家族性腺瘤性息肉病并發胃息肉及胃癌:研究進展與治療建議*

曲瑞澤 綜述 周 鑫 付 衛 審校

(北京大學第三醫院普外科,北京 100191)

家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)是一種常染色體顯性遺傳性癌癥綜合征,約30%的FAP患者存在抑癌基因APC的5q21突變,發病率為(2.29～3.2)/10萬人[1]。FAP以彌漫性結腸腺瘤為典型特征,可累及結直腸的各解剖部位,腺瘤個數多大于100個。FAP患者常在20～30歲發展為結直腸癌(colorectal cancer,CRC),患CRC風險隨著年齡的增長而逐步增加,終身CRC風險為100%[2]。預防性全結腸切除術是預防FAP患者罹患CRC的最有效途徑。隨著CRC篩查的普及,FAP患者CRC相關風險預防策略逐步成熟,FAP病死率逐漸降低,中位預期壽命達到72.0歲(95%CI:63.3～80.7)[3]。

然而,FAP是一種多系統疾病,常見的FAP結直腸外腫瘤包括骨瘤、先天性視網膜色素上皮肥大、表皮樣囊腫、硬纖維瘤等良性腫瘤,以及胃十二指腸癌、淋巴瘤和甲狀腺癌等惡性腫瘤[4,5]。隨著CRC篩查的普及和對FAP相關CRC的重視,結直腸外腫瘤成為FAP患者死亡的第二大原因。de Campos等[6]報道19例FAP死亡,21.1%(4例)死于結直腸外腫瘤,僅次于CRC(63.2%,12例)。因此,預防性全結腸切除術并非“一勞永逸”,對于結直腸外腫瘤的監測和管理對FAP非常重要。FAP常并發胃息肉,切除可疑胃部病變有助于防止其向腺癌演變,但目前對FAP患者胃部病變的管理和監測尚缺乏標準化方案。本文綜述目前FAP并發胃息肉及胃癌相關的研究進展,以期為臨床治療提供參考。

1 FAP并發胃息肉及胃癌的研究進展

30%～100%的FAP并發胃息肉樣病變[7]。FAP常見的胃息肉樣病變包括幽門腺腺瘤(pyloric gland adenoma,PGA)、管狀腺瘤(tubular adenoma,TA)和胃底腺息肉(fundic gland polyp,FGP)[8],其中胃底腺息肉最為常見,約占FAP胃息肉樣病變的95%[7]。胃底腺息肉多出現在胃底,可延伸至胃體、賁門,少見于胃竇。胃底腺息肉通常被認為是良性病變,其顯微鏡下典型表現為正常小凹上皮下方的基底腺囊狀擴張[9]。但Bianchi等[10]的研究表明,FAP并發的胃底腺息肉出現異型增生的概率顯著增高(約為41%,其中低度異型增生38%,高度異型增生3%),且胃底腺息肉較大與異型增生有關(OR=4.0,95%CI:1.1～14.4)。FAP并發的胃底腺息肉多由APC基因突變引起,多為多發[11],且年齡越大,息肉越多(P=0.019)[12],內鏡下呈地毯狀、成堆狀和單個息肉直徑>20 mm等特征[13]。Wang等[8]的回顧性縱向隊列研究對35例FAP的胃底腺息肉進行內鏡息肉切除監測(endoscopic polypectomy surveillance,EPS)共113次,20例存在異型增生,其中3例(15%)隨后進展為胃癌,其胃底腺息肉中可見印戒細胞癌,說明FAP胃底腺息肉異型增生與胃癌的潛在關系。FAP胃底腺息肉的癌變潛能與APC和β-連環蛋白(β-catenin)基因突變有關[11,14]。然而,FAP患者中胃底腺息肉與胃癌發生之間是否存在直接關系,以及胃底腺息肉惡變的生物學過程尚不明確。

以往研究認為FAP并非胃癌的高危因素,Jagelman等[15]1988年統計1255例FAP并發的消化道腫瘤,胃癌為0.6%(7/1255),與正常人群相近。但近年來,越來越多研究認為FAP具有更高的胃癌患病率,且呈現增加趨勢[16],Campos等[17]報道為3.9%(4/102),Park等[18]報道為2.7%(4/148)。此外,FAP并發的胃癌具有獨特的臨床特征。Walton等[19]報道8例并發胃癌的FAP,4例在確診時腫瘤T分期為3、4期,6例發生胃癌遠處轉移,中位生存期僅為13.5月。Shibata等[20]報道5例FAP預防性結腸切除術后胃癌,3例手術與胃癌的間隔超過20年(結腸切除平均年齡39.2歲,診斷胃癌平均年齡58歲),3例為多發癌,2例異時性殘胃癌。

