血清Gal-3、TWEAK對精神分裂癥的診斷價值及與精神癥狀嚴重程度的關系*

權濤濤,柏 林,于 洋,張 丹

北京市昌平區中西醫結合醫院精神科,北京 102208

精神分裂癥是一種慢性持續性重性精神疾病,約占所有精神類疾病的50%,具有較高的患病率、致殘率及病死率[1-2]。精神分裂癥臨床表現為思維、情感、行為等多方面的障礙,病程遷延,容易復發[2]。精神分裂癥早期癥狀不典型,疾病早期難以診斷,尋找能夠早期診斷及評估患者病情的血清標志物具有較大的臨床價值。半乳糖凝集素3(Gal-3)屬于半乳糖凝集素家族成員,參與促進細胞遷移、增殖、黏附和免疫反應等多種生物學過程[3]。有學者發現,Gal-3能促進海馬神經元損傷,導致實驗大鼠精神分裂癥及認知障礙的發生,是潛在的精神分裂癥血清標志物[4]。腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導因子(TWEAK)是腫瘤壞死因子超家族成員,具有膜結合型和可溶型兩種形式,能夠結合Fn14受體,激活下游核因子-κB信號通路,參與損傷、氧化應激及炎癥等生物學過程[5-6]。目前精神分裂癥患者血清Gal-3、TWEAK水平及臨床意義尚不清楚。本研究通過檢測精神分裂癥患者血清Gal-3、TWEAK水平,分析二者與精神癥狀嚴重程度的關系及對精神分裂癥的診斷價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年3月至2021年3月在本院診治的96例精神分裂癥患者作為病例組。納入標準:(1)符合《國際疾病分類》第10版(ICD-10)中精神分裂癥的診斷標準;(2)年齡為18～<60歲;(3)初次診治,既往未服用任何抗精神病藥物;(4)均為華北地區漢族人群。排除標準:(1)抑郁癥,心境障礙、雙相障礙等其他精神疾病類型;(2)外傷、感染、心腦血管疾病術后、腦萎縮等所致的器質性精神障礙;(3)特殊時期內如孕期、哺乳期等發生的精神障礙;(4)酒精、嗎啡、氯胺酮等成癮性物質引起的精神障礙;(5)伴發高血壓、糖尿病等慢性病。病例組中男56例,女40例;年齡18～48歲,平均(28.17±6.25)歲;有吸煙史40例;體質量指數18.23～24.79 kg/m2,平均(22.75±1.89)kg/m2。以本院同期60例健康體檢者為對照組。對照組中男33例,女27例;年齡18～52歲,平均(27.95±6.14)歲;有吸煙史29例;體質量指數18.51～25.02 kg/m2,平均(22.20±2.46)kg/m2;均為華北地區漢族人群,既往均無冠心病、腦卒中、嚴重肝腎疾病及精神障礙性疾病。兩組性別、年齡、吸煙史、體質量指數比較,差異均無統計學意義(均P>0.05)。本研究經本院醫學倫理委員會批準(20190220-004)。所有患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2儀器與試劑 Gal-3酶聯免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒購自上海聯祖生物科技公司,貨號:LZ-E031256;TWEAK ELISA試劑盒購自上海撫生生物科技公司,貨號:A096820;全波長酶標儀購自深圳雷杜科技公司,型號:RT-2100C。

1.3方法 留取兩組研究對象清晨空腹靜脈血4 mL,室溫放置30 min,3 500 r/min離心5 min,分離上層血清。采用ELISA檢測血清Gal-3、TWEAK水平,按照試劑盒說明進行操作,應用酶標儀測定450 nm波長的吸光度,繪制標準曲線計算各血清樣品的水平。

1.4觀察指標 (1)收集所有研究對象精神病家族史、受教育年限等一般資料。(2)收集實驗室檢查指標,包括白細胞計數(WBC)、C反應蛋白、空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等指標水平。(3)精神分裂癥患者精神癥狀的嚴重程度采用陽性與陰性癥狀量表(PANSS)評分評估,包括陽性癥狀評分(7項)、陰性癥狀評分(7項)、一般精神病理學癥狀量表評分(16項)3部分共30項,每個項目分7個等級:1分表示無,2分表示很輕,3分表示輕度,4分表示中度,5分表示偏重,6分表示重度,7 分表示極重度。量表得分越高,病情越嚴重。

