有無淋巴結轉移及遠處轉移等;患者術前、術后隨訪過程中的甲狀腺功能指標[游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、TgAb、TPOAb]及甲狀腺影像學檢查情況。血清TgAb、TPOAb、FT3、FT4、TSH水平檢測采用羅氏公司的電化學發光免疫分析儀及相關配套試劑。TgAb正常參考值為10.0～115.0 IU/mL,<10.0 IU/mL表示低于檢測下限不能測出,>115.0 IU/mL表示陽性結果;TPOAb正常參考值為5.0～34.0 IU/mL,<5.0 IU/mL表示低于檢測下限不能測出,>34.0 IU/mL表示陽性結果。TSH正常參考值為 0.27～4.20 mIU/mL,FT3正常參考值為3.10～6.80 pmol/L,FT4正常參考值為12.00～22.00 pmol/L。術后腫瘤復發或淋巴結轉移情況根據頸部彩超、CT等影像學檢查結果提示異常,進一步結合穿刺活檢結果確診。

分析TgAb、TPOAb滴度與PTC患病風險的關系(因患者數量有限,未單獨統計PTMC)。將TgAb≤115.0 IU/mL作為陰性對照,TgAb陽性患者按TgAb滴度進行四分位分層：>115.0～<288.7 IU/mL、288.7～<424.9 IU/mL、424.9～<843.3 IU/mL、≥843.3 IU/mL。將TPOAb≤34.0 IU/mL作為陰性對照,TPOAb陽性患者根據TPOAb滴度進行四分位分層：>34.0～<44.3 IU/mL、44.3～<67.6 IU/mL、67.6～<234.6 IU/mL、≥234.6 IU/mL。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 各組臨床資料比較

與良性結節組相比,PTMC組TgAb陽性率增加,TSH水平升高,而患病年齡偏小,差異有統計學意義(P<0.05);非微小PTC組TgAb陽性率增加,患病年齡偏小,差異有統計學意義(P<0.05)。PTMC組與非微小PTC組相比,僅TSH水平差異有統計學意義(P<0.05)。男女比例,FT3、FT4水平,TPOAb陽性率在各組間比較差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 各組臨床資料比較

2.2 PTMC、非微小PTC、PTC患病的影響因素分析

多因素logistic回歸分析顯示,TgAb陽性(OR=4.201,95%CI：1.678～10.462,P<0.01)和THS水平升高(OR=1.150,95%CI：1.040～1.270,P<0.01)是PTMC的危險因素,而年齡增大對PTMC有較弱的保護作用(OR=0.974,95%CI：0.954～0.994,P<0.05)。同時,TgAb陽性是非微小PTC(OR=4.595,95%CI：1.852～11.399,P<0.01)和PTC (OR=4.244,95%CI：1.953～9.224,P<0.01)的危險因素,年齡也是影響因素。THS水平升高是PTC的危險因素(OR=1.115,95%CI：1.017～1.221,P<0.05),見表2。

表2 多因素logistic回歸分析PTMC、非微小PTC和PTC患病的影響因素

2.3 TgAb滴度與PTC患病風險的關系

以TgAb陰性為對照,通過單因素logistic回歸分析檢測不同抗體滴度與PTC患病風險的關系。424.9～<843.3 IU/mL(OR=2.729,95%CI：0.782～9.525,P>0.05)的PTC患病風險無明顯變化。>115.0～<288.7 IU/mL (OR=4.158,95%CI：1.081～15.990,P<0.05)、288.7～<424.9 IU/mL (OR=4.158,95%CI：1.081～15.990,P<0.05)與≥843.3 IU/mL(OR=7.017,95%CI：1.490～33.044,P<0.05)的PTC患病風險均高于陰性對照,但TgAb陽性各組間PTC患病風險無差異(P>0.05),PTC患病風險不隨TgAb滴度增加而進一步增加,見表3。

