降鈣素基因相關肽在偏頭痛中的作用及其靶向藥物的研究進展

李雪，戚微巖，徐寒梅，胡加亮

（中國藥科大學 江蘇省合成多肽藥物發現與評價工程研究中心，江蘇 南京 211198）

偏頭痛是一種復雜的神經系統性疾病，主要特征為發作性、中重度及單側或雙側搏動性疼痛，并伴有惡心、嘔吐、畏光、畏聲等癥狀。由世界衛生組織推動的全球疾病負擔（global burden of disease，GBD）研究的最新結果表明，偏頭痛是最具致殘性的神經系統疾病之一，也是全球殘疾生活年數（years lived with disability，YLDs）的第二大原因[1]。偏頭痛的高患病率和高致殘率給患者造成了沉重的精神和經濟負擔。導致偏頭痛的原因是多因素且復雜的，同時易受遺傳因素和環境因素的影響，其具體機制目前尚未完全闡明?，F階段，對偏頭痛的診斷和治療尚不夠充分，可用的藥物和非藥物的治療方式只對部分類型的偏頭痛有效，因此偏頭痛的有效控制仍是目前亟待解決的重要問題。

1 降鈣素基因相關肽與偏頭痛

1.1 降鈣素基因相關肽

降鈣素基因相關肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）是一種含有37個氨基酸的肽類神經遞質，CGRP及其受體廣泛分布于中樞神經系統（central nervous system，CNS）和外周神經系統（peripheral nervous system，PNS）[2]。CGRP有2種不同亞型，即αCGRP和βCGRP。其中，αCGRP是CNS和PNS的主要存在形式，而βCGRP主要存在于腸道神經和運動神經系統，且研究相對較少。αCGRP由11號染色體上的CALCA基因編碼，在合成加工后儲存在感覺神經末梢內致密的核心囊泡中，當神經元去極化后，CGRP通過經典的鈣依賴性胞吐作用從神經元末端釋放，作用到相應的突觸后部位從而發揮生理作用[3]。

起初CGRP被認為是神經系統、腸道和心臟功能相關的潛在物質，隨后又發現CGRP在外周血管和腦血管系統均是一種效強的血管擴張劑，這一研究發現也與CGRP的組織定位相關聯。大量的基礎科學和臨床試驗研究同樣顯示，外源性注入CGRP可誘發持久的偏頭痛樣頭疼，表明CGRP在偏頭痛發作中起關鍵作用，是疼痛信號傳遞的關鍵神經肽[4]。

1.2 偏頭痛的發病機制

偏頭痛的產生是復雜且多因素的，在其發病進程中涉及到調節自主神經、情感、認知和感覺功能的皮質、下丘腦、丘腦核和腦干區域及PNS的參與，但其具體的機制尚不完全清楚。在過去幾十年的研究歷程中出現了許多假說，其中三叉神經-血管反射學說占主導地位。三叉神經-血管系統構成了顱內血管及其三叉神經支配的功能單位，是頭痛傷害性事件最主要的來源，也是目前臨床前研究與偏頭痛藥物開發的基礎。

1.2.1 偏頭痛時外周與中樞神經系統的活動變化在約20% ～ 30%的偏頭痛患者中會出現先兆癥狀，例如疲勞、注意力分散、頸部僵硬疼痛、對光和聲音敏感、惡心、視力模糊、打哈欠和臉色蒼白等，這些癥狀最早可能在偏頭痛發作前72 h出現，這預示著CNS的早期變化[5]。早期使用正電子發射斷層掃描（positron emission tomography，PET）和成像研究發現，腦干、丘腦和下丘腦在偏頭痛發作過程中起突出作用。在偏頭痛的前兆階段，下丘腦活動增加，與外側枕葉皮質有很強的相關性，也稱為視覺先兆現象；而由從枕葉皮質擴散來的電波導致了神經元去極化，進而引起了偏頭痛的先兆癥狀；偏頭痛的頭痛階段則涉及三叉神經-丘腦上行通路的激活；在偏頭痛發作期結束之后，有80%的偏頭痛患者會出現后遺癥（見圖1A）。根據功能成像顯示，偏頭痛后遺癥患者的腦血流普遍減少，但部分枕葉皮質仍持續性血流增加。這些研究表明，丘腦、下丘腦可通過改變與其他腦區的連接，進而改變偏頭痛病理生理學區域的活動，可能起到促使偏頭痛發生的作用[6]。

