血清sTM聯合MR-proADM預測慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并肺血栓栓塞癥患者預后的臨床研究*

黃江波,王媛媛

1.陜西省西安工會醫院急診科,陜西西安 710100;2.陜西省咸陽市第一人民醫院檢驗科,陜西咸陽 712000

慢性阻塞性肺疾病(以下簡稱慢阻肺)是一種以持續氣流受限和相應呼吸系統癥狀為特征的疾病,是慢性呼吸道疾病患者死亡的首要病因[1]。慢阻肺急性加重期(AECOPD)是慢阻肺自然病程中常見的臨床事件,極易合并肺血栓栓塞癥(PTE),引起肺動脈高壓從而增加病死風險[2]。研究表明,炎癥反應、血管內皮損傷和凝血功能障礙參與AECOPD合并PTE的發生、發展[3-5]。血栓調節蛋白(TM)是一種糖蛋白,具有抗炎、抗凝血和保護血管內皮作用,可溶性TM(sTM)作為TM的可溶形式,能很好地反映TM表達狀態[6]。腎上腺髓質素(ADM)是一種肽類激素,具有抗炎和保護血管內皮作用,中區ADM(MR-proADM)是ADM釋放的一種替代標志物,能很好地反映ADM表達狀態[7]。有研究指出,血清sTM、MR-proADM分別與PTE患者和AECOPD患者病情程度有關[8-9]?；诖?本研究擬探討血清sTM聯合MR-proADM預測AECOPD合并PTE患者預后的臨床價值,旨在為改善AECOPD合并PTE患者預后提供更多思路。

1 資料與方法

1.1一般資料 前瞻性選取2019年11月至2022年1月西安工會醫院收治的147例AECOPD合并PTE患者為PTE組,其中男80例、女67例,年齡41～89歲、平均(63.10±10.74)歲,病程3～18年、中位數(四分位數)是8.00(5.00,12.00)年。另選取同期西安工會醫院收治的100例單純AECOPD患者為非PTE組,其中男55例、女45例,年齡41～89歲、平均(62.53±11.72)歲;病程3～15年、中位數(四分位數)是8.00(4.25,12.00)年。兩組患者性別、年齡、病程比較,差異無統計學意義(P>0.05),有可比性。納入標準:(1)AECOPD符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識:2017年更新版》[10]中的相關診斷標準;(2)PTE符合《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》[11]中的相關診斷標準,即CT肺動脈造影顯示直接征象為肺動脈內充盈缺損,部分或完全包圍在不透光的血流之間(軌道征),或完全充盈缺損且遠端血管不顯影,間接征象包括肺野楔形、條帶狀密度增高影或盤狀肺不張,中心肺動脈擴張及遠端血管分支減少或消失等;(3)PTE發生時間<24 h;(4)年齡≥18歲。排除標準:(1)既往有栓塞疾病史,如肺栓塞、下肢靜脈血栓、心腦動脈栓塞等;(2)有肺部手術史或合并急性呼吸窘迫綜合征、肺結核、支氣管哮喘等;(3)長期濫用藥物,或有藥物依賴史;(4)臨床資料不完整;(5)近3個月內使用過抗菌藥物、抗凝藥物、免疫抑制劑等;(6)合并惡性腫瘤;(7)入院前合并嚴重臟器功能損害,如心力衰竭、終末期腎病、肝衰竭等;(8)妊娠期及哺乳期女性;(9)拒絕隨訪;(10)合并精神疾病。所有患者或其家屬均簽署知情同意書。本研究經西安工會醫院醫學倫理委員會批準[倫審(2018)第068號]。

1.2方法

1.2.1血清sTM、MR-proADM水平檢測 收集所有研究對象入院次日清晨空腹靜脈血3 mL,3 000 r/min離心10 min(半徑8 cm),留取血清,采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清sTM(試劑盒購自武漢益普生物科技有限公司,貨號:MM-1682H2)、MR-proADM(試劑盒購自江西江藍純生物試劑有限公司,貨號:JLC19581)水平。

1.2.2資料收集 收集AECOPD合并PTE患者AECOPD嚴重程度(輕度為只需單獨使用短效支氣管擴張劑治療;中度為需使用短效支氣管擴張劑和抗菌藥物,加用或不加用口服糖皮質激素;重度為需要住院或急診,重癥監護室治療)[10]、AECOPD臨床分級(Ⅰ級為無呼吸衰竭;Ⅱ級為急性呼吸衰竭,但無生命危險;Ⅲ級為急性呼吸衰竭且有生命危險)[10]、吸煙史、合并癥、心率、呼吸頻率、血紅蛋白、白細胞計數、血小板計數、血肌酐、血尿素氮、是否機械通氣等資料。