2 結 果

2.1兩組臨床資料及血清Gal-3、TWEAK水平比較 觀察組PANSS評分總分、陽性癥狀評分、陰性癥狀評分、一般精神病理學癥狀評分及血清TWEA、Gal-3水平均高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.001)。兩組精神病家族史、受教育年限、WBC及C反應蛋白、空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、HDL-C及LDL-C水平比較,差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料及血清Gal-3、TWEAK水平比較[n(%)或或M(Q1,Q3)]

2.2血清Gal-3、TWEAK與精神分裂癥患者病情嚴重程度的相關性 Pearson相關分析結果顯示,血清Gal-3、TWEAK水平與PANSS評分總分、陽性癥狀評分、陰性癥狀評分、一般精神病理學癥狀評分均呈正相關(P<0.001)。見表2。

表2 血清Gal-3、TWEAK與精神分裂癥患者病情嚴重程度的相關性

2.3多因素Logistic回歸分析精神分裂癥發生的影響因素 以是否發生精神分裂癥(否=0,是=1)為因變量,以血清Gal-3、TWEAK、PANSS評分總分、陽性癥狀評分、陰性癥狀評分、一般精神病理學癥狀評分為自變量,各自變量均為原值輸入,進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示,PANSS評分總分、陽性癥狀評分、一般精神病理學癥狀評分升高及血清TWEAK、Gal-3水平升高均是精神分裂癥發生的獨立危險因素(P<0.001)。見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析精神分裂癥發生的影響因素

2.4血清Gal-3、TWEAK單項及聯合檢測對精神分裂癥的診斷價值 以對照組為陰性標本、病例組為陽性標本,繪制ROC曲線分析血清Gal-3、TWEAK單項及聯合檢測對精神分裂癥的診斷價值。結果顯示,血清Gal-3、TWEAK聯合檢測診斷精神分裂癥的曲線下面積(AUC)為0.870(95%CI:0.831～0.919),明顯高于血清Gal-3、TWEAK單項檢測診斷精神分裂癥的AUC[0.812(95%CI:0.769～0.847)、0.820(95%CI:0.771～0.852)],差異均有統計學意義(Z=4.345,P<0.001;Z=4.010,P=0.002)。見表4和圖1。

表4 血清Gal-3、TWEAK單項及聯合檢測對精神分裂癥的診斷價值

3 討 論

精神分裂癥是最常見的精神類疾病,全球患病人數達4 120萬例,嚴重影響人類身心健康[7]。精神分裂癥臨床表現為思維聯想障礙、意識意志行為障礙、幻覺和感知障礙等,不僅是患者致死、致殘的重要原因,還會給家庭和社會帶來較大的經濟壓力。精神分裂癥病因及發病機制復雜,既往研究認為與遺傳因素、神經元異常發育或退行性變及谷氨酸等神經生化分子功能不足等因素有關[8]。目前臨床上尚缺乏精神分裂癥的客觀血清生物學指標,深入研究精神分裂癥疾病機制,尋找能夠早期診斷及評估病情程度的血清標志物具有重要臨床意義。

