佛山地區矮小癥患兒病因分析及建立矮小癥快速診斷模型的研究

黃子華,林秀雯,李燕華,周少雄,劉 玲,劉玉華

佛山復星禪誠醫院:1.檢驗科;2.兒童保健科,廣東佛山 528000

矮小癥主要是指患兒與相同生活環境、種族、年齡、性別的其他兒童相比,平均身高小于2個標準差或者處于第3百分位以下[1],目前已成為兒科門診常見的內分泌疾病之一。在臨床診斷方面,由于矮小癥患兒通常伴有生長激素缺乏,所以臨床上一般采用生長激素激發試驗來評估矮小癥。但生長激素激發試驗操作復雜,需要多次采集患兒血液,患兒依從性降低,而且容易導致不良反應[2]。有研究指出,兒童的生長發育主要受生長激素-類胰島素生長因子(GH-IGFs)軸的調控,該軸的主要成分包括生長激素、IGFs和IGF結合蛋白(IGFBP)及相關酶,檢測GH-IGFs軸成分的活性和抗原含量可作為診斷矮小癥的參考指標[3-4]。但該途徑不夠全面,指標結果解讀困難,需要建立一個適用于門診快速篩查的診斷模型。為此,本研究對佛山地區矮小癥患兒病因進行分析,并建立矮小癥快速診斷模型,以期為臨床診斷矮小癥提供參考?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2021年2月至2023年2月來本院兒科門診首次就診的150例矮小癥患兒為試驗組,選取同期在本院進行健康體檢的健康兒童150例作為對照組。試驗組中男孩81例,女孩69例;年齡5～12歲,平均(9.04±1.84)歲。對照組中男孩79例,女孩71例;年齡5～12歲,平均(9.11±1.79)歲。兩組性別、年齡比較,差異無統計學意義(P>0.05)。本研究已獲得本院醫學倫理委員會批準(CYIRB-LCYJ-2021016)。所有參與研究的兒童家屬對檢查項目均知情同意,且依從性良好。

試驗組納入標準:(1)年齡5～12歲;(2)均符合中華醫學會《矮身材兒童診治指南》中的診斷標準[5];(3)資料齊全。對照組納入標準:(1)年齡5～12歲;(2)在本院體檢健康者。排除標準:(1)存在先天性疾病者;(2)存在神經或意識障礙性疾病者;(3)存在腦部疾病者;(4)因抵抗情緒拒絕參加研究者。

1.2方法

1.2.1資料收集 對兩組研究對象的基本情況進行收集,包括:(1)出生時的基本狀況,如胎齡、出生體質量、是否發生宮內窘迫、窒息、缺氧等不良妊娠結局;(2)出生后的生長發育情況,包括喂養情況、營養狀態、既往疾病史、飲食結構、家庭遺傳病史以及家庭背景等;(3)入院后,記錄所有兒童的體格檢查結果,包括肢體是否異常、面部檢查、身高、體質量、坐高、骨齡、第二性征等。

1.2.2指標檢測 采集所有研究對象空腹靜脈血3～5 mL,以3 500 r/min離心處理15 min(離心半徑10 cm)后,置于-20 ℃的低溫冰箱中保存待測。采用美國貝克曼庫爾特UniCel DxI800全自動免疫發光分析儀檢測血清胰島素樣生長因子1(IGF-1)、胰島素樣生長因子結合蛋白3(IGFBP-3)、堿性磷酸酶(ALP)、25-羥維生素D[25(OH)D]水平,配套IGF-1測定試劑盒、IGFBP-3酶聯免疫分析試劑盒、ALP測定試劑盒、25(OH)D測定試劑盒,所有檢測步驟均按照相關儀器及配套試劑盒說明書執行。對兩組研究對象進行分批檢測,每批包括試驗組30例和對照組30例,一共檢測5批。檢測結束后收集檢測結果,并采用雙錄入校對的方式整理成電子數據庫。

2 結 果

2.1佛山地區矮小癥患兒的發病原因分析 納入的150例矮小癥患兒發病原因一共有12種,其中生長激素缺乏、特發性身材矮小是矮小癥發病的主要原因,分別占58.0%(87/150)和27.3%(41/150),其次Tuner綜合征占2.7%(4/150)、垂體占位性病變占3.3%(5/150)、甲狀腺功能減退占2.7%(4/150)、小于胎齡占2.0%(3/150),性早熟、先天性疾病、家族遺傳矮小、軟骨發育不良、巴特綜合征、其他染色體異常均分別占0.7%(1/150)。

2.2兩組研究對象基本情況比較 兩組研究對象年齡、性別、補鈣、運動情況比較,差異均無統計學意義(P>0.05);試驗組體質量指數、父親身高、母親身高、出生體質量均低于對照組(P<0.05),營養不良發生率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組研究對象基本情況比較[n(%)或

