諾欣妥聯合達格列凈對射血分數降低心衰的治療效果評價

章練鋒 張卓玲 李紹華 陳奕彬

在人口老齡化的過程中, 心衰患者的比例也在不斷地提高, 由于我國的人口基數很大, 所以心衰的發病率也在不斷地上升, 這給我國的醫療工作帶來了很大的壓力。心衰的分級方法多種多樣, 根據《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［1］, 將患者分為：LVEF＜40%的患者為射血分數降低心衰；40%≤LVEF＜50%的患者為中等射血分數心衰(HFmrEF)；LVEF≥50%的患者為射血分數保留心衰(HFpEF)。在多種心衰中, 射血分數降低心衰患者的心率變異性最大, 病程最長,病死率也最高［2］。諾欣妥在心衰患者中已經被證明是一種安全、有效的藥物。另外, 達格列凈是一種新型的抗心衰藥物, 可使心衰患者的主要心血管不良事件(MACE)風險大大降低, 但其作用機制尚未明確［3］。作者選取2022 年1～12 月普寧華僑醫院心內科收治的射血分數降低心衰患者60 例, 旨在探討諾欣妥聯合達格列凈對射血分數降低心衰的治療效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022 年1～12 月普寧華僑醫院心內科收治的射血分數降低心衰患者60 例。納入標準：①滿足《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》中提出的射血分數降低心衰診斷標準：LVEF≤40%, 出現心衰癥狀、體征；②紐約心臟學會(New York Heart Association, NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；③估計的腎小球濾過速率(eGFR)為45 ml/(min·1.73 m2)；④年齡18 周歲以上。排除標準：①肝臟、腎臟及其他主要器官有嚴重損害；②由心臟瓣膜疾病、活動性心肌炎、應激性心肌病、限制性心肌病等導致的心衰；③有研究中處理和評價方法的禁忌證；④患有急性、慢性傳染病的患者；⑤急性心衰患者；⑥在篩查之前1 個月內, 曾進行過冠狀動脈(冠脈)血管再通(經皮冠脈介入或冠脈搭橋術)或瓣膜修補/替換的急性冠脈綜合征；⑦住院前曾接受或目前接受鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑治療；⑧治療依從性較差。經醫院倫理委員會審批, 將所有患者使用隨機數字表法分為觀察組與對照組, 每組30 例。觀察組中男性18 例,女性12 例；年齡48～83 歲, 平均年齡(72.8±8.3)歲。對照組中男性16 例, 女性14 例；年齡45～82 歲, 平均年齡(73.1±9.4)歲。兩組患者基線資料比較差異無統計學意義(P＞0.05), 具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n, ±s)

表1 兩組患者一般資料比較(n, ±s)

注：兩組比較, P＞0.05

組別 例數 性別 平均年齡(歲)男女觀察組 30 18 12 72.8±8.3對照組 30 16 14 73.1±9.4 χ2/t 0.271 0.131 P 0.602 0.896

1.2 方法 依照前述指南, 對兩組患者分別給予吸氧、利尿劑、β-受體阻斷劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)及醛固酮受體拮抗劑等多種抗心衰用藥, 并逐步增加劑量到最大耐受劑量。其中, 對照組接受諾欣妥治療：諾欣妥(北京諾華藥業有限公司分包裝, 國藥準字J20171054), 起始劑量為100 mg, 2 次/d。對于沒有使用ACEI 和ARB 的患者, 或者使用低劑量的患者, 起始劑量為50 mg, 2 次/d。視患者的耐受性而定, 每隔2～4 周, 藥物的用量應倍增1 次, 直到達到200 mg, 2 次/d 的目標維持劑量。對于收縮壓(SBP)在100～110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)的患者, 起始劑量50 mg, 2 次/d。觀察組患者在對照組基礎上接受達格列凈聯合治療：達格列凈(阿斯利康制藥有限公司, 國藥準字J20170040), 起始劑量為5 mg/d,1 周后給藥劑量增加到10 mg/d, 并保持10 mg/d 的維持劑量。兩組患者的治療時間均為5 個月。

1.3 觀察指標及判定標準 ①心功能：檢測兩組患者治療5 個月后的血漿NT-proBNP、LVEF、LVEDD和6MWT 距離。②生活質量：使用MLHFQ 評分對兩組患者治療前后的生活質量變化情況進行評價, 共包括16 道問題, 涉及身體、情緒、社會三大領域, 得分越高代表生活質量越差。③不良事件發生率：包括低血壓、惡心嘔吐、肝功能異常、腎功能異常、泌尿系統感染。

1.4 統計學方法 采用SPSS18.0 統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示, 采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療后心功能比較 治療后, 觀察組患者NT-proBNP 低于對照組, LVEDD 短于對照組,LVEF 高于對照組, 6MWT 距離長于對照組, 差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療后心功能比較( ±s)

表2 兩組患者治療后心功能比較( ±s)

注：與對照組比較, aP＜0.05

組別 例數 NT-proBNP(pg/ml) LVEF(%) LVEDD(mm) 6MWT 距離(m)觀察組 30 865.47±68.41a 48.56±10.65a 51.47±3.54a 324.02±40.65a對照組 30 1285.54±105.84 38.36±5.34 58.65±1.47 226.35±34.91 t-18.257 4.689 -10.260 9.984 P 0.000 0.000 0.000 0.000