圖1 CGRP介導的偏頭痛發病機制Figure 1 CGRP-mediated pathogenesis of migraine

如上所述的這些CNS的變化會激活三叉神經-血管系統，將傳入神經收到的刺激信號投射到脊髓，并將疼痛感傳遞到CNS。此外，在上述過程中三叉神經節通過激活血管周圍纖維和釋放與疼痛產生和血管調節有關的信使分子，如一氧化氮（nitric oxide，NO）、CGRP、5-羥色胺、P物質、神經激肽A、垂體腺苷酸環化酶激活肽（pituitary adenylate cyclase activating polypeptide，PACAP）等，進一步促使偏頭痛的發生。

1.2.2 CGRP在三叉神經-血管系統血管細胞中的作用機制在觸發偏頭痛發作的因素中NO、CGRP均會引起血管狀態的變化，例如血管過度擴張。其中，CGRP通過結合血管平滑肌細胞和血管內皮細胞表面的受體來發揮擴張血管的作用（見圖1C）。在給偏頭痛患者靜脈注射CGRP或NO供體硝酸甘油后會刺激內皮依賴性舒張途徑，如CGRP可以通過內皮受體發揮作用，導致環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）升高和NO的產生，從而引起血管擴張，并且NO將繼續擴散到三叉神經末梢，從而誘發偏頭痛[7]。然而當內皮細胞缺失時仍會引起血管舒張，這表明CGRP可以直接刺激平滑肌細胞中的腺苷酸環化酶（adenylyl cyclase，AC）以觸發cAMP生成，促進CGRP地進一步釋放。

1.2.3 CGRP在三叉神經-血管系統神經細胞中的作用機制CGRP主要在含無髓鞘傷害性C纖維的三叉神經元中表達，以響應偏頭痛的觸發因素。CGRP介導的神經元敏感化和谷氨酸介導的二級、三級神經元信號是偏頭痛的重要組成部分[8]，通過激活肥大細胞的生物功能、觸發神經膠質細胞炎癥反應和放大神經元痛覺信號等作用參與到偏頭痛各項生理病理過程中。CGRP觸發NO的產生，導致CGRP和神經元一氧化氮合酶的表達增加，形成正反饋回路，進而促進初級外周三叉神經纖維的敏化和中樞二級神經元的活動[9]（見圖1B）。這些介質進一步刺激周圍的神經膠質細胞產生白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β），從而促進環氧合酶活性的增加。同樣，CGRP刺激的神經膠質細胞還會釋放腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），這也與驅動三叉神經元敏化的正反饋有關[10]?？傊?，由一種三叉神經元釋放的CGRP作用到相鄰神經膠質細胞或其他三叉神經元上，并誘導了促炎細胞因子的分泌和神經元敏化，最終增強疼痛信號的循環傳遞。

2 CGRP為靶點的偏頭痛治療藥物

隨著對偏頭痛病理生理學的了解，越來越多針對性治療偏頭痛的藥物被研發與應用，尤其是一些靶向神經遞質類的藥物。其中，CGRP在偏頭痛病理生理學中表現出重要作用，是偏頭痛治療的重要靶點。CGRP及其受體拮抗劑作為臨床治療偏頭痛的藥物被陸續開發并投入臨床應用。

