新型簡化胰島素抵抗評價指標對T2DM患者左心室亞臨床收縮功能受損的預測價值

陳艷艷，李夢穎，周潔，付建芳，張穎，王奕，王鋮，劉向陽，拓勝軍，劉麗文，李澤平，李曉苗*

1空軍軍醫大學第一附屬醫院內分泌科，陜西西安 710032；2空軍軍醫大學第一附屬醫院超聲科，陜西西安 710032；3南昌大學瑪麗女王學院醫學部，江西南昌 330038

心血管疾病是糖尿病的常見并發癥，近半數的糖尿病患者最終死于心血管事件[1-4]。據報道，部分糖尿病患者在沒有冠狀動脈疾病、瓣膜疾病和相關心血管危險因素的情況下存在左室縱向心肌收縮功能障礙[5-7]，被視為此類患者心功能障礙亞臨床表現的首要形式[8-9]。影像學研究顯示，左心室向心性重塑是糖尿病心肌較為典型的特征，這可能與心肌能量學代謝受損和心室收縮應變降低有關[10-11]。因此，考慮到預后差、經濟負擔高，早期診斷和及時干預對2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)心力衰竭高危人群至關重要。既往研究發現，胰島素抵抗可能與心力衰竭的發病機制有關[12-14]。其他研究也觀察到胰島素抵抗與心臟重構和功能障礙之間存在顯著關系[15-17]。然而，作為胰島素敏感性的“金標準”檢查，高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術治療費時、昂貴、有創，導致其臨床應用受限[18]。近年來，以常規的生化檢測或人體計量測量為基礎的更為簡單和實用的指標(如胰島素抵抗指數)廣泛用于評估胰島素敏感性[19-20]。但少有研究分析新型簡化胰島素抵抗評價指標對左心室亞臨床收縮功能受損的預測價值。本研究評估常見簡化胰島素抵抗評價指標在不同左心室亞臨床收縮功能范圍的T2DM 患者中的應用，探討其診斷意義及可行性，嘗試篩選具有較高診斷效能的評估指標并探索其最佳臨界值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2021 年6-12 月就診于空軍軍醫大學第一附屬醫院內分泌科的150 例左室射血分數(left ventricular ejection fraction， LVEF) ≥50% 的T2DM住院患者進行回顧性分析。150例中，男96例(64.0%)，女54 例(36.0%)，均為漢族，體重指數(body mass index，BMI)為(24.12±3.69) kg/m2，糖尿病病程(10.12±7.23)年，年齡(54.5±13.7)歲。納入標準：(1)符合《中國2 型糖尿病防治指南(2020 年版)》診斷標準[21]；(2)性別不限，年齡≥18 歲。排除標準：(1)1型糖尿病及其他特殊類型糖尿??；(2)有心臟疾病史和(或)腦卒中史；(3)LVEF＜50%；(4)收縮壓/舒張壓＞180/100 mmHg；(5)心電圖異常；(6)嚴重心瓣膜疾??；(7)嚴重腎臟或肝臟衰竭；(8)影像學圖像無法分析；(9)感染性疾病。本研究獲空軍軍醫大學第一附屬醫院倫理委員會審批(XJLL-KY20222107)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 采集受試者基本人口學信息，包括民族、年齡、性別、臨床病史、家族史，用藥情況；采用標準方案測量人體計量學指標和血壓，包括身高、體重和心率，計算BMI、腰臀比(waisthip ratio，WHR)；計算TyG 指數和TyG 與常用人體測量學指數的乘積組合。

1.2.2 臨床指標測定 使用免疫比濁法檢測尿微量白蛋白/肌酐(urinary albumin creatinine ratio，UACR)，估測腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)由CKD-EPI 公式計算得出。全自動生化分析儀(4000 r/min 離心5 min，離心半徑22.5 cm)檢測患者空腹血清生化指標包括糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖、血清尿酸，血肌酐及常規血脂譜高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C)、 總 膽 固 醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglycerides，TG)及載脂蛋白A1、載脂蛋白B 等指標(美國，Beckman 全自動生化分析儀，BK-200)。高血壓定義為收縮壓≥140 mmHg 和(或)舒張壓≥90 mmHg，或目前使用高血壓藥物治療。

