彌散加權成像瘤內及瘤周影像組學預測乳腺癌組織學分級

郭亞欣，王贇霞，尚怡研，魏煥煥，3，海夢璐，李曉棟，3，王梅云，3，譚紅娜，3*

（1.鄭州大學人民醫院放射科，河南 鄭州 450003；2.河南大學人民醫院放射科，河南 鄭州 450003；3.河南省人民醫院放射科，河南 鄭州 450003；4.鄭州大學附屬腫瘤醫院放射科，河南 鄭州 450008）

乳腺癌是女性癌癥相關死亡主因［1］，組織學分級為預后相關因 素［2］。MR 彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）能定量分析組織微觀結構，無創評價病變性質。影像組學可量化腫瘤異質性，為個體化治療提供依據。本研究觀察DWI 瘤內及瘤周影像組學預測乳腺癌組織學分級的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2017 年1 月—2020 年12月河南省人民醫院700 例經手術病理確診的單發浸潤性乳腺癌患者，均為女性，年齡24～82 歲、平均（48.9±10.2）歲；均接受規范乳腺MR 檢查，圖像質量滿足分析要求；其中，組織學分級Ⅰ級23 例、Ⅱ級453例、Ⅲ級224 例；排除孕期/哺乳期患者、MR 檢查前曾接受穿刺活檢、放射及化學治療或資料不完整者。因Ⅰ級病例數少，將Ⅰ+Ⅱ級病例合并分析。按8∶2 比例將患者分為訓練集（n=560，含381 例Ⅰ+Ⅱ級和179 例Ⅲ級）及測試集（n=140，含95 例Ⅰ+Ⅱ級和45例Ⅲ級）。本研究經院倫理委員會批準［（2022）倫審第（124）號］；檢查前患者均知情同意。

1.2 儀器與方法 采用GE Discovery 750 3.0T MR儀、專用乳腺相控陣表面線圈掃描乳腺。囑患者俯臥，使雙乳自然下垂，以自旋回波-平面回波成像序列采集軸 位DWI，TR 3 000 ms，TE 78 ms，FOV 340 mm×340 mm，矩陣128×128，層厚5 mm，層間隔0.5 mm，b為0、1 000 s/mm2，NEX 1。由具有12 年及17 年乳腺影像診斷經驗的主治醫師及副主任醫師各1 名共同閱片，觀察病灶位置及大小。

1.3 病理學檢查 采用免疫組織化學聯合熒光原位雜交技術檢測人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）表達。參照文獻［3］方法評估雌激素受體（estrogen receptor，ER）表達水平，以細胞核染色＜10%為低表達、≥10%為高表達；將孕激素受體（progesterone receptor，PR）及Ki-67 表達分為低表達（細胞核染色≤20%）或高表達（細胞核染色＞20%）。

1.4 影像組學分析

1.4.1 提取影像組學特征 由1 名具有6 年工作經驗的影像科主治醫師以ITK-SNAP 軟件（Version 3.8.0，http：//www.itk-snap.org）于DWI 中避開出血、壞死、囊變區，沿病灶邊緣逐層勾畫腫瘤內ROI（ROI瘤內）；之后以聯影智能科研平臺系統V1.1 自動將其邊界外擴3 mm 和5 mm，得到相應瘤周ROI（ROI+3mm、ROI+5mm），并獲得瘤內-瘤周ROI（ROI瘤內+3mm，ROI瘤內+5mm），見圖1。對ROI進行重采樣至體素1 mm×1 mm×1 mm，分別針對ROI瘤內、ROI+3mm和ROI+5mm提取2 264 個影像組學特征，包括14 個形狀特征、18 個一階特征、72 個紋理特征和2 160 個高階特征。

圖1 于DWI 中勾畫乳腺病灶ROI 示意圖 A.ROI瘤內（紅 色區 域）；B.ROI+3mm（藍色區域）；C.ROI+5mm（紫色區域）；D.ROI瘤內+3mm（紅色+藍色區域）；E.ROI瘤內+5mm（紅色+紫色區域）

1.4.2 篩選影像組學特征及構建模型 分別以Z 分數歸一化、方差閾值法、K 最佳方法及最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）算法基于訓練集ROI瘤內、ROI+3mm、ROI+5mm、ROI瘤內+3mm及ROI瘤內+5mm，篩選最佳影像組學特征，之后以高斯算法構建相應影像組學模型（radiomics model，RM），獲 得 RM瘤內、RM+3mm、RM+5mm、RM瘤內+3mm及RM瘤內+5mm；于測試集驗證各模型診斷效能。

1.5 統計學分析 采用SPSS 25.0 統計分析軟件。以表示符合正態分布的計量資料，組間行獨立樣本t檢驗；以中位數（上下四分位數）描述偏態分布計量資料，組間行Mann-WhitneyU檢驗。采用χ2檢驗比較計數資料。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve，AUC）評估各模型預測乳腺癌組織學分級的效能，并以DeLong 檢驗進行比較。采用校準曲線評估模型校準度，以決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）評估其臨床實用性。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