以CGRP為靶點治療偏頭痛的藥物分為2類：小分子拮抗劑和單克隆抗體[11]（見表1和表2）。用于預防或治療急性偏頭痛的靶向CGRP及其受體的藥物治療作用機制可能不同，如erenumab和telcagepant的作用機制是通過結合CGRP受體從而拮抗CGRP與其受體的結合，并阻斷cAMP信號傳遞。相比之下，fremanezumab是通過與CGRP結合來減少CGRP與CGRP受體的作用來阻斷cAMP信號。藥物不同的作用機制也會影響偏頭痛患者的療效、安全性和耐受性，下文將詳細介紹這2類以CGRP為靶點的偏頭痛治療藥物的療效和安全性等問題。

表1 小分子CGRP受體拮抗劑類偏頭痛藥物Table 1 Small molecule CGRP receptor antagonists as migraine drugs

表2 CGRP單克隆抗體類偏頭痛藥物Table 2 CGRP monoclonal antibody as migraine drugs

2.1 小分子拮抗劑

Olcegepant是用于偏頭痛急性治療的首個非肽類CGRP受體拮抗劑（gepants）類藥物。在2.5 mg靜脈注射劑量下，olcegepant組頭痛程度降低了66%，而安慰劑組僅降低27%，且olcegepant組2 h無痛率以及減少畏光、聲音恐懼癥和惡心的有效率也優于安慰劑組；但由于其生物利用度差，需要靜脈注射給藥等原因而導致的藥物依從性差致使olcegepant地進一步開發受限而停產[12]。

此后，可通過口服起效的第1代gepants被開發，如telcagepant、MK-3207和BI44370TA。一項關于telcagepant的臨床研究發現，在660名受試者中有7名偏頭痛患者的天冬氨酸氨基轉移酶顯著升高，是正常值上限的3倍；天冬氨酸氨基轉移酶的升高代表可能存在肝毒性，因此在安全監測委員會的建議下終止了telcagepant的臨床試驗[13]。此前，默沙東公司開發的另一種CGRP受體拮抗劑MK-3207，其200 mg劑量口服也有效，偏頭痛患者疼痛緩解率為69%，但與telcagepant一樣，由于對其肝臟的毒性考慮，該藥物也被停止開發[14]。

上述數據表明，以CGRP為靶點的治療藥物在治療偏頭痛急性發作和預防等方面均具有很好的療效。盡管第1代gepants有肝毒性的可能，但gepants類CGRP受體拮抗劑仍具有開發價值，這也推動了第1、2代無肝毒性gepants類藥物的研發，如ubrogepant（1）、rimegepant（2）、atogepant（3）及zavegepant（4）。

2.1.1 ubrogepant 2019年12月，美國食品和藥品管理局（FDA）批準ubrogepant用于治療成人有或無先兆偏頭痛的急性發作。Ubrogepant口服后吸收迅速，以50或100 mg的劑量服用后約1.5 h達到血藥濃度的峰值，且ubrogepant主要通過肝藥酶CYP3A4進行肝臟代謝，出現線粒體功能障礙、氧化應激和膽汁酸轉運蛋白破壞等引發肝毒性機制的可能性較低，消除途徑主要是膽汁、糞便，因而對肝臟影響較小[15]。

一項隨機安慰劑對照試驗中，50和100 mg ubrogepant 2個治療組與安慰劑組偏頭痛患者的疼痛緩解率分別為19.2%、21.2%和11.8%，且均具有統計學意義[16]。Ubrogepant的安全性評估試驗顯示，偏頭痛患者在服藥后48 h內每個劑量組中約5%的受試者出現了惡心、口干、頭暈和嗜睡等不良反應[17]。另外，一項體外研究調查了ubrogepant對CGRP誘導的人腦膜動脈和冠狀動脈松弛的影響，結果表明ubrogepant可以更有效地抑制CGRP誘導的腦膜動脈的擴張效應，且不會引起血管的收縮作用[18]。由于Ⅲ期臨床試驗不包括嚴格的血壓監測，因此需要繼續研究評估ubrogepant的心血管安全性，尤其是長期和頻繁給藥方式的影響，這些更能反映偏頭痛急性治療的實際情況，有助于全面了解gepants類藥物的安全性。

