浙江省精神?？漆t院抗抑郁藥臨床綜合評價與遴選專家共識*

《浙江省精神?？漆t院抗抑郁藥臨床綜合評價與遴選專家共識》專家組

近年來，為優化醫療機構用藥結構，促進安全、合理用藥，藥品臨床綜合評價工作獲得國家高度關注和重點推進。2019 年，國家衛生健康委員會發布《關于開展藥品使用監測和臨床綜合評價工作的通知》［1］，拉開了藥品臨床綜合評價工作的序幕；2021 年，其又發布《關于規范開展藥品臨床綜合評價工作的通知》［2］，持續推動藥品臨床綜合評價工作標準化、規范化、科學化、同質化；并印發《藥品臨床綜合評價管理指南（2021 年版試行）》，明確藥品臨床綜合評價要以人民健康為中心，以藥品臨床價值為導向。2022 年，國家藥物和衛生技術綜合評估中心發布《關于發布心血管病、抗腫瘤、兒童藥品臨床綜合評價技術指南的通知》［3］，從多個方面對相關領域的藥品臨床綜合評價給予了具體指導。抑郁障礙為常見精神障礙。世界衛生組織（WHO）關于全球疾病負擔的研究顯示，抑郁障礙已成為僅次于心血管疾病的第二大疾病負擔源，抑郁癥在25 種常見疾病導致的全球傷殘調整生命年中排名第2。由于抑郁癥的高復發率，為防止其復發（或復燃），目前倡導全病程治療［4］。藥物治療是當前抑郁障礙的主要治療方法，抗抑郁藥主要通過調節5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）等大腦神經遞質水平發揮抗抑郁作用［5］。目前，常用的抗抑郁藥主要有5 - 羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）和5 - 羥色胺腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI），但各藥在臨床應用中仍存在一定差異。為此，浙江大學醫學院附屬精神衛生中心聯合杭州市藥事管理質量控制中心及浙江省內7家精神?？漆t院，廣泛征求臨床專家和藥學專家的建議，撰寫了《浙江省精神?？漆t院抗抑郁藥臨床綜合評價與遴選專家共識》，為精神?？漆t院和綜合性醫院精神心理科用藥的藥品遴選工作提供參考，引導和推動相關醫療機構規范開展相關藥品的臨床綜合評價與遴選工作，也為相關部門制訂精神科藥品政策提供相關依據。同時，還依托本共識選擇了SSRI和SNRI中的13種典型藥品進行試點評價。

1 藥品評價與遴選的方法與評價細則

1.1 參考依據

1）國家衛生健康委員會《藥品臨床綜合評價管理指南（2021 年版試行）》；2）健康中國研究中心藥品與健康產品專家委員會等制定的兩版《中國醫療機構藥品評價與遴選快速指南》［6-7］；3）廣東省藥學會發布的《廣東省選擇性5 - 羥色胺再攝取抑制劑臨床快速綜合評價專家共識》［8］。

1.2 評價方法

專家組運用文獻綜述法和德爾菲法等評價方法，從項目擬訂、藥品評價、維度確認、二級評分細化、稿件審核等方面進行了線下線上多次討論，并根據德爾菲法反饋循環進行歸納、整理、修訂，當意見發生分歧時，進行多角度辯證討論，使意見逐漸趨于一致。對抗抑郁藥的藥學特性、安全性、有效性、經濟性、創新性和其他屬性6 個維度進行系統評價，結果以百分制量化，最終達成專家一致推薦的共識意見，并在每個維度下進行二級賦分，如在藥學特性維度納入了藥品使用適宜性特點評價，在其他屬性維度納入了藥品貯藏條件和藥品效期相關藥品技術特點方面的適宜性評價及藥品可獲得性角度的可及性評價，具體評價與遴選量化指標見表1。

表1 抗抑郁藥臨床綜合評價細則Tab.1 Details of the comprehensive clinical evaluation of antidepressants

“不良反應分級”項：相同通用名藥品參考原研藥藥品說明書；CTCAE 為不良事件通用術語標準（5.0版）。

“特殊人群”項：各人群3個評分依次代表非限制性可用、限制性使用、禁用，參考各自藥品說明書評價，若無相關研究數據則得0分。

“其他安全屬性”項：需同通用名藥品說明書中均無黑框警告才得分。

“臨床有效性”項：根據專家臨床經驗，經過3 輪討論，并通過德爾菲法經臨床專家和藥學專家綜合評定，達成推薦的共識意見。

“臨床使用范圍”項：從特殊人群的角度再次考察藥品的臨床有效性，經綜合評價后進行打分，未成年人、妊娠期或哺乳期女性、老年人及心肝腎等功能異常者分別計分，且前三者均分為非限制性可用、限制性使用、禁用；后者分為基本可用、酌情使用、禁用。