2.2 兩組患者治療前后生活質量比較 治療前, 兩組患者MLHFQ 評分比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后, 兩組患者MLHFQ 評分均較治療前降低, 且觀察組患者MLHFQ 評分低于對照組, 差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后MLHFQ 評分比較( ±s, 分)

表3 兩組患者治療前后MLHFQ 評分比較( ±s, 分)

注：與本組治療前比較, aP＜0.05；與對照組治療后比較, bP＜0.05

組別 例數 治療前 治療后 t P觀察組 30 58.47±8.54 41.68±3.81ab 9.834 0.000對照組 30 57.48±6.98 52.14±5.25a 3.349 0.001 t 0.492 -8.832 P 0.625 0.000

2.3 兩組患者治療后不良事件發生率比較 治療后,觀察組患者不良事件發生率為10.00%, 對照組患者不良事件發生率為6.67%, 組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療后不良事件發生率比較［n, n(%)］

3 討論

心衰是由多種心臟結構及功能異常引起的心室充盈及(或)射血功能障礙, 心排出的血液無法滿足體內組織代謝需求, 肺循環及(或)體循環內血液淤積, 臟器及組織血液灌流不足所致的一組綜合征, 是多種心臟病進展到最后的一個階段, 以呼吸困難、外周水腫、乏力、納差等為臨床特征［4-7］?！?021 年中國心血管病醫療質量報告》［8］顯示, 2020 年, 醫院質量監測系統(HQMS)共收治了456432 例心衰患者, 其中醫囑出院率為89.5%, 醫院病死率為1.6%, 非醫囑出院率為5.1%；在30 d 內, 再次住院的比例為4.7%, 平均住院的天數為9 d。當前, 在我國, 心衰患者已達450 萬人, 5 年病死率仍在50%以上, 遠高于腫瘤等疾病, 在我國人口疾病死亡率中所占比例超過40%［9］。我國人口數量龐大,而且隨著人均壽命的提高, 心衰的發病率也在上升, 這給我國的醫療工作帶來了很大的壓力。

諾欣妥為腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲與AngⅡ阻斷劑纈沙坦的配伍制劑, 諾欣妥經口服后在人體內被降解為沙庫巴曲與纈沙坦［10-12］。沙庫巴曲是一種新型的腦鈉肽酶抑制劑, 其在人體內被活化成一種有效的代謝物LBQ657, 可以有效地抑制腦鈉肽酶的活性, 防止后者轉化分解為無活性的NT-proBNP, 從而提高機體排鈉能力, 減少心肌前負擔, 降低心房重塑［13］。在降低血管收縮和水鈉潴留的基礎上, 纈沙坦拮抗了AngⅡ的受體, 并對其產生了明顯的抑制作用。故諾欣妥可通過聯合抑制交感神經、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)和利腦肽系統的活化, 起到排鈉、利尿和抗心室重塑的效果［14］。因此本研究中對照組患者的MLHFQ 評分較治療前降低, 提示本藥物對改善射血分數降低心衰患者生活質量具有積極作用?，F在常用的諾欣妥規格有50 mg/片、100 mg/片、200 mg/片等, 心衰患者的建議起始劑量為50 mg, 2 次/d, 最大服用劑量為200 mg, 2 次/d。主要適應證為NYHA 分級Ⅱ～Ⅳ級(LVEF＜40%)合并有射血分數下降的慢性心衰［15］。需要注意的是, 此前使用ACEI 或ARB 的患者必須停止用藥36 h 后, 方可使用諾欣妥［16］。

近年來, SGLT-2 抑制劑被認為是一種潛在的抗心衰藥物, 達格列凈既能滿足臨床降血糖的需要, 又能改善心臟功能［17］。有學者開展了一項隨機對照臨床研究, 以探討達格列凈改善心衰預后的作用機制,為臨床應用達格列凈防治心衰提供理論依據, 該項前期研究發現, 達格列凈組和安慰劑組分別有16.3%和21.2%的患者發生心衰加重和心源性猝死。兩組患者中, 因心衰而入院治療的患者例數分別為231 例與318 例［18］。另外, 該研究也表明, 達格列凈可以降低心衰患者的心衰加重和心血管死亡的危險, 并使臨床癥狀得到較好的緩解。DAPA-HF 研究成果的公布,使得達格列凈作為首個用于治療心衰的SGLT-2 抑制劑, 在歐洲藥管局和美國食品藥品管理局均獲得了批準, 以進行臨床應用。大量研究表明, SGLT-2 抑制劑可作為心衰的有效藥物, 在常規藥物基礎上加用其他SGLT-2 抑制劑, 如達格列凈, 可顯著降低心衰患者的死亡率［19］。這也是本研究中觀察組患者加用達格列凈后臨床效果優于對照組的主要原因。目前達格列凈已被中國等多個國家納入了臨床指南［20］。

綜上所述, 諾欣妥聯合達格列凈能夠有效改善射血分數降低心衰患者的心功能情況, 提升治療效果, 且對提高患者生活質量具有積極意義, 兩者聯合使用不會增加不良事件的發生風險, 具有較好的安全性, 值得推廣應用。