2.1.2 rimegepant2020年2月rimegepant作為偏頭痛的急性治療藥物被FDA批準上市[19]，并于2021年5月被批準用于偏頭痛的預防性治療。Rimegepant僅以75 mg的相同劑量強度就可以預防和治療急性偏頭痛[20]。Rimegepant也是目前所有已上市小分子拮抗劑類藥物中唯一一種在預防偏頭痛和治療急性偏頭痛中均顯示出積極效果的藥物[21]?？傮w而言，rimegepant是一種耐受性良好的藥物，引發不良反應事件也相對較少。在2項rimegepantⅢ期試驗中，惡心、尿路感染和頭暈3種不良事件的發生率均小于2%。Rimegepant唯一列出的禁忌證是過敏反應，嚴重的超敏反應會引起呼吸困難和皮疹，這種情況在給藥后數天可能出現[22]。

偏頭痛在女性群體中更為常見，患病率約是男性的3倍[23]。由于某些偏頭痛藥物在哺乳期不可使用或尚未評估其不良反應，因此擔心藥物暴露可能會限制母乳喂養，從而避免使用偏頭痛藥物，導致病情愈發嚴重。一項單中心、開放性研究結果顯示，健康哺乳期女性單次口服75 mg rimegepant后24 h內母乳中藥物平均水平為34 μg · L-1，轉化為相對嬰兒劑量約為0.51%[24]?？梢?，母乳中該藥物含量很低，預計不會對母乳喂養的嬰兒造成不良影響，但在獲得更多臨床數據之前，在哺乳新生兒或早產兒時還應盡可能選擇其他替代藥物。

近幾年，rimegepant在國內的臨床研究也取得了新進展。2022年2月14日，Biohaven公司和輝瑞公布了rimegepant在中國和韓國等亞太地區開展的急性偏頭痛治療的Ⅲ期臨床試驗的積極結果[25]。該研究報告顯示，在單劑量口服rimegepant 2 h后患者的頭疼程度及惡心、畏聲和畏光等相關癥狀得到顯著緩解，患者能在2 h內恢復正常生活；同時，rimegepant表現出良好的安全性和耐受性，與國外臨床試驗結果一致。

2.1.3 atogepantAtogepant是目前唯一獲批僅用于預防成人發作性偏頭痛的口服小分子拮抗劑。Atogepant在結構上與ubrogepant相似，但由于atogepant結構中的苯基第2、3、6位含有氟，導致對CGRP受體的親和力更大，因而具有更長的半衰期和更高的效力[26]。

2項為期12周的關鍵性試驗對18 ～ 80歲有偏頭痛病史的成年人進行了atogepant預防偏頭痛發作的有效性評估。在第1階段，患者被隨機分配到安慰劑組、每天1次atogepant（10、30和60 mg）組或每天2次atogepant（30和60 mg）組中，與安慰劑相比，所有atogepant治療組的每月偏頭痛發作次數及每月頭痛天數的減少均具有統計學意義[27]；而在第2階段，受試者僅接受每天1次的atogepant（10、30和60 mg），與安慰劑相比，所有atogepant組的每月偏頭痛發作次數、每月頭痛天數及急性藥物使用天數均明顯下降，顯示出積極的預防效果[28]。

Atogepant常見的不良反應有惡心、便秘、疲勞、食欲下降和體質量減輕等；其中，惡心和疲勞的發生頻率呈劑量依賴性，而便秘的發生受腸道中CGRP受體的阻斷影響[27]。由于atogepant主要由經肝臟代謝，肝毒性是其首要考慮的問題。在臨床開發的第1階段，部分患者服用atogepant后出現轉氨酶水平升高，但這種癥狀在停藥后消失，未表現出嚴重的肝臟損傷，因而排除了atogepant具有肝毒性的可能性[29]。CGRP是一種有效的血管擴張劑，在調節血管阻力方面發揮關鍵作用。Atogepant通過阻斷CGRP受體來抑制代償性血管擴張，因此不會直接導致血管收縮，在正常心血管條件下服用atogepant產生血管方面副作用可能性較小[30]。