“經濟性”項：《國家醫保目錄》指《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2022 年）》。根據世界衛生組織相關系統查詢各藥的限定日劑量（DDD）值，根據浙江省藥械采購平臺價格計算各藥品日均費用，根據價格升序排列，并以百分數（區間）計。全球上市包括美國食品和藥物管理局（FDA）及歐洲藥品管理局（EMA）等批準的上市。

“藥品可及性”項：“供貨穩定”指3 個月內無缺貨現象。

2 抗抑郁藥試點評價

2.1 藥品遴選范圍

選擇氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭、艾司西酞普蘭（SSRI）和文拉法辛及度洛西?。⊿NRI），共13種藥品，其名稱與生產企業見表2。

2.2 評分結果

2.2.1 藥學特性

適應證：13 種藥品均屬抗抑郁藥，均有抑郁癥適應證，且均為《中國抑郁障礙防治指南》（第二版）A級推薦藥物［4］。不僅不同藥品批準的適應證有差異，同一藥品在不同國家獲批的適應證也可能存在差異。如氟西汀，國家藥品監督管理局（NMPA）批準的適應證還有強迫癥和神經性貪食癥，FDA 批準的還有伴或不伴廣場恐怖癥和驚恐障礙的急性治療；帕羅西汀還可用于強迫癥、伴有或不伴有廣場恐怖的驚恐障礙、社交恐怖癥/社交焦慮癥；舍曲林用于治療抑郁癥相關癥狀（含伴焦慮、有或無躁狂史的抑郁癥），也用于強迫癥，FDA 還批準用于驚恐障礙、創傷后應激障礙、社交焦慮障礙和經前焦慮障礙；氟伏沙明用于抑郁癥及相關癥狀的治療和強迫癥治療；艾司西酞普蘭還可用于伴或不伴廣場恐怖的驚恐障礙。度洛西汀的適應證還有廣泛性焦慮障礙，FDA 還批準其用于治療成人糖尿病周圍神經痛和兒童纖維肌痛；文拉法辛的適應證還有廣泛性焦慮障礙，FDA 還批準其用于治療社交焦慮障礙和驚恐障礙。因此，根據藥品說明書，有2 個以上適應證，首選有優勢的氟西汀、帕羅西?。ㄙ悩诽兀?、舍曲林、度洛西?。ㄐ腊龠_）、文拉法辛（怡諾思）得5 分；西酞普蘭和度洛西?。▕W思平）僅1 個適應證，為臨床需要，但相對優勢不足，得1 分；其他藥物適應證不止1 個，但略遜于優勢藥品，故評價為優勢一般，得3分。

藥理作用：該類藥物臨床療效確切，但在人體內抗抑郁的確切作用機制尚未明確，現有理論均基于受體假說，均得3分。

體內過程評分：根據藥品說明書，氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明呈非線性藥物代謝動力學特征，度洛西汀對自身代謝酶有影響，得4分；其余藥品均得5分。

藥劑學與使用方法評分：氟伏沙明鎮靜作用相對較強，宜晚上服用，從藥品使用方便角度扣0.5分；度洛西汀起始劑量1 天2 次用藥，氟伏沙明高劑量情況下宜增加給藥次數，故在給藥頻次方面各扣0.5 分；其余藥品均未扣分。

一致性評價：氟西?。ò賰灲猓?、帕羅西?。ㄙ悩诽兀?、舍曲林（左洛復）、氟伏沙明（蘭釋）、西酞普蘭（喜普妙）、艾司西酞普蘭（來士普）、度洛西?。ㄐ腊龠_）和文拉法辛（怡諾思）均為原研藥品，得5 分；其余藥品為已通過一致性評價的仿制藥，均得3分。

2.2.2 安全性

不良反應分級：SSRI 和SNRI 嚴重不良反應主要為5-羥色胺綜合征，CTCAE 分級均為4-5 級，發生罕見或非常罕見，原應得4 分，但其藥品說明書均有警示語提醒自殺傾向，尤其在用藥初期應嚴密監控［9］。綜合危及生命的自殺風險，各藥均降一級評分，均得3分。