表3 TgAb滴度與PTC患病風險的回歸分析

2.4 TPOAb滴度與PTC患病風險的關系

以TPOAb陰性為對照,通過回歸分析檢測不同抗體滴度與PTC患病風險的關系。>34.0～<44.3 IU/mL(OR=1.143,95%CI：0.437～2.986,P>0.05)、44.3～<67.6 IU/mL(OR=0.909,95%CI：0.342～2.417,P>0.05)、67.6～<234.6 IU/mL(OR=2.449,95%CI：0.935～6.415,P>0.05)與≥234.6 IU/mL(OR=1.964,95%CI：0.766～5.040,P>0.05)的PTC患病風險均無明顯變化,且陽性組間PTC患病風險無差異(P>0.05),PTC患病風險與不隨TPOAb滴度增加而進一步增加,見表4。

表4 TPOAb滴度與PTC患病風險的回歸分析

2.5 PTMC組、非微小PTC組、PTC組患者手術前后TgAb和TPOAb陽性率比較

PTMC組患者術后1個月內復查TgAb陽性率較術前無明顯變化(P>0.05),術后1年TgAb陽性率下降至9.4%(P<0.05);與術前相比,非微小PTC組患者術后1年TgAb陽性率下降(P<0.05);PTC組患者術后1年TgAb陽性率較術前明顯降低(P<0.01)。各組術后1年TPOAb陽性率較術前有所下降,但差異無統計學意義(P>0.05),見表5。

表5 PTMC、非微小PTC、PTC患者手術前后TgAb和TPOAb陽性率比較[n(%)]

2.6 PTMC患者術后腫瘤復發或轉移時TgAb和TPOAb水平變化

為了進一步探討PTMC隨訪后期TgAb和TPOAb的變化,盡可能延長隨訪期。最終,PTMC患者隨訪時間12～81個月,中位隨訪時間41(21,63)個月,隨訪期間無患者死于甲狀腺癌。4例患者分別在術后隨訪第55、9、24、12個月出現未切除甲狀腺葉復發腫瘤或頸部淋巴結發現轉移癌。與術后第1次隨訪相比,4例患者復發時TgAb水平分別上升88.4%、49.5%、5.7%、84.0%,3例TPOAb水平上升51.6%、30.0%、2.9%,1例下降53.9%,見表6。

表6 PTMC患者術后腫瘤復發或轉移時TgAb、TPOAb水平變化

隨訪過程中11例患者出現頸部淋巴結腫大,發現時血清TgAb、TPOAb水平較術前、術后第1次隨訪無明顯變化(P>0.05),見表7。因患者未進一步行穿刺活檢,故暫不能判斷是腫瘤轉移還是術后淋巴結回流受阻導致的淋巴結腫大,需進一步隨訪。

表7 PTMC患者隨訪中出現頸部淋巴結腫大時TgAb和TPOAb水平變化[M(Q1,Q3),IU/mL]

3 討 論

PTMC是指直徑≤1 cm的PTC,近年來發病率越來越高,幾乎達到了PTC患者的一半[16]。作者對近10年于本院接受手術治療的甲狀腺結節患者進行了回顧性研究,以了解臨床上甲狀腺癌常規隨訪的甲狀腺自身抗體(TgAb、TPOAb)水平在PTMC病程中的變化情況,并與非微小PTC對比,了解兩種抗體水平與腫瘤結節大小有無關系。本研究發現,PTMC組和非微小PTC組術前TgAb陽性率均高于良性結節組,但二者之間的TgAb陽性率比較差異無統計學意義(P>0.05),這與既往的報道一致[17]。而TPOAb陽性率在各組間差異均無統計學意義(P>0.05)。