1.2.3 簡化胰島素抵抗評價指標及計算公式 (1)TG/HDL-C； (2)TyG 指 數=Ln(TG×FPG/2)[22]； (3)TyG-BMI=TyG×BMI；(4)TyG-WHR=TyG×WHR；(5)胰島素抵抗代謝指數(metabolic score for insulin resistance，METS-IR)=Ln[(2×FPG)+TG]×BMI/Ln(HDL-C)[23]。

1.2.4 左心室亞臨床收縮功能評估 超聲心動圖評估由經過認證、專業和培訓的超聲技師使用統一的設備對受試者臨床資料未知的情況下進行。所有受試者均接受二維斑點追蹤超聲測量。使用專用軟件(Philips Healthcare，iE33系統，X5-1探頭)從標準二維采集(幀率：60～80 /s)測量心肌縱向應變。左心室整體縱向應變(global longitudinal strain，GLS)的計算采用左室17節段模型，從頂部腔室視圖(心尖四腔、二腔和三腔室視圖)獲得成像。在心室收縮幀結束時，在3 個心尖視圖上按點擊法手動追蹤心內膜輪廓，心外膜邊緣被軟件自動識別，當不需要進一步調整時，圖像驗證并接受分析。追蹤不充分的片段被排除在外。然后，在17節段左室模型中評估每個節段的心肌縱向應變參數。分別用心內膜層、中間層和心外膜層的縱向應變對基底部、中間部和心尖水平的心肌應變進行測量計算。使用QLAB 8.1 二維應變專用分析軟件計算每個心肌層的所有節段值，最終得出GLS的平均值。

1.2.5 分組及指標分析 根據既往研究及指南推薦[24-25]，將受試者依據GLS 絕對值分為左心室亞臨床收縮功能正常組(GLS≥18%組，n=80)和心室亞臨床收縮功能受損組(GLS＜18%組，n=70)。比較兩組間臨床指標及簡化胰島素抵抗評價指標的差異，分析簡化胰島素抵抗評價指標與GLS 的相關性，并分析不同簡化胰島素抵抗評價指標對左心室亞臨床收縮功能受損的診斷效能。

1.3 統計學處理 采用SPSS 26.0軟件進行數據整理和統計分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗評價數據是否符合正態分布，符合正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；偏態分布資料用M(Q1，Q3)表示，組間比較采用非參數檢驗。計數資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Pearson 相關分析法分析胰島素抵抗評價指標與GLS 的相關性。以GLS＜18%作為截斷值，采用ROC曲線分析不同簡化胰島素抵抗評價指標對左心室亞臨床收縮功能受損的診斷效能并計算AUC。根據是否GLS ＜18%為結局，建立二元logistics回歸模型分析新型胰島素抵抗評價指標TyG 指數與GLS＜18% 的獨立相關性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組一般資料及臨床指標比較 兩組性別、年齡、糖尿病病程、BMI、高血壓患病率等差異無統計學意義(P＞0.05)。與GLS≥18%組比較，GLS＜18%組體重、心率、收縮壓、HbA1c、空腹血糖、TG、尿微量白蛋白水平均明顯升高，差異有統計學意義(P＜0.05)，且GLS＜18%組的TG/HDL-C比值、TyG指數、TyG-BMI 和METS-IR 也明顯增高，差異有統計學意義(P＜0.05)(表1)。

表1 兩組受試者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 簡化胰島素抵抗評價指標與GLS 的相關性分析 Pearson相關分析結果顯示，TyG指數(r=-0.307，P＜0.001)、TyG-WHR(r=-0.175，P=0.032)、TyG-BMI(r=-0.271， P=0.001)、 TG/HDL-C 比 值(r=-0.267，P=0.001)、METS-IR(r=-0.289，P＜0.001)均與GLS 呈明顯負相關。

