超聲監測下管理肺疾?。夯蚴乖绠a兒支氣管肺發育不良成為可避免的疾病

劉敬

（首都醫科大學附屬北京婦產醫院新生兒科，北京 100026）

自支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia,BPD）被認識以來已有50 余年的歷史。半個多世紀以來，臨床工作者對BPD 的病因與病理生理機制、診斷、預防和治療等進行了深入而廣泛的研究，并取得了重要進展［1-4］。但迄今，對BPD 的認識并沒有發生根本性變化，其發生率沒有明顯降低，預后也沒有明顯改善，仍是威脅存活早產兒遠期生活與生存質量的重要原因之一［1-4］，甚至對患兒呼吸、神經、心臟等造成終生危害［5］。然而，筆者團隊在肺臟超聲（lung ultrasound,LUS）監測下管理新生兒肺疾病，在過去近7年的時間里沒有發生一例BPD病例。由此給我們帶來了新的思考，在LUS監測下管理肺疾病，或使BPD成為一種可避免的疾病。

1 BPD研究取得了重要進展

1.1 病因機制

BPD 主要發生于出生時肺仍處于由肺小管期向肺囊期過渡的早產兒，早產無疑縮短了這一階段的肺發育。多種因素參與了BPD 復雜的病理機制：（1）產前不良事件（如胎盤功能障礙、胎兒炎癥暴露、生長受限和低出生體重等）、出生時復蘇和氧療、出生后肺部與全身性感染、高氧暴露和機械通氣等導致肺血管和肺泡發育受阻、肺泡上皮-間質信號傳導中斷、反式分化的脂肪成纖維細胞無法維持肺上皮細胞的生長和分化等綜合因素導致肺泡化失敗構成了BPD 的發病基礎［1-4］。（2）早產兒出生時肺微生物組多樣性下降，尤其是乳酸桿菌豐度下降而變形菌門豐度增加與BPD發生密切相關［6-7］。（3）越來越多的證據表明，包括凋亡、壞死、自噬和鐵死亡在內的程序性細胞死亡在BPD 的分子生物學機制及疾病的進一步發展中發揮了重要作用［8］。（4）遺傳易感性：有研究發現遺傳易感性與BPD 發生密切相關，認為BPD是遺傳與環境相互作用的結果［9-10］。但也有相反的研究結論，認為遺傳因素沒有增加早產兒BPD 的風險［11-12］。因此，遺傳因素與BPD 的相關性尚需開展更多研究。

1.2 預防與治療

近年來，針對BPD 預防和治療的研究同樣取得了重要進展。如合理營養支持與能量保障、合理液體管理、早期使用各種預防或治療性藥物［如生后2 d內使用咖啡因、早期合理應用外源性肺表面活性物質（pulmonary surfactant,PS）、早期吸入或/和全身應用糖皮質激素及使用利尿劑，以及支氣管擴張劑、雌激素、促紅細胞生成素、維生素A 等］、合理氧療（維持較低的目標血氧飽和度）、呼吸支持策略的合理選擇和一氧化氮吸入，以及間充質干細胞移植、免疫調節劑、抗氧化劑和生長因子治療等［1-4，13-16］。這些措施的實施，為BPD 的防治和患兒生活質量的改善發揮了積極作用。

2 BPD依然面臨嚴峻挑戰

2.1 BPD發生率依然很高，預后沒有明顯改善

隨著早產兒，尤其小胎齡早產兒存活率提高，BPD 的發生率并沒有明顯下降，甚至有升高趨勢。一項針對全球文獻的系統回顧發現，胎齡<28周或出生體重<1 000 g 的早產兒BPD 發生率仍高達62%～82%［17］。筆者曾對國內近5 年來有關BPD 研究的文獻進行了綜合分析，結果顯示國內早產兒BPD 發生率在胎齡<28 周者為79.1%，胎齡<32 周者為38.9%［18］。BPD的病死率雖有所降低，但依然高于無BPD 者［4］。BPD 的遠期損害成為當前最為關注的問題，尤其是永久性肺損害，包括肺結構紊亂（如局灶性肺氣腫、肺不張和彌漫性肺纖維化）和肺功能異常，近1/4 的患兒存在氣道梗阻，超過1/2的患兒存在氣道高反應，從而導致了嬰兒期、兒童期和成年期存在肺功能障礙、肺部感染易感性增加，哮喘或哮喘樣綜合征（asthma-like syndrome）、肺動脈高壓、運動耐受性下降等的發生率增加2～3倍，最終導致患兒再入院率增加，住院時間延長，甚至遠期死亡風險增加［19-20］。除呼吸系統外，研究者還發現BPD 可導致更為廣泛的持久性損害，包括腦癱、神經發育遲緩（如智商評分較低、執行力下降、行為障礙、語言發育延遲等）和生長發育障礙的風險增加5倍［19，21］。BPD還可導致患兒的生理和心理等生活質量受損，并可持續至成年期［19］。因此，急需研究尋找新的管理策略以降低BPD的發生率，改善患兒預后。

