關于改善中樞性性早熟患兒身高獲益的思考

梁立陽

（中山大學孫逸仙紀念醫院兒科神經內分泌科，廣東廣州 510120）

性早熟通常指男童9歲前、女童8歲前出現第二性征［1］，該標準在臨床應用已有幾十年之久。然而，近兩年性早熟診斷標準發生了改變。根據研究顯示，過去20 年我國女童青春發育啟動年齡呈現普遍提前趨勢［2］，原有標準已不適用于當下的中國女童?；诖?，我國《中樞性性早熟診斷與治療專家共識（2022）》［3］重新界定了女童性早熟診斷年齡，即7.5 歲前出現乳房發育或10.0 歲前出現月經初潮。根據下丘腦-垂體-性腺（hypothalamic-pituitary-gonadal,HPG）軸功能是否提前啟動可將性早熟分為中樞性性早熟（central precocious puberty,CPP）、外周性性早熟和不完全性性早熟［3-4］。據統計，性早熟的流行病學特點表現為女童總體發病率遠高于男童，北京一項大樣本橫斷面研究報道女童和男童性早熟發病率分別為5.93%、0.87%［5］，發病類型以CPP更為常見。

CPP 疾病進程中往往會出現生長速率（growth velocity,GV）加快、骨齡超過實際年齡、骨骺過早閉合，從而導致身材矮小、最終成人身高（final adult height,FAH）受損。CPP治療目標旨在抑制性發育進程，延緩骨骼過快成熟和改善FAH［6-7］。促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropin-releasing hormone analogs,GnRHa）是CPP 首選治療藥物，關于其能否改善FAH 存在不同觀點。主要原因是GnRHa 的療效受到多種因素的影響，如當CPP 患兒預測成人身高（predicted adult height,PAH）嚴重受損時，單獨應用GnRHa治療的身高獲益不佳。應對這一局限性或需考慮聯合重組人生長激素（recombinant human growth hormone,rhGH）治療，近年來多項臨床研究［8-9］顯示，PAH 嚴重受損的CPP 患兒在GnRHa 基礎上聯合rhGH 治療，可能有助于改善身高獲益，但臨床選擇聯合治療時需謹慎評估和監測?？紤]到部分兒科內分泌科醫生對GnRHa 的身高改善作用存在明顯高估［10］，目前的共識尚未對聯合治療給出明確推薦，有必要對不同臨床特征CPP 患兒接受單用GnRHa 治療或GnRHa聯合rhGH治療后的身高改善情況進行全面評估，以期為臨床用藥提供指導，以及為CPP 身高獲益的治療理念拓寬思路。

1 CPP 患兒首選GnRHa 治療，身高獲益相對確切

1.1 GnRHa作用機制

GnRHa 與垂體前葉促性腺細胞的促性腺激素釋放激素受體結合后，短暫導致一過性促性腺激素釋放增多（“點火效應”），GnRHa 對垂體GnRH受體的持續激活使其發生下調并產生脫敏作用，進而抑制HPG 軸，使促性腺激素分泌減少，從而抑制性發育進程、延遲骨骼成熟［6-7，11］。

1.2 國內外共識已形成較為統一的GnRHa 治療適應證

我國2015 年和2022 年的中樞性性早熟診斷與治療專家共識（以下簡稱“國內共識”）［3，6］和美國促性腺激素釋放激素類似物在兒童中的應用［12］建議CPP患兒出現以下情況時可使用GnRHa治療：（1）快進展型CPP，表現為患兒骨骼成熟和第二性征發育加速顯著（超過線性生長加快程度）、PAH受損［PAH<人群平均身高P3/遺傳靶身高（target height,Tht）P3］；（2）出現與CPP 直接相關的心理行為問題；（3）快速進展型青春期（early and fast puberty,EFP），即在界定年齡后開始出現性發育，但性發育進程及骨骼成熟迅速，影響FAH。臨床治療中應嚴格掌握以上共識推薦的GnRHa 治療適應證，同時注重個體化原則。

1.3 GnRHa 治療可改善CPP 患兒的近似成人身高和FAH

自1980 年代中期，GnRHa 便被應用于CPP 的臨床治療［13］，多年的臨床研究和用藥經驗表明，GnRHa 對CPP 患兒的身高獲益具有相對確切的療效。一方面，GnRHa 治療對近似成人身高有積極影響。CPP 患兒接受GnRHa 治療后，近似成人身高（骨齡達到13 歲）顯著高于開始治療時PAH（PAH初）［14］。另一方面，GnRHa 治療可改善FAH。研究發現GnRHa 治療組CPP/EFP 患兒的FAH、FAH 標準差分值（standard deviation score,SDS）和身高獲益（FAH-PAH初）均優于對照組［15］。

