舒更葡糖特異性拮抗羅庫溴銨的臨床研究進展*

王曉琦 綜述 徐 懋 審校

(北京大學第三醫院麻醉科,北京 100191)

在加速康復以及微創外科理念的推動下,術中完善的神經肌肉阻滯(neuromuscular blockade,NMB)與術后充分的NMB逆轉,能夠加快呼吸功能恢復,減少相關并發癥,利于患者快速康復。隨著微創外科的發展,精細操作技術的提高,深度NMB廣為應用,為精細微創手術的視野絕對靜止提供保障,但也可能增加術后肌松殘留風險。舒更葡糖是一種新型氨基非去極化肌松藥特異性拮抗劑,能夠快速逆轉羅庫溴銨誘導的深度NMB。機器人輔助腹腔鏡手術中既要保證患者處于深肌松狀態,在機械臂操作時無體動,又要保證術畢完善的肌松拮抗。術中神經監測(intraoperative neural monitoring,IONM)也對肌松有特殊要求,肌松藥的使用可能影響術中神經信號傳遞和監測,使用舒更葡糖快速逆轉羅庫溴銨的肌松作用,可以優化術中神經監測的效果。腎功能不全患者羅庫溴銨藥效時間延長,應用舒更葡糖可以減少術后肌松殘留的風險,然而舒更葡糖-羅庫溴銨復合物主要通過腎臟代謝,腎功能不全與舒更葡糖逆轉作用可能相互影響。本文就近年來舒更葡糖在這些患者的臨床應用相關研究進展進行綜述,為臨床治療提供參考。

1 舒更葡糖特異性拮抗肌松藥羅庫溴銨

多項研究證據表明,加速康復外科(enhanced recovery after surgery,ERAS)方案可以降低不良事件發生率,縮短住院時間等,從而節省成本和醫療資源[1]。圍術期麻醉管理是ERAS的重要環節,隨著現代醫學微創理念的更新進展,充分的NMB(比如深度NMB)能夠提高手術野暴露質量,優化手術條件[2],降低術后疼痛評分[3,4],但也可能增加術后肌松殘留(postoperative residual curarization,PORC)的風險,導致術后肌肉無力、低氧血癥以及肺部并發癥等,是全麻術后發生不良呼吸事件的獨立預后因素[5]。

羅庫溴銨是臨床常用肌肉松弛劑,主要經肝消除,少部分(33%)在給藥后12～24 h內通過尿液排出[6],因此,腎功能不全會導致藥效時間延長[7],增加PORC風險。舒更葡糖是一種新型選擇性非去極化NMB拮抗劑,可以選擇性拮抗羅庫溴銨誘導的NMB,由此迅速消除羅庫溴銨的作用,與新斯的明相比逆轉速度更快[8],可逆轉深度NMB[9],肺部并發癥風險降低30%,肺炎風險降低47%,呼吸衰竭風險降低55%[10],藥物副反應(心動過緩、痰分泌)發生率[11]以及再住院率和總費用更低[12,13],更符合ERAS理念,目前已廣泛應用于各種微創外科手術的肌松拮抗[14～16]。舒更葡糖選擇性結合羅庫溴銨形成的舒更葡糖-羅庫溴銨復合物,解離常數低,主要通過腎臟代謝,這改變了羅庫溴銨的體內清除路徑。由于腎功能不全患者體內復合物存在時間可能延長,腎功能或舒更葡糖藥效是否受到影響尚未明確。

2 舒更葡糖用于逆轉機器人及腹腔鏡手術的深度神經肌肉阻滯

隨著微創外科的發展,機器人及腹腔鏡精細操作技術的提高,深度NMB在臨床上廣為應用。Koo等[17]將64例腹腔鏡結直腸手術隨機分為中度NMB組和深度NMB組,結果顯示中度NMB組術中腹內壓力突然增加(14/32 vs. 6/32,P=0.031)、術中自主呼吸恢復(16/32 vs. 2/32,P<0.001)和需要額外NMB(21/32 vs. 8/32,P=0.001)更多,認為深度NMB比中度NMB提供了更好的手術條件。