2.2 BPD沒有明確定義，只有診斷標準

迄今，國內外對BPD 均無明確定義，只有不同的診斷標準，即把診斷標準當成了定義［1-4，22］。通常以患兒到達生后某一時間節點后是否對氧依賴為標準對BPD 進行排除或診斷，其中在國際上應用最多，也被國內專家普遍認可的是美國國立兒童健康和人類發展研究所（National Institute of Child Health and Human Development,NICHD）提出的標準，即以患兒生后滿28 d是否對氧依賴為界限對BPD 進行診斷或排除［23］。但顯然這一標準存在諸多值得思考之處：（1）患兒在生后滿28 d前（如生后27 d）需要吸氧不診斷為BPD，而一旦滿28 d還需吸氧即被診斷為BPD，這種以某一時間節點進行診斷的主觀標準缺乏以肺組織病理學研究為基礎的科學依據。（2）忽視了胎兒-新生兒肺發育應有的生理過程：假如1 例胎齡32 周的早產兒出生后需要接受氧療和呼吸機治療，即使持續2周甚至更長時間（此時糾正胎齡已達34周以上），也會被認為是“正?！爆F象。而假如1 例胎齡為28 周的早產兒在出生28 d后需要吸氧（此時糾正胎齡僅32 周）則會被診斷為BPD。顯然，這種診斷標準存在諸多不合理和欠科學之處。（3）患兒出生28 d后仍對氧依賴有多種原因，如原有肺部感染未愈或者發生了新的感染、肺部原有其他疾病未去除、心臟原因、休克與循環障礙等，如因這些因素導致患兒對氧依賴則與BPD 沒有必然關系。（4）有些嬰兒肺內不存在任何病變，但由于其胎齡小、體重低而胸廓鈣化及發育成熟度不夠，從而使胸廓的順應性較大而穩定性較差。此時，他們所需要的不是氧依賴，而是一定程度的外力（如持續氣道正壓通氣）支持以增加其胸廓穩定性，這種情況不宜診斷為BPD。因此，急需明確BPD的定義并制定更加科學的診斷標準。

2.3 長期氧依賴不等于BPD

2014 年本團隊對50 例診斷為BPD 的患兒（對氧依賴時間超過2個月）進行肺部超聲檢查，發現在這些患兒中，有很大一部分并非真正的BPD 或單純BPD，他們可能是因肺部存在或合并存在其他病變而導致了長期氧依賴。這些病變包括肺不張（9 例）、肺炎（4 例）、嚴重肺水腫（2 例）、肺水腫伴局灶性肺實變（3例），即超過1/3的患兒氧依賴并非BPD 或單純BPD 引起。而當上述病變消除后患兒對氧依賴隨之消失或程度減輕［24］。這提示，那些氧依賴消失的患兒，根本不存在BPD。另外一部分氧依賴程度減輕的患兒，也分為兩種情況，一種情況是他們確實存在BPD；另一種情況是存在醫源性BPD，即部分患兒最初需要吸氧的原因是因其存在不同肺部疾病，由于最初的X線檢查沒有發現他們原已存在的肺部病變，在LUS尚沒有普及的情況下，沒有進行動態胸部X線檢查或進一步行胸部CT 檢查，由于這些肺疾病的存在使他們長期處于吸氧治療中，導致這些患兒出現氧依賴和BPD。我們把這種由于臨床認識不足或處置不當引起的BPD，稱為“醫源性BPD”［24］。由此可見，普及和推廣LUS技術非常必要。

3 在LUS 監測下管理肺疾病，或使BPD 成為一種可避免的疾病

自2017 年以來，筆者團隊在新生兒病房內采用LUS全面替代X線診斷，并在LUS監測下管理肺疾病，極大地改善了患兒預后。根據國內公認的、美國2001 年發布的BPD 診斷標準［23］，在收治的1 200 余例胎齡<34 周的早產兒中未發生一例BPD，即在過去近7年的時間里BPD發生率為0［15，25］。根據我們的研究和經驗，認為在LUS 監測下管理肺疾病，能夠通過以下途徑避免BPD 的發生或顯著降低其發生率。

3.1 超聲監測指導呼吸機應用

超聲監測下指導呼吸機應用，使新生兒呼吸機使用率降低40%，仍需上呼吸機者上機時間縮短60%以上，確保以最佳參數維持充分肺復張，且在超聲監測下撤機時免除了下調呼吸機參數過程，避免了重復上機，從而預防或減少了呼吸機相關肺損傷的發生［18，26-27］。超聲監測指導呼吸機應用遵循以下原則［26-30］。