矯正Q - T 間期延長風險增加：根據藥品說明書，西酞普蘭和艾司西酞普蘭禁用于矯正Q - T 間期延長或先天性Q-T綜合征的患者，得0分；氟西汀、舍曲林、文拉法辛慎用于有矯正Q - T 間期延長危險因素的患者，得1 分；其余藥品無明確標注，考慮到其上市較久，且之前不良反應報告或藥物警戒中均未提及，安全性相對較高，故均得2分。

特殊人群：舍曲林和氟伏沙明藥品說明書明確可用于兒童或青少年強迫癥。NMPA 于2021 年建議修訂氟西汀口服制劑的適應證，治療中度至重度抑郁發作時8 歲及以上的兒童和青少年可用，治療強迫癥時7 歲及以上的兒童和青少年可用［10］，故氟西汀、舍曲林和氟伏沙明均得2分；FDA批準艾司西酞普蘭用于12～17歲抑郁癥患者，度洛西汀可用于7歲及以上未成年人廣泛性焦慮障礙，故兩藥各得1分；其他藥物不得分。流行病學研究報告顯示，妊娠前3 個月使用帕羅西汀，相關先天畸形危險性升高，尤其是在心血管方面，應禁用。至于其他藥品，僅當妊娠期女性服藥益處明顯大于藥物對胎兒潛在風險時方可使用。故本項帕羅西汀得0 分，其他藥物得0.5分。西酞普蘭與艾司西酞普蘭要求老年人的起始劑量為成人的50%，且65 歲及以上老人日最高劑量也為成人的50%，均得0.5 分；其他藥物老年人最高劑量與成人相同，均得1 分。氟西汀和舍曲林對于腎功能受損者無需調整劑量，得1 分，對于肝功能受損者建議個體化用藥，得0.5 分；其他藥品在肝腎功能異?；颊咧芯ㄗh個體化用藥，均各得0.5 分。對于伴有心肌梗死或不穩定心臟病患者，用藥的上市后研究顯示，舍曲林與安慰劑使用第16周時在左心室射血分數、所有心血管事件和涉及死亡或需要住院的嚴重心血管事件發生率方面無顯著差異，得2 分；其余藥品均為慎用或需加強監測，得1分。

藥物相互作用導致的不良反應和基于CYP450 酶抑制作用的藥物相互作用：SSRI 和SNRI 禁止與單胺氧化酶抑制劑合用，因此各藥相互作用導致的不良反應均不得分。SSRI 和SNRI 主要經肝臟代謝，氟伏沙明、氟西汀和帕羅西汀可產生強抑制作用［11］，得0 分；舍曲林和度洛西汀有中等強度抑制作用，得3分，西酞普蘭、艾司西酞普蘭和文拉法辛有弱抑制作用，得4分。

其他安全屬性：藥品說明書中的動物實驗數據顯示并未明確或完全排除致畸、致癌的可能，各得0.5分；SSRI 和SNRI 藥品說明書均對自殺風險進行警示，參考國家藥品監督管理局藥品評價中心（國家藥品不良反應監測中心）發布的藥物警戒快訊，均有多次藥物警戒報道，均不得分。

2.2.3 有效性

臨床推薦級別：13 種藥品均為《中國抑郁障礙防治指南（第二版）》A 級推薦藥物，《精神障礙診療規范（2020 版）》抑郁障礙治療推薦一線用藥［12］，故均得7分。

循證醫學證據：氟西?。ò賰灲猓?、帕羅西?。ㄙ悩诽兀?、舍曲林（左洛復）、氟伏沙明（蘭釋）、西酞普蘭（喜普妙）、艾司西酞普蘭（來士普）、度洛西?。ㄐ腊龠_）和文拉法辛（怡諾思）均為原研藥，具有全球大型多中心隨機對照試驗（RCT）研究［13-14］，得5 分；其余藥品為仿制藥，僅有國內小型臨床研究，得2分。

臨床有效性：氟西汀、舍曲林、艾司西酞普蘭、文拉法辛和度洛西汀得4分，其余藥品得1分。

臨床使用范圍：對于未成年人，氟西汀、舍曲林和氟伏沙明得1 分，艾司西酞普蘭和度洛西汀得0.5 分，其余藥品得0 分；對于妊娠期或哺乳期女性，帕羅西汀得0 分，其余藥品得0.5 分；對于老年人，西酞普蘭和艾司西酞普蘭得0.5 分，其余藥品得1 分；對于心、肝、腎等功能異常者，舍曲林得1分，其余藥品得0.5分。