機器人腹腔鏡手術對肌松的要求高于普通腹腔鏡手術,術中維持深度NMB狀態,使腹壁肌肉松弛,有助于創造更好的手術條件,保證患者安全。膈肌運動會伴隨腹腔內容物移動,輕微體動就可能造成腹腔臟器或血管損傷。深度NMB對患者呼吸和循環功能的改善能力頗受關注,多項研究[18～20]表明,深度NMB可顯著降低腹腔鏡手術中機械通氣時氣道壓力并改善肺順應性,降低術后疼痛,但會延長肌松恢復時間和術后拔管時間。舒更葡糖能夠快速逆轉機器人腹腔鏡手術中羅庫溴銨誘導的深度NMB,并有助于減輕與氣腹相關的并發癥。Min等[21]回顧1430例機器人輔助腹腔鏡前列腺切除術并進行傾向性評分,與新斯的明(n=444)相比,使用舒更葡糖(n=444)麻醉后恢復室停留時間縮短8%(36.7 min vs. 40.2 min,OR=0.92,P<0.001),住院時間縮短6%(7.7 d vs. 8.2 d,OR=0.94,P=0.008)。Yu等[22]同樣對機器人輔助腹腔鏡前列腺切除術進行傾向性評分,舒更葡糖組術后肺部并發癥(postoperative pulmonary complication,PPC)明顯低于新斯的明組[18.6%(44/237) vs. 39.2%(93/237),P<0.001]。因此,使用舒更葡糖可以縮短麻醉后恢復室停留時間,減少PPC。Cheng等[23]回顧333例da Vinci機器人手術,使用舒更葡糖組PCC明顯低于未使用組[24.2%(52/215) vs. 41.5%(49/118),P=0.001],住院時間也明顯縮短[(9.2±4.5)d vs.(12.7±13.5)d,P=0.0007]。

因此,在機器人及腹腔鏡手術中,使用舒更葡糖可精準、快速地逆轉深度NMB,縮短麻醉后恢復室停留時間,減少PPC,促進術后早期康復。

3 舒更葡糖用于逆轉術中神經監測的神經肌肉阻滯

甲狀腺癌根治術中通常需要IONM,由于肌松藥物殘余成分依然在發揮肌松作用,影響IONM電信號檢出喉返神經信號的傳遞和監測,而使用舒更葡糖可以有效拮抗羅庫溴銨殘留所致的NMB,在較短時間內恢復并提升神經監測效果。劉溪等[24]在36例甲狀腺癌根治術中,誘導時羅庫溴銨0.6 mg/kg,術中舒更葡糖2.0 mg/kg拮抗后,喉返神經及迷走神經監測值均較基礎值顯著升高(P=0.026,P=0.032)。因此,肌松藥的使用可能影響喉返神經信號的傳遞和監測,使用舒更葡糖術中逆轉羅庫溴銨的肌松作用,可以優化甲狀腺癌根治術IONM的效果,確保麻醉誘導安全和甲狀腺癌根治術喉返神經監測的有效性。

脊柱手術中監測手術操作后運動誘發電位(motor-evoked potential,MEP)的變化,能在術中評估患者的運動功能,最大限度地提高術后生活質量。NMB可以減弱MEP信號,使用舒更葡糖能夠快速逆轉NMB,提高術中MEP監測成功率。Hayashi等[25]對373例全麻脊柱手術進行回顧分析,使用舒更葡糖者(n=221)從插管到NMB恢復后開始MEP監測的時間明顯短(P<0.0001),4個成串刺激(train-of-four,TOF)比率≥0.75者MEP監測成功率更高。Jian等[26]將171例脊柱手術隨機分為2組,舒更葡糖組經顱運動誘發電位(transcranial motor-evoked potential,TceMEP)監測時停止輸注羅庫溴銨,輸注2 mg/kg舒更葡糖,對照組輸注等量生理鹽水,結果顯示舒更葡糖組監測成功率明顯高于對照組(97.7% vs. 85.9%,P=0.0049),在監測開始5、10和20 min,舒更葡糖組TceMEP振幅大于對照組(P=0.01,P=0.02,P=0.02),TOF比率更高(P<0.0001,P<0.0001,P=0.0001)。劉洋等[27]采用深肌松麻醉為35例腰椎融合術椎體暴露提供良好的術野,同時舒更葡糖快速逆轉術中羅庫溴銨維持的深肌松狀態,給藥3 min內出現TceMEP波形的舒更葡糖ED50為1.265 mg/kg(95%CI:1.032～1.631 mg/kg)。一方面,在椎體暴露之前維持深肌松,為椎體暴露提供良好的視野;另一方面,在需要盡快恢復神經功能監測時,使用最小有效劑量的舒更葡糖逆轉深肌松作用,恢復TceMEP信號監測,滿足術中神經功能監測的需求。因此,脊柱手術中羅庫溴銨誘導NMB,舒更葡糖可以提高MEP監測成功率。