3.1.1 呼吸機上機適應證 （1）以肺實變為主要超聲表現的肺疾?。孩偃鐬楹粑狡染C合征（respiratory distress syndrome,RDS），可直接給予有創呼吸機治療。②如為重度胎糞吸入綜合征（meconium aspiration syndrome,MAS）、肺炎或肺不張等疾病，需接受有創呼吸支持者可先予以支氣管肺泡灌洗術，如灌洗后實變無明顯變化則繼續給予有創呼吸機治療；如灌洗后實變明顯減輕但未完全消失，可酌情給予無創呼吸支持；如灌洗后實變消失則無需呼吸機支持。③如為輕度MAS、肺炎或肺不張，多不需要有創呼吸機治療，必要時可給予無創呼吸支持。

（2）以融合B線、致密B線或白肺為主要表現的肺疾病，主要是重度濕肺，可先給予無創呼吸支持，如在無創呼吸支持下呼吸困難改善不明顯或甚至加重，可改為有創呼吸支持治療。

3.1.2 呼吸機撤機指征 （1）以肺實變為主要表現的肺疾?。寒敺螌嵶兓鞠?，而以肺水腫為主要表現時即可撤機。

（2）以嚴重肺水腫為主要表現的肺疾?。寒敺嗡[基本吸收后即可考慮撤機，即當融合B 線、致密B線或白肺轉變為普通B線時即可撤機。

（3）任何肺部疾?。寒擝線范圍小于整個肺野的50%，即當出現較多A線時可考慮撤機。

3.1.3 呼吸機治療中參數調節原則 （1）呼吸機治療過程中的參數調節以“充分保障肺復張”為原則，而不是既往的“以最低參數維持氧合正?！?。

（2）撤機時的參數調節原則是“撤機時無需下調呼吸機參數”，即達到超聲撤機指征后在原參數下直接拔除氣管插管。

3.2 動態監測肺部情況，及時清除肺內潛在病變

超聲監測能夠及時發現患兒可能存在的肺炎、肺不張與肺實變、嚴重肺水腫（如為動脈導管未閉所致，需及時予以關閉）等肺部疾病，及時實施支氣管肺泡灌洗術或其他相應措施予以清除，從而避免因上述因素所致氧依賴或持續呼吸機治療。

3.3 指導外源性PS的應用

在超聲監測下指導PS應用，不但降低了PS使用率，減少了重復使用劑量和重復次數，也縮短了重復使用時間間隔（由傳統間隔6～8 h重復應用縮短至2～4 h），從而減少了相關并發癥［26，31］。在超聲監測下補充PS 的原則包括以下3 個方面［32］。（1）適應證：以呼吸困難為主要表現的患兒，如LUS 提示為RDS 則需補充PS；否則，即使他們在病史、臨床表現、動脈血氣改變，甚至X線表現等方面均可能符合RDS，但如果超聲表現不支持，則無需補充外源性PS 制劑。（2）首次劑量：任何體重患兒均不超過2支，即豬肺磷脂注射液（固爾蘇）240 mg 或注射用牛肺表面活性劑（珂立蘇）140 mg。一般來說，體重<1.5 kg 者用1 支，體重>2.0 kg 者用2 支；體重在1.5～2.0 kg 之間者，根據病情程度用1 支或2 支。重復劑量：如需重復使用，任何體重患兒均使用1 支/次，即豬肺磷脂注射液（固爾蘇）120 mg 或注射用牛肺表面活性劑（珂立蘇）70 mg。（3）重復使用適應證：每次補充PS后2～4 h復查LUS，如RDS無好轉或者加重，即可重復使用。

3.4 LUS預測BPD的發生

如患兒在生后2～3周仍對氧依賴，且LUS呈融合B線表現或平行掃描時見蟲蝕樣胸膜線異常，則日后發展為BPD 的可能性極大，應及時采取預防措施以防止發展為BPD［32］。

4 結論及未來研究方向

總之，雖然對BPD 的研究取得重要進展，但依然存在諸多問題。筆者團隊在超聲監測下管理新生兒肺疾病，在過去近7年的時間里避免了BPD的發生。雖然目前資料尚有限，但如能改變思路，改變對疾病的固有認識和固有觀念，改變對肺部疾病的傳統管理理念，以超聲診斷并在LUS 動態監測下指導肺疾病治療和護理，即使不能完全避免BPD 的發生，但顯著降低其發生率、減輕程度和改善其預后是完全可能的。下一步，需要明確BPD 的定義，制定科學合理的診斷標準；并選擇有條件的單位，開展設計嚴格的大樣本、多中心、前瞻性病例對照研究，進一步驗證LUS監測對BPD的預防及治療指導的價值。

利益沖突聲明：作者聲明無利益沖突。