2.3 新型簡化胰島素抵抗評價指標對GLS＜18%的預測效能評估 以GLS＜18%作為切點值定義左心室亞臨床收縮功能受損，分別繪制新型簡化胰島素抵抗評價指標的ROC曲線(圖1)，結果顯示，TyG指數具有較高的診斷效能(AUC=0.678)。依據約登指數最大值尋找其最佳切點值為9.44，敏感度為73.8%、特異度為54.3%；而TyG-WHR的特異度最高(92.5%)(表2)。

圖1 新型簡化胰島素抵抗評價指標對GLS＜18%的受試者工作特征(ROC)曲線Fig.1 Receiver operating characteristic (ROC) curve of the new simplified insulin resistance assessment indexes for the global longitudinal strain (GLS) ＜18%

表2 新型簡化胰島素抵抗評價指標評估GLS＜18%的診斷效能Tab.2 The new simplified insulin resistance assessment indexes to evaluate the predictive value of GLS＜18%

2.4 基于高血壓分層的TyG指數與GLS的關系 為進一步探索TyG 指數與GLS 的獨立相關性，根據受試者是否合并高血壓進行分層，以GLS是否＜18%作為二分類結局，進行多模型二元logistic 回歸分析。模型1未校正任何因素，模型2校正性別和年齡，模型3 進一步校正潛在的混雜因素，包括性別、年齡及在單因素分析時有統計學差異的變量(糖尿病病程、HbA1c、心率、空腹血糖、收縮壓、LVEF、尿微量白蛋白)后，結果顯示在不合并高血壓的T2DM患者中，TyG 指數與GLS＜18%呈獨立相關(OR=3.249，95%CI 1.045～10.103，P=0.042)(表3)。

表3 基于高血壓分層的TyG指數與GLS＜18%的logistics回歸分析Tab.3 Logistics regression analysis of TyG index and GLS＜18%based on hypertension stratification

3 討 論

胰島素抵抗是T2DM 的主要病理機制之一，可誘導血管內皮功能障礙、全身脂質代謝改變和葡萄糖代謝異常，加速心血管疾病的發展[26]。因此，監測胰島素抵抗對預防和應對糖尿病相關心血管事件具有重要意義。近年來，一些更加簡化實用的胰島素敏感性評價指標由于其方便、快捷的優點逐漸被開發應用，有望早期識別風險人群。本研究通過比較新型簡化胰島素抵抗評價指標對GLS 評估的T2DM患者左心室亞臨床收縮功能受損的預測價值，發現簡化胰島素抵抗評價指標與GLS 具有明顯相關性。其中TyG 指數與GLS 關系最為密切，且與GLS受損獨立相關，對預測T2DM 患者左心室亞臨床收縮功能受損風險具有良好的效能。