4 舒更葡糖在腎功能不全患者中的應用

4.1 藥效學、藥代動力學安全性評估

隨著ERAS理念的推廣,加快術后康復、減少圍術期并發癥、改善手術預后成為圍術期管理的重要目標,術中完善的NMB可以減少和避免腹內臟器缺血再灌注損傷,更利于ERAS的實施。de Souza等[28]關于舒更葡糖逆轉終末期腎病患者深度NMB的療效和安全性的前瞻性臨床對照試驗,選取40例腎移植患者,腎衰竭組[肌酐清除率(ClCr)<30 ml/min]和對照組(ClCr>90 ml/min)各20例,術中維持深度NMB,術后給予舒更葡糖4 mg/kg,腎衰竭組逆轉時間(5.6±3.6)min,對照組為(2.7±1.3)min(P=0.003),無不良事件或NMB復現,雖然舒更葡糖逆轉時間延長,但仍能安全有效逆轉腎功能不全患者NMB。Adams等[29]對使用舒更葡糖的158例終末期腎病成年外科患者進行回顧性觀察研究,其中腎移植48例(30%),非腎移植手術110例(70%);22例(14%)延遲拔管,其余136例手術結束時順利拔管患者中,3例因肺水腫或敗血癥在48 h內再次氣管插管;24例首次采取新斯的明逆轉NMB不完全,給予舒更葡糖后均成功拔管;均無NMB復現及藥物不良反應。因此,腎灌注不足時舒更葡糖對羅庫溴銨NMB的快速逆轉影響不大。

嚴重腎功能不全患者舒更葡糖血漿藥物暴露時間延長;盡管對羅庫溴銨誘導的中度、深度NMB的逆轉時間延長,但沒有臨床意義。Staals等[30]的Ⅲ期臨床試驗評價終末期腎衰竭患者應用2 mg/kg舒更葡糖逆轉中度NMB的療效和安全性,包括腎功能不全(ClCr<30 ml/min)和對照(ClCr>80 ml/min)各15例,TOF比值恢復到0.9的平均時間分別為2.0 min和1.65 min,差異無統計學意義(P=0.73)。Panhuizen等[31]觀察67例深度NMB患者從給予舒更葡糖到TOF比值恢復至0.9的時間,重度腎功能不全(ClCr<30 ml/min)組(35例)中位逆轉時間為3.1 min,腎功能正常(ClCr≥80 ml/min)對照組(32例)為1.9 min(P=0.002),雖然逆轉時間有所延長,但是依然較短。同時,6例腎功能不全患者在第7天仍能檢測到血漿舒更葡糖-羅庫溴銨復合物,認為腎功能不全患者血漿藥物暴露時間明顯延長,因此需要進一步藥代動力學、病理生理學研究明確舒更葡糖在腎功能不全患者體內排泄、代謝情況和對腎臟的影響,為腎功能不全患者臨床應用舒更葡糖的安全性提供依據。

腎功能不全可降低舒更葡糖的血漿清除率和尿排泄率。Kleijn等[32]對舒更葡糖逆轉羅庫溴銨誘導的NMB進行群體藥代動力學-藥效學分析,結果顯示舒更葡糖藥代動力學受腎功能影響,肌酐清除率每增加10 ml/min,效應室分布容積降低3.1%。Staals等[7]的Ⅲ期臨床試驗納入15例ASA Ⅱ～Ⅲ級腎衰竭患者(ClCr<30 ml/min)和15例ASA Ⅰ～Ⅱ級對照組(ClCr≥80 ml/min),結果顯示腎衰竭患者舒更葡糖血漿清除率(5.5 ml/min)明顯低于對照組(95.2 ml/min)(P<0.05);腎衰竭患者舒更葡糖和羅庫溴銨72 h內尿排泄率分別為29%和4%,對照組24 h內即分別達73%和42%。Kim等[33]對終末期腎病和腎功能正?；颊呷橄率中g進行meta分析,終末期腎病組舒更葡糖總血漿清除率顯著低于腎功能正常組。Min等[34]分析重度腎功能不全組(ClCr<30 ml/min)、中度腎功能不全組(ClCr30～50 ml/min)和對照組(ClCr≥80 ml/min)數據,給予舒更葡糖4 mg/kg后血藥濃度峰值一致,舒更葡糖在中、重度腎功能不全組的平均暴露量分別為對照組的2.42倍和5.42倍,但未見藥物不良反應。

Paredes等[35]報道219例終末期腎病患者應用舒更葡糖,無過敏反應,3例需要再插管,2例低氧血癥(不需要再插管),1例醫院獲得性肺炎,50例(23%)其他術后并發癥,9例(4%)術后30天內死亡,這些均與使用舒更葡糖無關。舒更葡糖拮抗NMB的速度比新斯的明快,并降低術后殘余NMB的風險,越來越多的證據表明舒更葡糖是腎功能不全患者可供選擇的NMB逆轉劑,但仍需要密切監測神經肌肉功能的恢復情況,減少NMB相關術后并發癥。