1.3隨訪和分組 AECOPD合并PTE患者入院后根據AECOPD臨床分級[10]和《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》[11]接受相關治療。通過電話或門診對AECOPD合并PTE患者出院后隨訪1年(每3個月隨訪1次),隨訪截止事件為發生死亡事件或隨訪至2023年1月。根據患者存活狀態分為死亡組和生存組。

2 結 果

2.1PTE組與非PTE組血清sTM、MR-proADM水平比較 PTE組血清sTM、MR-proADM水平均高于非PTE組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 PTE組與非PTE組血清sTM、MR-proADM水平比較[M(P25,P75),pg/mL]

2.2AECOPD合并PTE患者死亡組和生存組臨床資料比較 隨訪1年,147例AECOPD合并PTE患者死亡33例(死亡組),病死率為22.45%(33/147),生存組114例。死亡組和生存組的年齡、AECOPD嚴重程度、AECOPD臨床分級、機械通氣情況及血清sTM、MR-proADM水平比較,差異均有統計學意義(P<0.05),而兩組的性別、慢阻肺病程、吸煙史、合并癥情況及心率、呼吸頻率、血紅蛋白水平、白細胞計數、血小板計數、血肌酐水平、血尿素氮水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 AECOPD合并PTE患者死亡組和生存組臨床資料比較[n(%)或或M(P25,P75)]

2.3多因素Logistic回歸分析AECOPD合并PTE患者死亡的影響因素 以AECOPD合并PTE患者是否死亡(否=0,是=1)為因變量,以表2中P<0.05的指標即年齡(原值輸入)、AECOPD嚴重程度(輕中度=0,重度=1)、AECOPD臨床分級(Ⅰ～Ⅱ級=0,Ⅲ級=1)、機械通氣(否=0,是=1)及sTM(按所有AECOPD合并PTE患者的中位數1 012.74 pg/mL分層,<1 012.74 pg/mL=0,≥1 012.74 pg/mL=1)、MR-proADM(按所有AECOPD合并PTE患者的中位數212.72 pg/mL分層,<212.72 pg/mL=0,≥212.72 pg/mL=1)為自變量,進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示,年齡增加、重度AECOPD、AECOPD臨床分級Ⅲ級、sTM≥1 012.74 pg/mL、MR-proADM≥212.72 pg/mL是AECOPD合并PTE患者死亡的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析AECOPD合并PTE患者死亡的影響因素

2.4血清sTM聯合MR-proADM預測AECOPD合并PTE患者死亡的臨床價值 ROC曲線分析結果顯示,血清sTM、MR-proADM單獨和聯合預測AECOPD合并PTE患者死亡的曲線下面積(AUC)分別為0.789(95%CI:0.715～0.852)、0.786(95%CI:0.711～0.850)、0.884(95%CI:0.820～0.931)。見表4和圖1。

圖1 血清sTM、MR-proADM單項及聯合檢測預測AECOPD合并PTE患者死亡的ROC曲線

表4 血清sTM、MR-proADM預測AECOPD合并PTE患者死亡的效能分析

3 討 論

AECOPD是慢阻肺的一種急性事件,通常因空氣污染、呼吸道感染等引起局部或全身炎癥反應加重所致,不僅會加重咳嗽、咳痰、氣短、喘息等慢性呼吸系統癥狀,其炎癥反應激活還可損傷肺血管內皮引起凝血功能紊亂,導致PTE發生,約16.8%的AECOPD患者可合并PTE[12]。PTE后由于肺血栓不溶、機化及血管重構等機制引起肺血管狹窄或閉塞,可增加肺血管阻力,導致肺動脈壓力進行性增加,最終引起左心室肥厚、右心衰竭,嚴重危及AECOPD患者生命安全[13]。本研究AECOPD合并PTE患者病死率為22.45%,這與蘇振磊等[14]報道的26.79%相近,提示AECOPD合并PTE患者病死率較高。提前預測AECOPD合并PTE患者預后,對選擇治療措施和改善預后具有重要意義。