2.3兩組研究對象實驗室指標檢測結果比較 試驗組IGF-1、IGFBP-3、ALP、25(OH)D水平均低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組研究對象實驗室指標檢測結果比較

2.4矮小癥快速診斷模型的構建及診斷效能分析 以是否是矮小癥(否=0,是=1)為因變量,以表1、表2中P<0.05的指標為自變量,并進行賦值,營養不良:是=0、否=1,體質量指數、父親身高、母親身高、出生體質量、IGF-1、IGFBP-3、ALP、25(OH)D均以原值輸入,進行多因素Logistic逐步回歸分析,結果顯示體質量指數低、父親身高矮以及IGF-1、IGFBP-3、ALP、25(OH)D水平降低均是矮小癥發生的獨立危險因素(P<0.05),見表3。構建診斷模型:LN[P/(1-P)]=0.419×X體質量指數+0.537×X父親身高+0.269×XIGF-1+0.833×XIGFBP-3+0.741×XALP+0.582×X25(OH)D-2.317。ROC曲線分析結果顯示構建的診斷模型對矮小癥具有一定的診斷效能(AUC=0.720,95%CI:0.635～0.804,P<0.001),見圖1。

圖1 診斷模型診斷矮小癥的ROC曲線

表3 多因素Logistic逐步回歸分析矮小癥發生的影響因素

3 討 論

臨床認為,矮小癥的發生原因很多,如個人體質差異、胎兒階段宮內發育不良、營養缺乏、內分泌疾病、生長激素異常等均可能導致矮小癥的發生[1,6]。本研究結果顯示,入組的150例矮小癥患兒病因主要為生長激素缺乏(58.0%)、特發性身材矮小(27.3%),與國內相關研究[7]報道一致。生長激素缺乏導致的矮小癥以男孩居多,是由于垂體前葉分泌的生長激素不足,導致生長發育遲緩,患兒表現出矮小、骨齡落后等癥狀,但智力通常正常[8-9]。特發性身材矮小是一種病因尚不明確的矮小癥,與遺傳或內在因素密切相關,有報道指出可能與軟骨發育重要基因矮小同源盒(SHOX)有關[10-11]。這類患兒通常在出生時體格指標正常,而且無全身疾病、染色體異常、內分泌系統異常等指征,但在生長發育過程中身高明顯低于同齡人群[12-13]。另外,本研究通過對比兩組研究對象的基本情況發現,試驗組體質量指數、父親身高、母親身高、出生體質量均低于對照組,營養不良發生率高于對照組,提示人口學因素、營養狀況也是影響矮小癥發生的重要因素。桑妙玉等[14]調查研究也指出,矮小癥的發生與營養攝入、種族遺傳、地域差異等因素有關。

從生化角度來看,已有研究證實GH-IGFs內分泌軸的調控與兒童的生長發育密切相關,IGF-1可通過介導生長激素促進軟骨細胞有絲分裂,進而促進兒童生長發育,而二者分泌水平降低可導致兒童生長發育遲緩[15]。此外,IGF-1水平可以反映生長激素分泌水平,而IGFBP-3與IGF-1結合可以調控IGF-1在血液中的游離濃度,促進IGF-1持續發揮生物活性[16]。本研究結果顯示,試驗組IGF-1、IGFBP-3、ALP水平均低于對照組(P<0.05),表明矮小癥患兒與健康兒童GH-IGFs分泌軸成分水平存在差異。張穗洪等[17]研究也指出,IGF-1、IGFBP-3水平降低是導致兒童矮小癥的危險因素,可作為診斷矮小癥的有效指標,與本研究結果相似。干冬梅[18]研究指出,血清IGF-1單次檢測就可以為臨床診斷矮小癥提供可靠的實驗室依據。但也有研究認為,IGF-1、IGFBP-3對矮小癥的診斷靈敏度僅為35%和12%,二者單獨診斷矮小癥的價值不高[19]?；诖?本研究通過多因素Logistic逐步回歸分析擬合的診斷模型中包括了體質量指數、父親身高、IGF-1、IGFBP-3、ALP、25(OH)D共6個參數,通過繪制ROC曲線,顯示擬合的診斷模型對矮小癥具有一定的診斷價值(AUC=0.720,95%CI:0.635～0.804,P<0.001),提示該診斷模型可作為臨床診斷矮小癥的參考工具,在臨床診斷方面應當綜合考慮人口學因素、營養狀況以及相關生化指標,以提高矮小癥的診斷準確率,為規范臨床診治提供指導依據。

綜上所述,生長激素缺乏、特發性身材矮小是矮小癥發病的主要原因,基于GH-IGFs軸擬合的診斷模型對矮小癥具有一定的診斷價值。