2.1.4 zavegepantZavegepant是一種高親和力、高選擇性和結構獨特的第3代小分子拮抗劑，具有高水溶性和高游離分數的特性。Zavegepant的理化特性使其可以適用于多種給藥途徑，如鼻腔、吸入或口服給藥，且該藥物是臨床開發中唯一兼具鼻內和口服制劑的CGRP受體拮抗劑[31]。

在Ⅰ期臨床試驗中，zavegepant鼻內制劑在血漿中達到最高濃度所需的時間明顯縮短，具有良好的鼻腔生物利用度。該藥物在使用后15 min內迅速起效，30 min即可使患者恢復正常功能，并且在48 h內具有持續緩解偏頭痛的功效[26]。另外，一項安慰劑對照的Ⅱ/Ⅲ期研究評估了zavegepant用于治療急性偏頭痛的3種劑量：5、10和20 mg，結果顯示，與安慰劑相比，給藥后2 h內10和20 mg劑量的zavegepant具有超快的止痛效果，并表現出良好的耐受性，而不良事件僅表現為味覺障礙和鼻部不適，且任何劑量組均未見肝毒性反應[32]。隨后對zavegepant的結構進行了修飾，旨在減少可旋轉鍵數量的氮雜環酮以提高口服的生物利用度，并維持對受體的高親和力[33]?？诜avegepant對偏頭痛的預防性治療的臨床療效、安全性和耐受性已進行了研究，Ⅱ/Ⅲ 期臨床試驗仍在進行中[32]。

2.2 CGRP單克隆抗體

靶向CGRP或其受體通路的人源化單克隆抗體是一類專門針對偏頭痛的新型預防性療法。與傳統口服的偏頭痛預防藥物相比，CGRP或其受體為靶點的單克隆抗體藥物具有顯著優勢，例如可避免宿主免疫反應，半衰期長，每月或每季度給藥1次，且具有良好的安全性和依從性。截至目前已有4種以CGRP或其受體為靶點的單克隆抗體類藥物獲得FDA的批準上市。

2.2.1 erenumabErenumab是FDA批準的首個用于預防成人偏頭痛的單克隆抗體藥物，也是唯一針對CGRP受體胞外區融合蛋白的人源化單抗[34]。單克隆抗體的生物利用度和吸收率主要取決于給藥途徑。通過皮下注射erenumab，生物利用度可達到82%，在4～6天后達到最大血漿濃度[35]，對偏頭痛的改善作用通?？稍?個月內實現。

一項臨床對照研究以erenumab 70 或140 mg的月劑量，通過用皮下注射的方式進行偏頭痛預防性治療。該試驗結果表明，在接受治療的6個月內，與安慰劑相比，接受erenumab治療的偏頭痛患者的頭痛天數、頭痛發作頻率以及其他偏頭痛治療藥物的使用次數均明顯減少[36]。Erenumab最常見的不良事件是注射部位疼痛、上呼吸道感染、惡心、鼻咽炎、便秘、肌肉痙攣等。在安慰劑組和erenumab組之間，不良事件的類型和發生頻率無明顯差異。值得注意的是，對erenumab上市后的調研報告顯示共362例出現與erenumab相關的血壓升高癥狀，其中有95例為嚴重高血壓，占比26.2%。盡管如此，根據對erenumab長期監測發現，每年出現這種高血壓不良反應的概率僅為0.144%[37]?？傮w而言，與安慰劑相比，erenumab表現出較好的安全性和有效性，且erenumab上市后再評價顯示，出現高血壓等不良反應的概率也普遍較低，對血管收縮無顯著影響。關于erenumab作用的長期安全性仍需進一步研究。