4.2 在腎移植患者中的臨床應用

對于接受腎移植的腎功能不全患者,充分的NMB逆轉對于預防由于圍術期免疫抑制狀態而導致的誤吸非常重要。腎移植患者存在免疫抑制、移植腎再灌注后腎功能轉變等復雜性,藥物效能和持續時間與非腎移植患者相比可能存在差異,相關研究依然有限,還需要更多研究明確。此外,高通量血液透析能有效降低腎衰竭患者血漿舒更葡糖(包括舒更葡糖-羅庫溴銨復合物)水平[36]。對于接受血液透析等術前腎臟替代治療的腎功能不全患者,如果術后24～48 h接受血液透析,舒更葡糖-羅庫溴銨復合物將被有效去除,從而消除對NMB復現等并發癥的擔憂。

在腎移植手術中,移植腎再灌注后可能會立即產生尿,這標志著腎小球功能開始恢復,理論上,一旦術后早期腎小球濾過恢復,舒更葡糖即可從腎臟排出。Ono等[37]報道99例活體腎移植,中位血清肌酐56 mg/L,尿素氮300 mg/L,給予舒更葡糖2～4 mg/kg足夠逆轉NMB(除1例因氧合指數下降未在手術室拔管者未使用舒更葡糖),術后第1天中位血清肌酐24 mg/L,尿素氮210 mg/L,14例(14.3%)術后第5天仍存在嚴重腎功能不全(估計腎小球濾過率<30),無NMB復現,無藥物不良事件。這些研究表明,即使在嚴重腎功能不全患者中,舒更葡糖也能快速安全有效地逆轉羅庫溴銨誘導的NMB,從而降低PORC和呼吸道并發癥的風險。

舒更葡糖加快術后早期拔管和呼吸功能恢復,降低術后低氧血癥及肺部并發癥發生率,有利于改善腎移植預后,符合ERAS理念。Arslantas等[38]回顧42例腎移植資料,其中新斯的明28例,舒更葡糖14例,2組術后28天內急性排斥反應、移植腎功能衰竭、住院時間、死亡率、移植物存活率均無顯著差異(P>0.05)。Carron等[39]報道350例腎移植,其中舒更葡糖-羅庫溴銨和新斯的明-順阿曲庫銨各175例,前者術后血清肌酐較低(中位數596.0 μmol/L vs. 639.0 μmol/L,P=0.0128),術后嚴重低氧血癥發生率較低(0.6% vs. 6.3%,P=0.006),麻醉后恢復室停留時間較短(70 min vs. 90 min,P<0.001),ICU住院率較低(0.6% vs. 8.0%,P=0.001),顯示出更好的恢復情況。吳鈿生等[40]對603例腎移植進行回顧性分析,其中舒更葡糖組278例,新斯的明組325例,結果顯示舒更葡糖組肌松拮抗起效時間、氣管拔管時間及麻醉后恢復室停留時間明顯縮短,術后24 h內低氧血癥及術后7 d內新發肺部感染發生率明顯降低(P<0.05)。與新斯的明相比,舒更葡糖能更快速拮抗腎移植術患者羅庫溴銨殘余肌松,有利于早期恢復,且安全性較高。

此外,舒更葡糖可能與腎移植圍術期使用的大劑量皮質類固醇相互作用,降低糖皮質激素的血液水平和免疫抑制作用,考慮到這種相互作用和對移植腎功能可能的長期影響,需要在更大的患者群體進行可控的藥代動力學和藥效學研究。

5 小結

研究顯示,舒更葡糖可精準、快速地逆轉深度肌松狀態,臨床應用效果確切且可應用于深度肌松下機器人及腹腔鏡手術。麻醉誘導采用羅庫溴銨加術中舒更葡糖逆轉肌松作用可以同時確保麻醉及手術的安全和術中神經監測的良好應用,是可兼顧手術及神經監測的安全有效的麻醉方案。不同腎功能對舒更葡糖逆轉NMB時間影響不大,且舒更葡糖并未進一步損傷腎功能不全患者的腎功能,但舒更葡糖藥代動力學受腎功能影響,在腎功能不全患者中,舒更葡糖的尿排泄率、血漿藥物清除率下降,終末半衰期延長。舒更葡糖具有起效快、可逆轉深度NMB、不加重腎功能不全、可加快恢復移植腎功能、可被透析清除等優點,可能更適用于腎移植手術患者,利于ERAS及微創理念的實施,改善患者預后。