訓練集與測試集患者年齡、絕經狀態，病灶位置和大小，以及HER-2、ER、PR 及Ki-67 表達差異均無統計學意義（P均＞0.05），見表1。

表1 700 例乳腺癌患者一般資料、病灶MRI 和病理資料

經Z 分數歸一化、方差閾值法、K 最佳方法及LASSO 算法，分別基于ROI瘤內、ROI+3mm、ROI+5mm、ROI瘤內+3mm及ROI瘤內+5mm選出21、8、8、17、12 個最佳影像組學特征，見圖2、3 及表2。

表2 基于不同ROI 選出的最佳影像組學特征（個）

圖2 采用LASSO 算法行特征系數壓縮的示意圖 A.ROI瘤內+3mm；B.ROI瘤內+5mm

圖3 基于ROI 篩選出的最佳影像組學特征及其系數 A.ROI瘤內+3mm；B.ROI瘤內+5mm

RM瘤內、RM+3mm、RM+5mm、RM瘤內+3mm及RM瘤內+5mm在訓練集的AUC 分別為0.750、0.724、0.749、0.833及0.807，在測試集分別為0.723、0.718、0.736、0.759及0.782（圖4 及表3）。訓練集中，RM瘤內、RM+3mm及RM+5mm的AUC 均小于RM瘤內+3mm和RM瘤內+5mm（P均＜0.01），而前3 者AUC 差異均無統計學意義（P均＞0.05）；測試集中各模型AUC 差異均無統計學意義（P均＞0.05）。校準曲線提示各模型校準度均較高（圖5）。DCA 顯 示，在訓練集，閾值為0.02～0.88 時，RM瘤內+3mm和RM瘤內+5mm的臨床凈收益更大；而在測試集，閾值為0.40～0.72 時，R瘤內+3mm和RM瘤內+5mm的臨床凈收益更大（圖6）。

表3 各RM 預測乳腺癌組織學分級的效能

圖4 各RM 預測乳腺癌組織學分級的ROC 曲線 A.訓練集；B.測試集 圖5 各RM 的校準曲線 A.訓練集；B.測試集 圖6 各RM 的DCA 圖 A.訓練集；B.測試集

3 討論

乳腺癌預后與多種因素，如腫瘤大小、腋窩淋巴結（axillary lymph node，ALN）轉移與否及組織學分級等密切相關。組織學分級是乳腺癌預后不良的獨立危險因素。目前臨床主要以 Scarff-Bloom-Richardson 分級系統評估乳腺癌組織學分級，分級越高意味著惡性程度越高、預后越差。

雖然組織學分級較高乳腺癌的表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）明顯低于組織學分級較低者（P＜0.05）［4］，但ADC 準確性易受選取ROI 及乳腺癌異質性強等因素影響，術前根據傳統DWI 預測乳腺癌組織學分級的價值有限。影像組學預測乳腺癌HER-2 表達水平［5-6］、ALN 轉移［7］及新輔助治療效果［8］等的效能較高，而預測乳腺癌組織學分級的相關研究尚少［9］。WANG 等［10］基 于MRI 構建RM 以預測乳腺癌組織學分級，其在測試集和驗證集的AUC 分別為0.76 和0.72。黃裕存等［11］以T2WI 影像組學預測訓練集及測試集乳腺癌組織學分級的AUC 分別為0.80 和0.81。本研究基于DWI 構建的RM瘤內在訓練集和測試集的AUC 分別為0.750 和0.723，與WANG 等［10］結果相仿而略低于黃裕存等［11］結果。

腫瘤周圍實質往往蘊含著與腫瘤進展緊密相關的病理生理學信息［12］，可在一定程度上反映腫瘤生物學特性［13］。目前對于如何界定乳腺癌瘤周范圍尚無統一標準。HAO 等［14］基于術前增強MRI 瘤內及瘤周4 mm構建RM 預測浸潤性乳腺癌導管內成分，所獲RM瘤內+瘤周在訓練集和測試集的AUC（0.82、0.82）均高 于RM瘤內（AUC=0.78、0.76）及RM瘤周（AUC=0.70、0.81）。MAO 等［15］的結果同樣顯示RM瘤內+瘤周預測效能最佳，在訓練集和測試集的AUC 分別為0.87和0.85。本研究基于DWI 勾畫瘤周3 mm 和5 mm ROI 并建立RM，發現各模型中RM瘤內+瘤周的AUC 更高，且RM瘤內+3mm與RM瘤內+5mm預測效能相當；DCA 顯示，閾值為0.40～0.72 時，RM瘤內+瘤周的臨床凈收益更大，提示聯合瘤內及瘤周影像組學的臨床價值更高。

綜上，DWI 瘤內及瘤周影像組學均可有效預測乳腺癌組織學分級；聯合瘤內+瘤周影像組學診斷效能更高。但本研究為單中心回顧性分析，且缺乏外部驗證，有待進一步完善。

利益沖突：全體作者聲明無利益沖突。

作者貢獻：郭亞欣研究設計和實施、數據和統計分析、查閱文獻、撰寫和修改文章；王贇霞、尚怡研、魏煥煥和海夢璐圖像分析和處理、數據分析；李曉棟和王梅云指導、研究設計；譚紅娜指導、研究設計、審閱文章。