2.2.2 fremanezumabFremanezumab是一種通過靶向CGRP來阻止其與CGRP受體結合的單克隆抗體[38]。Fremanezumab臨床推薦劑量為每月1次（225 mg）或每3個月1次（675 mg）皮下注射[39]。Fremanezumab生物利用度為55% ～ 66%，在給藥后的5 ～ 7天達到峰值濃度，而平均半衰期約為32 ～ 36天[40]。在合理的劑量下fremanezumab不易透過血腦屏障，其可能作用于PNS，不會對CNS造成消極影響[39]。

在一項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗中，將接受fremanezumab的患者隨機分至季度治療組、月度治療組及安慰劑組，藥物干預的第12周對患者狀況進行最終評估。評估結果表明，與安慰劑組相比，fremanezumab季度組和月度組每月平均偏頭痛發作次數明顯減少，且頭痛持續的時長也明顯降低；最常見的不良事件是注射部位疼痛，在上述3個試驗組中發生率分別為30%、26%和28%，與安慰劑相比，fremanezumab治療后注射部位的硬結和紅斑更為常見[41]。Fremanezumab治療尚未見嚴重的不良事件發生，即使在治療期間發生了可能由該藥物引起的肝損傷事件，但肝酶水平升高均是瞬時性的，且在未停止試驗方案的情況下肝酶水平逐漸降低，數值可恢復到正常水平[42]。

2.2.3 galcanezumabGalcanezumab是一種用于偏頭痛預防的人源化單克隆抗體注射制劑，其可選擇性地與CGRP結合來阻止或中止偏頭痛的發生[43]。研究顯示，galcanezumab的預防作用起效較快，從注射后第1天起每天出現偏頭痛的患者比例顯著低于安慰劑[44]。

近期，一項臨床試驗評估了接受galcanezumab治療的患者的治療滿意度（treatment satisfaction，TS），評估內容包括：有效性、副作用、依從性和總體滿意度等4個方面的問題，并將其與其他預防性偏頭痛藥物進行了比較，大多數患者在服藥12周時對以上4個方面均報告了積極的滿意度[45]。幾項臨床試驗和開放研究結果也表明，galcanezumab的安全性和耐受性良好，最常見的副作用是注射部位疼痛和紅斑、便秘及鼻咽炎等[46]。此外，在偏頭痛預防性治療時，依從性是需要考慮的一個重要方面。Galcanezumab每月皮下注射給藥1次，可進一步提高藥物的依從性，從而有助于更好地控制頭痛[47]。

2021年9月，禮來中國宣布，一項全球多中心Ⅲ期臨床研究取得了積極的主要研究結果[48]。該臨床研究的入組人群以中國患者為主，旨在評估galcanezumab對預防性治療成人偏頭痛的有效性和安全性。該研究顯示，galcanezumab治療組在主要研究終點每月頭痛天數上顯著優于安慰劑組，且對偏頭痛緩解率也有很好的效果。上述數據與全球已完成的主要研究結果一致，galcanezumab已于2024年1月在中國獲批上市。

2.2.4 eptinezumab2020年，FDA批準eptinezumab用于預防性治療成年人頻繁發作或嚴重的偏頭痛[49]。Eptinezumab可有效且選擇性地與αCGRP、βCGRP結合，以阻止CGRP受體的激活[50]。Eptinezumab通過每季度30 min靜脈注射給藥，其生物利用度可達100%，半衰期為27天[51]。由于eptinezumab需要通過輸液治療，因而易出現局部注射反應，如紅腫、瘙癢等。此外，eptinezumab常見的不良反應還包括鼻咽炎、頭暈、頭痛和疲勞等以及非常見且通常為輕至中度的超敏反應，如血管性水腫[52]。在獲批上市前的隨機對照試驗中，在接受eptinezumab的患者中報告了輕度至中度血清轉氨酶升高的罕見情況，且均是短暫、無癥狀的，不需要停止eptinezumab的輸注[49]。自eptinezumab獲批上市使用以來，暫未見關于其使用引起的嚴重不良反應。