既往流行病學和臨床研究發現，除心肌梗死和其他動脈粥樣硬化相關的心血管事件外，心力衰竭是誘發糖尿病患者心血管疾病發病和死亡的主要原因[27]。多項研究發現，在無明顯冠狀動脈疾病或心力衰竭的糖尿病患者中存在心肌功能障礙，這使得糖尿病心肌病逐漸被認知，并與糖尿病性心臟病等不良結局密切聯系[28-29]。鑒于此，早期診斷和及時干預對T2DM 心力衰竭高危人群具有重要意義。此外，臨床研究證實，胰島素抵抗與心力衰竭的相關性較高[30]。一項基于20年的前瞻性研究表明，胰島素抵抗是左心室收縮功能障礙的預測因素[31]。此外，有基礎研究證實，胰島素抵抗引起的高胰島素血癥可直接促進心肌肥厚，該研究進一步發現，過量的心臟胰島素信號可加劇嚙齒類動物壓力負荷過載引起的收縮功能障礙[32]。然而在臨床實踐中，由于測量胰島素的成本相對較高，胰島素抵抗的內穩態模型評估(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)的使用受到極大限制。因此，針對HOMA-IR，有研究者提出并驗證了包括TyG 及其與人體測量學指標組合在內的幾種簡化胰島素抵抗替代指標[33-34]。其中，TyG 指數已被證實與高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術和HOMA-IR 有較強的相關性[35-36]。本研究中，T2DM 患者GLS＜18%組的TyG指 數、TG/HDL-C 比 值、TyG-BMI 和METS-IR 明 顯高于GLS≥18%組；Pearson 相關分析也顯示，TyG指 數、TG/HDL-C 比 值、TyG-BMI、TyG-WHR、METS-IR 均與GLS 呈明顯負相關，提示這些新型胰島素抵抗評估工具對于左心室亞臨床收縮功能受損的風險具有一定的識別意義，且TyG 指數與GLS 相關系數最大。為進一步探索TyG 指數與GLS 的獨立相關性，本研究采用二元logistic 回歸分析校正潛在的混雜因素，結果發現在不合并高血壓的T2DM 患者中，TyG 指數與GLS＜18%呈明顯獨立相關，支持了既往有關TyG 指數是一種方便、可靠、有效的胰島素抵抗替代指標的結論[35-37]，同時提示TyG 指數是識別該人群左心室亞臨床收縮功能受損的有效指標。一項病例對照研究發現，與正常血糖代謝組比較，血糖異常組存在早期的亞臨床左心室心肌功能障礙[38]。進一步研究發現，胰島素抵抗標志物即胰島素敏感指數與GLS受損有關，與本研究結果一致。以上研究提示，在糖代謝障礙中的心室肌縱向應變損傷可能由多種機制引起，包括自主神經功能障礙、心肌能量代謝改變[39]、心肌收縮蛋白結構變化及晚期糖基化終末產物和氧化應激產生的膠原積累[40-41]等，這些因素相互影響，共同加劇了糖尿病心力衰竭的發生、發展。

此外，本研究基于GLS＜18%為狀態變量進行ROC曲線分析比較不同簡化胰島素抵抗評估指標的診斷價值。結果顯示，與其他組合簡化參數比較，TyG 指數的AUC 最大(0.678)，提示其有較好的早期診斷效能。但依據最大Youden指數確定TyG指數的最佳切點值的特異度、敏感度分別為73.8%和54.3%，并未顯現出理想的診斷價值，可能與本研究納入的樣本量較少有關，希望未來能在更大樣本的人群中進一步驗證。此外，本研究發現TyG-WHR檢測特異度(92.5%)最高，與一項多達322 154例參與者的觀察性研究結果一致，該研究觀察到高WHR與T2DM和冠心病的發生風險增加密切相關[42]。

本研究尚存在一定的局限性。首先，為基于單中心、小樣本進行的關于評估TyG 指數和TyG 相關參數在檢測T2DM 患者左心室亞臨床收縮功能方面的有效性研究，排除標準中并未排除高血壓。臨床上，作為代謝綜合征的組成部分之一，糖尿病與高血壓往往相伴發生。因此選擇血壓正常的糖尿病患者可能需要一個更大樣本量的研究中心，擁有包含更全面、詳細臨床信息的患者數據庫。其次，目前對于左心室亞臨床收縮功能的定義受到目標人群、檢測儀器、代謝特征等情況的影響，本研究結果的推廣仍需在更大規模的隊列中進行驗證。再次，由于操作復雜、成本高昂、受試者依從性欠佳等，致使本研究尚未獲得以高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術為代表的金標準對照。最后，盡管基線研究數據表明他汀類、胰島素及新型降糖藥物在兩組受試者中差異無統計學意義，但仍不可避免影響心肌功能重構的藥物對研究結果造成的偏倚。

綜上，本研究結果顯示，新型簡化胰島素抵抗評價指標與T2DM 患者左心室亞臨床收縮功能受損密切相關，其中，TyG 指數是識別該人群左心室亞臨床收縮功能受損的有效指標。因此，本研究對于評價簡化胰島素抵抗評價指標應用于早期識別具有高危心血管事件風險的T2DM 患者的推廣提供了進一步的證據，但本研究樣本量有限，期待后續能在更大樣本量的前瞻性隊列人群中加以驗證。