與非微小PTC組相比,PTMC組僅TSH水平升高,其可能與腫瘤導致的甲狀腺功能減退有關,但PTMC患者為何較非微小PTC患者的水平更高,則需要擴大樣本量進一步探討。多因素logistic回歸分析顯示,患者TSH水平升高、TgAb陽性是PTMC和PTC的獨立危險因素;值得注意的是,PTMC組和非微小PTC組患者的年齡均較良性結節組小,這可能是因為本研究對象為手術治療的甲狀腺結節患者,而PTC的老年患者因基礎疾病和手術風險選擇保守治療的較多,故PTC患者的年齡偏小。此前有報道顯示,TgAb和TPOAb陽性與女性PTMC風險較高相關(OR分別為2.05和1.71)[18]。但本研究顯示,TPOAb陽性率在良性結節、PTMC和非微小PTC之間無明顯差異。

進一步將TgAb滴度進行分層來判斷PTC患病風險是否隨TgAb滴度增加?；貧w分析顯示,TgAb的>115.0～<288.7 IU/mL、 288.7～<424.9 IU/mL和≥843.3 IU/mL的PTC患病率高于陰性對照,但陽性組之間無明顯差異。TPOAb陽性組也進行了四分位分層,回歸分析顯示各組間PTC患病風險無明顯差異。提示PTC患病風險不隨TgAb或TPOAb滴度的增加而增加。

Tg是甲狀腺特異性蛋白,主要由甲狀腺濾泡上皮細胞合成和分泌[19],PTC患者甲狀腺次全切或131I治療后,分泌Tg的正常濾泡上皮細胞被清除,Tg水平會逐漸下降;當Tg水平突然再次上升時需考慮體內仍有分泌Tg的組織或病灶,警惕腫瘤復發,因此Tg被作為評估PTC患者術后狀態的血清學指標[20]。但因良性和分化良好的惡性甲狀腺細胞也能分泌Tg,因此不推薦它作為PTC術前的特異性指標[19]。Tg水平升高也能刺激TgAb產生,TgAb陽性又將會干擾Tg的檢測,因此建議Tg聯合TgAb檢測來共同判斷PTC預后[21-23]。也有研究表示聯合檢測TgAb、TPOAb 兩種抗體可能會有更好的預測效果[24],但意見尚未統一[25]。目前關于TgAb、TPOAb在PTMC術后變化的研究較少。

本研究隨訪的74例PTMC患者中,術后1個月內TgAb陽性率較術前無明顯變化,術后1年TgAb陽性率由術前的21.6%下降至9.4%;非微小PTC患者術后1年的TgAb陽性率變化趨勢與PTMC組相似。兩組患者TPOAb陽性率在術后也有所下降,但差異無統計學意義(P>0.05)。PTMC患者術后復發情況顯示,74例患者的中位隨訪時間為41(21,63)個月,有4例(5.4%)患者出現腫瘤復發或淋巴結轉移,4例患者TgAb水平均較術后第1次隨訪時上升,3例患者TPOAb水平較術后升高。推測PTMC治療后TgAb水平部分轉為陰性,隨訪期間TgAb水平持續升高,應考慮腫瘤復發或轉移。結合既往研究[21-23],推測無論腫瘤大小,TgAb在PTC術后隨訪過程中都能起到很好的復發預判作用。但本研究的病例數有限,需要擴大樣本量及延長隨訪時間得到更準確的數據。此外有11例PTMC患者在隨訪過程中出現頸部淋巴結腫大,血清TgAb、TPOAb水平與術前、術后第1次隨訪相比均無明顯差異。結合影像學特征,作者認為可能與術后淋巴結回流受阻有關,但是需進一步隨訪。

綜上所述,TgAb和TSH是PTMC的影響因素,其不隨TgAb滴度的增加而增加。PTMC患者術后TgAb水平下降,TgAb突然升高時應監測腫瘤復發情況。PTMC與非微小PTC之間除TSH水平有差異外,其他項目無明顯差異,臨床隨訪時可不用重點區分。在PTMC治療期間,TPOAb水平的變化不如TgAb的變化有特異性,對疾病狀態的預判作用較小,對PTC術后有一定的指導意義,可選擇適當隨訪該指標。