Gal-3含有短的氨基末端和糖基結合域,廣泛分布于機體多種細胞和組織中,參與促進細胞遷移、增殖、分化、黏附、凋亡和免疫反應,在自身免疫性疾病、神經退行性疾病中發揮重要的調節作用[9]。研究表明,創傷性脊髓損傷和實驗性自身免疫性腦脊髓炎中,神經元損傷后Gal-3基因表達上調,其能激活小膠質細胞和巨噬細胞,促進神經細胞脫髓鞘和髓鞘變性,加重神經元損傷[10]。本研究中,病例組患者血清Gal-3水平升高,提示Gal-3與精神分裂癥的發生有關。研究表明,中樞神經系統海馬神經元的炎癥反應能夠上調Gal-3的表達,Gal-3通過活化巨噬細胞及氧化應激,促進神經元的β-淀粉樣蛋白的沉積及神經元變性,導致精神分裂癥的發生[4,11]。此外,血清Gal-3水平與精神分裂癥患者病情嚴重程度有關,提示Gal-3參與促進精神分裂癥的疾病進展。分析其原因,Gal-3水平升高能夠激活神經系統小膠質細胞,促進白細胞介素-1β、白細胞介素-6及粒單細胞集落刺激因子的分泌,加重神經系統炎癥反應,加重精神分裂癥患者的陽性癥狀[12]。另外,Gal-3能夠促進大腦免疫細胞過度浸潤及慢性炎癥狀態,導致精神疾病的發病?；A研究證實,Gal-3可以通過上調神經系統白細胞介素-6等促炎性細胞因子的分泌,抑制腦源性神經營養因子和γ氨基丁酸A受體亞基2水平,導致脂多糖誘導的實驗小鼠焦慮的發生[13]。本研究結果顯示Gal-3水平升高是精神分裂癥發生的獨立危險因素,提示Gal-3是新的精神分裂癥的血清標志物。既往研究也證實,精神分裂癥穩定期患者血清Gal-3水平升高,其不僅促進神經系統炎癥反應,還能促進血管緊張素Ⅱ和醛固酮誘導的心肌和腎臟纖維化,加重氧化應激損傷,導致血管鈣化、心室肥大和腎功能障礙等的發生[14]。

TWEAK屬于腫瘤壞死因子配體超家族成員,其作為一種多功能的細胞因子,能夠結合細胞表面相應受體Fn14,調節細胞分化、凋亡及增殖等生物學過程[6]。研究表明,TWEAK在嚴重抑郁癥、雙相情感障礙及精神分裂癥等精神障礙性疾病中表達上調,是反映中樞神經系統炎癥變化的新型生物標志物[15]。本研究中,病例組患者血清TWEAK水平升高,提示TWEAK參與精神分裂癥的發生。精神分裂癥患者血清TWEAK水平升高與膜結合型TWEAK降解增多有關。研究表明,精神分裂癥中氧化應激誘導小膠質細胞活化能夠促進基質金屬蛋白酶-9的表達,基質金屬蛋白酶-9能夠降解膜結合型TWEAK脫落為可溶性形式,引起血清TWEAK水平升高,進而導致核因子-κB的活化和白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等促炎性細胞因子的釋放,加重神經系統炎癥反應[16]。本研究中,血清TWEAK與患者精神障礙的病情嚴重程度有關,提示TWEAK促進精神分裂癥的病情進展。分析其原因,TWEAK的表達上調能促進循環中單核巨噬細胞系統的募集和活化,同時破壞血腦屏障的結構,增加血腦屏障的通透性,促進中樞神經系統炎癥反應,導致神經元的炎癥損傷及脫髓鞘,加重精神分裂癥的病情[17-18]。本研究結果顯示TWEAK水平升高是精神分裂癥發生的獨立危險因素,提示TWEAK是評估精神分裂癥發生的新型血清標志物。有研究證實,小膠質細胞中TWEAK的表達升高能夠抑制人腦微血管內皮細胞中緊密連接相關蛋白的表達,同時減少血管內皮生長因子的分泌,增加血腦屏障的通透性,促進循環中單核巨噬細胞等浸潤腦組織,導致精神分裂癥的發生[19]。本研究ROC曲線顯示,血清Gal-3、TWEAK聯合檢測診斷精神分裂癥的AUC為0.870,診斷的靈敏度和特異度分別為0.812、0.763,表明2項聯合檢測對精神分裂癥具有較高的診斷價值,可為臨床醫生早期診斷精神分裂癥提供參考。

綜上所述,精神分裂癥患者血清Gal-3、TWEAK水平升高,是精神分裂癥發生的獨立危險因素,且血清Gal-3、TWEAK水平與患者精神癥狀嚴重程度呈正相關。血清Gal-3、TWEAK聯合檢測對精神分裂癥具有較高的診斷價值,有利于輔助臨床早期診斷精神分裂癥。但本研究存在一定局限性,如本研究樣本量較小,患者的認知功能評估可能受評估方法及醫生主觀因素的影響,有必要在更大的樣本量中進一步研究,排除可能的混雜因素,進一步指導臨床診治。