FAP并發胃癌的潛在病變源頭尚不明確。除上述胃底腺息肉惡變外,被多發的胃底腺息肉隱藏的幽門腺腺瘤也可能是胃癌發生的來源[13]。根據克努森假說,由于幽門腺腺瘤多合并KRAS和GNAS突變,結合FAP患者APC基因突變多會導致異常蛋白質功能突變的積累、野生型等位基因丟失和DNA超甲基化,造成“二次打擊”,促進癌癥的發生[21,22]。對于FAP患者并發胃息肉、胃癌的原因和生物學機制的進一步探索有助于預防此類FAP結腸外疾病的發生,并指導治療。

2 FAP患者發現胃息肉的治療建議

FAP患者并發胃息肉是發生胃癌的主要原因,因此,對于FAP并發息肉的積極預防和處理非常重要。Bianchi等[10]對75例FAP行胃鏡檢查,66例并發胃底腺息肉,其中41%(27/66)存在異型增生(低度25例,高度2例),4例不定分級,32%(21/66)有近期服用抑酸藥史,而9例無胃底腺息肉者均無近期服用抑酸藥史(P=0.054);分析胃底腺息肉發生異型增生的影響因素,胃底腺息肉發生異型增生者中有抑酸藥史者占比更低[19%(5/27)vs. 43%(15/35),P=0.042];有胃底腺息肉者感染幽門螺桿菌的占比明顯低于無胃底腺息肉者[2%(1/66) vs. 33%(3/9),P=0.005],胃底胃炎檢出率也更低[5%(3/66) vs. 66%(6/9),P<0.001]?？梢?FAP患者預防性服用抑酸藥物可能對預防并發胃息肉的癌變有效,但仍缺少明確的循證醫學證據。目前并未發現更有預防意義的因素,且這些因素的作用機理不明,仍需進一步研究來積極預防FAP患者胃息肉的發生和進展。

Mankaney等[16]提出對于FAP患者基于胃息肉大小、數量和病理類型的復查方案:①對于直徑<10 mm的胃底腺息肉(伴有或不伴有低度異型增生),無論是否為多發,均建議每3年復查胃鏡;②對于地毯狀病灶但單個直徑<10 mm病理結果提示為胃底腺息肉,或單個直徑<10 mm病理結果提示為幽門腺腺瘤或管狀腺瘤,建議每1年復查胃鏡;③對于多發或呈地毯狀的單個直徑>10 mm病理結果提示為胃底腺息肉,或單個直徑>10 mm病理結果提示為幽門腺腺瘤或管狀腺瘤,建議每6～12個月復查胃鏡;④對于有成丘狀息肉,病理結果提示為胃底腺息肉(伴有或不伴有低度異型增生)、幽門腺腺瘤或管狀腺瘤,建議每3～6個月復查胃鏡;⑤對于病理結果提示為胃底腺息肉-高度異型增生、幽門腺腺瘤-高度異型增生或管狀腺瘤-高度異型增生,如果沒有成丘狀息肉,或呈多發且大小不一,建議每3～6個月復查胃鏡或行預防性胃切除術;⑥對于有成丘狀息肉,病理結果提示為胃底腺息肉-高度異型增生、幽門腺腺瘤-高度異型增生或管狀腺瘤-高度異型增生,建議行預防性胃切除術;⑦病理結果提示為黏膜內癌或浸潤性癌,應行胃切除術;⑧由于FAP并發胃癌具有更高的遠處轉移率,建議在發現胃息肉后即行腹部MRI或CT,確定有無可疑轉移灶。

除了檢測頻率,由于FAP并發的胃底腺息肉呈大量廣泛分布,且異型增生胃底腺息肉的分布呈不均勻性,對于此類患者胃鏡下活檢的取樣方法也十分重要[23]。目前公認的取樣方法包括[10]:①對大量息肉進行隨機活檢;②對具有異常形態的近端胃息肉進行有針對性的活檢;③對直徑>10 mm的單個息肉,或發生在胃竇部的病變進行完整的息肉切除術。近年來,內鏡監測FAP并發胃息肉的方法也在不斷改進。Wang等[8]從胃近端不同的隨機區域切除20個胃底腺息肉,并切除具有可疑特征的息肉,將這些息肉根據解剖位置進行標記,記錄息肉數量,生長特征(如單發、地毯狀、成丘狀等),息肉直徑等,對切除的息肉進行病理檢查,息肉直徑>10 mm(P<0.001)和呈地毯狀(P<0.001)是胃底腺息肉出現癌變的高危因素,應在內鏡檢查中重點關注。此外,隨著人工智能輔助內鏡圖像識別的發展[24],基于人工智能的FAP并發高危胃息肉或早期胃癌的內鏡識別系統或許會為這類患者帶來幫助。

3 小結

并發胃息肉或胃癌是FAP患者值得注意的結直腸外表現之一,其對于FAP患者生存時間和生存質量的影響不容忽視。應對FAP患者并發胃息肉、胃癌的原因和生物學機制進行進一步探索,對其高危因素進行進一步研究,為預防提供參考;對于抑酸藥等可能對癌變有保護性作用的因素應進一步驗證;對于并發的胃息肉應定期監測并進行處置;結合人工智能等方法助力內鏡下高危病灶及早期癌變識別。