2.2.4 經濟性

國家醫保：氟西汀、帕羅西汀、艾司西酞普蘭和文拉法辛得2分；其余藥品得1分。

基本藥物：氟西汀、帕羅西汀和艾司西酞普蘭和文拉法辛得1分［15］；其余藥品得0分。

集中帶量采購（簡稱集采）：度洛西?。▕W思平）和文拉法辛（博樂欣）為國家集采中選藥品，且在多個省份進入集采，但未納入浙江省集采目錄，得1分；帕羅西?。酚眩?、舍曲林（樂元）和艾司西酞普蘭（百適可）為國家集采中選藥品，并在浙江省以集采藥品使用，得2分；其余藥品在兩類集采中均未中選，得0分。

規定病種用藥：情感性精神障礙被納入本地規定病種管理，SSRI 和SNRI 均屬規定病種用藥，故兩類藥物均得1分。

藥品日均治療費用：結果見表3。

表3 抗抑郁藥品日均治療費用相關指標Tab.3 Indicators related to the average daily costs of antidepressants

2.2.5 創新性

治療需求和附加價值項：治療需求方面，目前抗抑郁治療的臨床需求仍有較大提升空間，各藥均得1 分；在附加治療價值方面，度洛西汀在情緒控制和對疼痛敏感方面的作用，可提高機體對疼痛的耐受力［16］，得1分；其他藥品，得0分。

證明創新藥物的質量證據：氟西?。ò賰灲猓?、帕羅西?。ㄙ悩诽兀?、舍曲林（左洛復）、氟伏沙明（蘭釋）、西酞普蘭（喜普妙）、艾司西酞普蘭（來士普）、度洛西?。ㄐ腊龠_）和文拉法辛（怡諾思）為原研藥，有國際多中心隨機雙盲對照研究，得3 分；帕羅西?。酚眩┑确轮扑巸H開展了生物等效性研究，得1分。

2.2.6 其他屬性

貯藏條件：根據藥品說明書，氟伏沙明（蘭釋）需要25 ℃以下避光保存，得1.5分；氟西汀、西酞普蘭和文拉法辛（怡諾思）需25 ℃以下陰涼貯藏，各得2 分；其余藥品常溫貯藏即可，各得3分。

藥品有效期：度洛西?。▕W思平）和文拉法辛（博樂欣）有效期18個月，得1分；舍曲林（樂元）有效期為24個月，得2 分；舍曲林（左洛復）50 mg 和100 mg 規格有效期分別為60個月和24個月，按常規使用規格（50 mg/片）計得4分，其余藥品有效期≥36個月，均得4分。

全球使用情況：氟西?。ò賰灲猓?、舍曲林（左洛復）、氟伏沙明（蘭釋）、艾司西酞普蘭（來士普）、度洛西汀和文拉法辛（怡諾思）已在美國上市，帕羅西?。ㄙ悩诽兀┖臀魈仗m（喜普妙）已在歐洲上市，各得2分；其余藥品僅在國內上市，得1分。

生產企業狀況：氟西?。ò賰灲猓?、帕羅西?。ㄙ悩诽兀?、舍曲林（左洛復）、度洛西?。ㄐ腊龠_）和文拉法辛（怡諾思）得3 分；舍曲林（樂元）得2 分；其余藥品各得1分。

藥品可及性：13 種藥品均為臨床常用藥，可及性強，且近3個月供貨穩定，均得3分。

2.2.7 總體結果

結果見表4。舍曲林（左洛復）得分最高，為80分，且其除經濟性維度評分排名較后外，其余維度的評分均靠前列，綜合優勢最強；其次為文拉法辛（怡諾思）、氟西?。ò賰灲猓┖投嚷逦魍。ㄐ腊龠_）。當需要引進新藥時，可根據評價結果將排名靠前的品種作為強推薦藥品；當需要調整藥品時，且若同種抗抑郁藥品規較多（≥3種）時，可根據得分情況排名，對藥品進行遴選，得分較低的藥品可暫時保留或調出。