目前研究證實,AECOPD激活炎癥反應導致血管內皮損傷和凝血功能紊亂是PTE發生、發展的重要機制[4-5]。血管內皮能分泌多種內皮源性物質參與病理生理過程,炎癥反應損傷肺血管內皮后,可促進促炎性細胞因子、凝血因子大量釋放,加劇肺血管炎癥反應并導致凝血功能紊亂,最終引起PTE[15]。TM是一種抗凝蛋白C輔助因子和凝血酶配體,主要表達于血管內皮細胞,參與炎癥、凝血、免疫等多種生命過程,首先TM能結合凝血酶使抗凝蛋白C激活,抑制內皮細胞的促炎信號通路激活,并通過引起凝血因子Ⅴa、Ⅷa降解失活,發揮抗炎、抗凝和促纖溶作用,保護內皮功能;其次TM的N-端凝集素樣結構域也能直接結合高遷移率族蛋白B1,抑制核因子κB信號通路激活,進而抑制炎癥發生、發展,保護內皮功能;同時TM的富含絲氨酸蘇氨酸區域也能下調絲裂原活化蛋白激酶、核因子κB等信號通路活性,抑制炎癥發生、發展,保護內皮功能[6]。TM存在血管內皮細胞表面,當血管內皮受損時則會釋放入血,sTM是TM的可溶性形式,因此其水平常被作為反映血管內皮損傷的標志物[16]。有研究指出,肺部TM下調可導致新型冠狀病毒感染患者肺部炎癥浸潤和凝血功能障礙[17]。同時臨床研究報道,血清sTM水平升高與慢阻肺患者合并深靜脈血栓有關[18]。本研究結果顯示,AECOPD合并PTE患者血清sTM水平升高,sTM≥1 012.74 pg/mL是患者死亡的獨立危險因素,說明血清sTM水平升高會增加AECOPD合并PTE患者死亡風險。分析原因可能是AECOPD合并PTE患者肺血管內皮受損,引起內皮中TM釋放入血導致血清sTM水平升高;血清sTM水平升高反映患者肺血管內皮中TM水平降低,使TM不能有效發揮抗炎、抗凝血和促纖溶作用,導致肺血管嚴重狹窄或閉塞,致使肺動脈壓力持續增高,導致死亡風險增加[16]。

ADM是一種由肺、心臟、胃腸道等器官的內皮細胞釋放的擴血管多肽,通過旁分泌、自分泌、內分泌等方式在多種病理生理過程中發揮重要作用,研究表明ADM不僅能通過抑制內皮細胞凋亡改善內皮損傷,還能通過促進一氧化氮釋放維持內皮細胞功能,抑制炎癥細胞因子和凝血因子釋放,發揮內皮細胞保護作用[19]。張敏等[20]研究指出,ADM蛋白和mRNA在高氧誘導的肺血管內皮細胞中高表達,能調控細胞外信號調節激酶/蛋白激酶B信號通路,抑制肺血管內皮損傷。SHRESTHA等[21]研究指出,ADM蛋白和mRNA在脂多糖誘導的小鼠急性肺損傷組織中高表達,敲低ADM表達可加劇小鼠肺血管炎癥和損傷。同時有文獻報道,ADM的血管舒張作用能減輕肺動脈高壓,保護肺功能[22]。ADM是一種不活躍的前體,MR-proADM是ADM產生過程中的代謝產物,相比ADM更加穩定,其水平能更好地反映ADM表達[7]。本研究結果顯示,AECOPD合并PTE患者血清MR-proADM水平升高,MR-proADM≥212.72 pg/mL是患者死亡的獨立危險因素,說明血清MR-proADM水平升高會增加AECOPD合并PTE患者死亡風險。分析其原因可能是MR-proADM水平升高是機體的一種抑制血管損傷的代償方式,這也是張敏等[20]和SHRESTHA等[21]研究中發現肺血管損傷后ADM水平升高,而敲低ADM會加劇肺血管損傷的原因。MR-proADM作為ADM的代謝產物,MR-proADM水平越高說明AECOPD合并PTE患者肺血管內皮損傷更嚴重,需要釋放更多的ADM參與肺血管修復,因此MR-proADM水平越高說明AECOPD合并PTE患者肺損傷更嚴重,故死亡風險更高[23]。

本研究結果還顯示,年齡增加、重度AECOPD、AECOPD臨床分級Ⅲ級也會增加AECOPD合并PTE患者死亡風險。其原因可能是年齡越大的患者基礎功能更差,多病共存,因此死亡風險更高;AECOPD嚴重程度和臨床分級越高表示患者病情更加嚴重,生命危險程度更高,因此死亡風險更高。最后,本研究通過繪制ROC曲線分析結果顯示,血清sTM水平為1 177.79 pg/mL時,預測AECOPD合并PTE患者死亡的AUC為0.789;血清MR-proADM水平為261.39 pg/mL時,預測AECOPD合并PTE患者死亡的AUC為0.786;血清sTM聯合MR-proADM預測AECOPD合并PTE患者死亡的AUC為0.884。這說明血清sTM、MR-proADM水平可能成為AECOPD合并PTE患者死亡的輔助預測指標,且聯合檢測血清sTM、MR-proADM水平能提高預測價值,更好地指導臨床提前干預,改善患者預后。

綜上所述,AECOPD合并PTE患者血清sTM、MR-proADM水平升高,與患者死亡獨立相關,血清sTM聯合MR-proADM預測AECOPD合并PTE患者死亡的價值較高。但本研究僅分析了血清sTM、MR-proADM與AECOPD合并PTE的關系,關于sTM、MR-proADM參與AECOPD合并PTE的機制還需進一步研究。