2.3 靶向CGRP及其受體藥物的聯合用藥情況

近年來，在偏頭痛的治療方式及藥物研發方面取得了重大突破，其中CGRP及其受體的藥物聯合治療引起廣泛關注。通過與靶向CGRP及其受體的藥物聯合使用，可以針對偏頭痛發作的多個環節進行干預。在臨床試驗中，一些針對CGRP或其受體的單克隆抗體及小分子拮抗劑與其他偏頭痛治療藥物的聯合使用取得了顯著療效。最近多項研究結果顯示，在erenumab和rimegepant與舒馬曲坦聯合使用時，具有顯著的治療作用，并對這2種藥物的藥代動力學未見明顯影響[53-54]。然而在舒馬曲坦聯合使用ubrogepant和atogepant時，這2種gepants類藥物的達峰時間均有延遲，同時平均最大血漿濃度也有所降低，舒馬曲坦的藥代動力學參數并未受到影響。第2、3代gepants均是口服的小分子拮抗劑，其中ubrogepant、rimegepant和atogepant具有極高的脂溶性，因此，推測該類藥物吸收后主要分布于脂肪組織。由于脂肪積累，這些藥物可以持續釋放到血液中，導致藥物的半衰期可能會超出預期[55]。因此，不能完全排除體質量指數（body mass index，BMI）對血漿濃度和臨床反應的影響。此外，還需要注意的是聯合用藥并不適用于所有偏頭痛患者的治療。對于某些患者來說，這種聯合治療可能無效或產生嚴重的副作用。因此，在選擇合適的治療方案時，醫生應綜合考慮患者的具體情況，并根據其病史、癥狀和藥物耐受性進行個體化的治療決策。

綜上所述，靶向CGRP及其受體的藥物聯合治療可以提供更全面的治療措施，針對不同階段和癥狀進行綜合干預，為偏頭痛患者帶來了新的治療選擇和希望。雖然仍在一些挑戰和限制，但隨著進一步的研究和臨床實踐，相信該聯合治療策略將在未來發揮更大的作用，并為偏頭痛患者提供更有效和可靠的治療手段。

3 結語與展望

偏頭痛是一種常見的神經系統疾病，嚴重影響了患者的生活質量。近年來的多項研究揭示了偏頭痛發病機制中涉及多個關鍵因素，其中，神經肽CGRP的釋放在偏頭痛的發作過程中發揮重要作用。PNS和CNS中CGRP的異常釋放易導致出現偏頭痛的癥狀。CGRP通過多種機制在偏頭痛的病理生理過程中發揮核心作用，包括三叉神經的感受器敏化、局部炎癥反應和神經元的活化等。

傳統的偏頭痛急性期治療藥物通過收縮血管和抑制炎癥反應來減輕偏頭痛發作，然而這些藥物可能引發心血管系統異常、肝臟毒性等不良反應，影響患者用藥的安全性和依從性。截至目前，有4種小分子CGRP拮抗劑和4種CGRP單克隆抗體獲批上市，為偏頭痛患者帶來新的希望。然而，CGRP單克隆抗體類藥物的治療效果僅能持續1 ～ 3個月，其長效性仍有待提高。此外，CGRP單克隆抗體類藥物需定期注射或靜脈輸液，可能影響患者用藥的依從性，因此，亟需研發更便捷的給藥方式，如口服制劑或鼻腔噴霧等。盡管靶向CGRP抗體和受體拮抗劑在臨床試驗中顯示出較好的安全性，但仍有患者可能出現注射部位反應、感染等不良反應，因此，需要進一步監測和評估這類藥物的安全性，確保其在臨床應用中的合理性和可靠性。

CGRP靶向藥物是偏頭痛治療領域的重要突破，未來的研究可聚焦于強化CGRP靶向藥物的長期療效，優化給藥方式，提高患者依從性以及對藥物的安全性進行評估，并制定個體化的治療策略，以進一步提升偏頭痛治療效果，改善患者的生活質量。