表4 抗抑郁藥品評分總體結果（分）Tab.4 Summary of scores of antidepressants（point）

3 抗抑郁藥評價與遴選應用解析

隨著我國醫藥衛生體制改革政策的不斷深入，各級各類藥品目錄均在動態調整中，如《國家基本藥物目錄》《國家醫保目錄》，以及具有?？铺厣囊幎ú》N藥品目錄、醫院藥品供應目錄等，為滿足不同患者多樣化的醫療需求，需納入更多安全、有效、經濟的優質藥品。當前，藥品集采常態化，一方面需要保證集采中選品種的順利進院，另一方面也要滿足臨床治療用藥的需求，醫院藥品供應目錄面臨的調整壓力尤為突出［17］。精神?？朴盟幤贩N相對集中，但一品多規的現象普遍存在，醫療機構在對已有目錄進行優化和引入新品種時，急需一套實用便捷、客觀統一、透明公開的工具進行藥品快速評價和遴選。本共識初步建立了一種可量化的抗抑郁藥快速綜合評價與遴選方法，為醫院決策者遴選藥品和臨床合理用藥提供了參考依據。

基于抑郁障礙的高復發率和全病程治療需求，藥物安全性和服藥依從性顯得尤為重要。因此，在本共識各維度分配上，根據重要性進行非均衡賦分，藥學特性和安全性權重相對較大。隨著醫學發展和政策環境的變化，疾病診療指南亦在不斷更新，部分藥品新添了適應證，一些臨床試驗數據得到了更新的數據，藥品價格處于波動狀態，藥品供應穩定發生了變化，甚至《國家醫保目錄》《國家基本藥物目錄》也作了調整，藥品生產企業排名發生了變化。需根據上述信息變化階段性更新藥品評分，以實時反映醫藥信息，促使決策者能因時因勢做出更客觀的判斷。而在落實藥品遴選的過程中，還需結合相應疾病領域和對應藥品的實際特點進行細化。由于抑郁障礙的發病率呈逐年上升趨勢，青少年、妊娠期或哺乳期女性和老年人也是抑郁多發群體，因此本共識對特殊人群的用藥在安全性和有效性維度分別進行了考察。制定了?？苹脑u分細則，可提高同質化程度，也更接近臨床的實際需求，并提升了可操作性。

當然，本共識中個別評分細則有待進一步細化、調整。如安全性方面，評分細則僅對重度不良反應劃分了不同得分級別，未對輕中度不良反應給出具體量化標準；還有抗抑郁藥在藥物警戒中出現頻次較多，如何更好地量化反映不同藥品的安全性，還需進一步細化?；诩膊〉奶攸c，對于抗抑郁藥的長期安全性，更需要以患者為中心的真實世界研究的支持。在有效性方面，除了循證醫學證據外，也期待更多真實世界研究來力證不同藥品的臨床療效。這些都有待今后的實踐工作中進一步改進與完善。此外，本研究中對各維度權重分值設置可能考慮不夠周全，敬請大家指出或反饋，本專家組將及時加以糾正。

《浙江省精神?？漆t院抗抑郁藥臨床綜合評價與遴選專家共識》專家組

專家組顧問

林能明 西湖大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院、杭州市藥事管理質量控制中心

嚴 偉 西湖大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院、杭州市藥事管理質量控制中心

專家組組長

王澤民 浙江大學醫學院附屬精神衛生中心·浙江省杭州市第七人民醫院、杭州市藥事管理質控中心、杭州市藥學會精神藥學專業委員會

執筆人

王玉文 浙江大學醫學院附屬精神衛生中心·浙江省杭州市第七人民醫院

藥學專家組成員（按姓氏拼音排序）

陳華良 浙江省紹興市第七人民醫院

陳 曄 浙江省溫州市第七人民醫院

何 俊 浙江大學醫學院附屬精神衛生中心·浙江省杭州市第七人民醫院

嵇宏亮 浙江省湖州市第三人民醫院

蔣少波 浙江省慈溪市第七人民醫院

呂 霞 浙江省金華市第二醫院

邵文良 浙江省金華市第二醫院

宋偉明 浙江省寧波市康寧醫院

孫 婷 浙江省湖州市第三人民醫院

王鴿翔 浙江大學醫學院附屬精神衛生中心·浙江省杭州市第七人民醫院

王艷濤 浙江大學醫學院附屬精神衛生中心·浙江省杭州市第七人民醫院

吳秀娟 浙江省寧波市康寧醫院

鄒曉華 浙江省麗水市第二人醫院