盡管如此，仍有很多研究者持不同觀點，認為GnRHa 對CPP 患兒FAH 的改善作用有限。主要歸因于GnRHa的療效受起始治療時的年齡、骨齡、治療持續時間、治療前基礎身高等諸多因素的影響，從而導致治療后身高獲益低于預期。

2 單用GnRHa治療對身高的改善作用受起始治療年齡等多種情況影響

2.1 GnRHa的起始治療年齡與身高獲益始終存在爭議

6 歲前（≤6 歲）：國內共識指出6 歲前開始GnRHa 治療的CPP 女童身高獲益顯著［3］。較早期的研究可以佐證這一點，6歲前診斷為CPP并接受GnRHa 治療的患兒，其治療后FAH 顯著高于PAH初和Tht，而6～8 歲的患兒治療后FAH 僅達到Tht［16］。但能夠證實6歲前GnRHa治療可實現明確身高獲益的最新研究少之又少。

>6～<8 歲：該年齡段GnRHa 治療的身高獲益爭議較大，國內共識表示>6～<8 歲女童亦有所獲益，但臨床研究觀察到相互矛盾的結果。有研究支持GnRHa 治療對該年齡段患兒的身高具有積極影響，表現為身高SDS 改善、骨齡/實際年齡比值下降、PAH 升高［17］；相反，亦有研究支持GnRHa治療不會影響>6～<8 歲青春期啟動的CPP 患兒的FAH，與未治療組無明顯差異［18］。

8 歲后（≥8 歲）：既往研究大多支持8 歲以上CPP 女童接受GnRHa 治療后FAH 極少獲益或沒有獲益，有些患兒甚至可能因治療導致身高下降［3，12］。但最新研究顯示，即使8歲以后開始接受GnRHa 治療仍可以改善PAH、減緩骨齡進展，實現終身高獲益［19］。

結合共識內容和臨床研究結果，目前可大致認為6歲前接受GnRHa治療的身高獲益明顯，>6～<8 歲具有中等身高獲益且存在可變性，≥8 歲的身高改善作用有限。這提示了臨床需高度重視早期CPP 篩查（尤其8 歲以前），并在確診后及時進行治療干預，以達到更好的身高結局。

2.2 骨齡進展和骨齡閾值均與GnRHa 治療的身高獲益有關

對于骨齡，需要重視骨齡進展和骨齡閾值兩個方面。起始治療時骨齡的進展是識別GnRHa 身高獲益的重要參數之一，研究［20］顯示，骨齡較實際年齡提前≥2.6 歲的患兒，單用GnRHa 治療后身高改善顯著（FAH SDS-PAH SDS 為1.4±0.4），而骨齡較實際年齡提前<2 歲的患兒沒有實現身高改善（FAH SDS-PAH SDS為-0.2±0.8）?；谠撗芯拷Y果，更建議骨齡≥實際年齡+2 歲的患兒接受GnRHa 治療，在開始治療前，該參數也可用于識別GnRHa治療獲益者。

除此之外，為實現身高獲益的目的，還需把握好起始治療時骨齡的閾值，以確?；純壕哂惺Ｓ嗌L潛能。目前認為女童骨齡超過12.5 歲、男童骨齡超過14.0 歲，將不宜單用GnRHa 治療，身高改善作用極其有限［3，12，21］。

2.3 GnRHa 治療過程中GV 過度下降的現象較為普遍

GnRHa 治療可降低CPP 患兒的GV，使其正?；?，從而延長長骨生長板融合前的時間，改善FAH［22］。但在部分患兒中，GnRHa 治療期間會出現GV 過度下降（降至正常范圍以下），進而可能無法達到理想身高［6，8］。這一現象可能與GnRHa治療會使胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor 1,IGF-1）的生物活性降低有關［9，23］，還可能歸因于GnRHa 治療過程中HPG 軸活性被抑制，導致性激素水平下降，從而影響骨生長增殖作用、出現GV過度減緩［24-25］。此外，GnRHa破壞正常的生長板，加速生長板的鈣化也可能是GnRHa 導致生長減緩的重要原因［24］。長達6 年的隨訪研究證實，雖然在GnRHa 治療的第1 年GV SDS 處于正常范圍內，但28%的患兒在第2 年GV 下降到-1 SDS以下，58%的CPP 患兒在治療期間至少出現1 次GV下降至-1 SDS以下［22］。

總體而言，應用GnRHa 治療實現身高追趕并不適用于所有CPP 患兒，尤其對于年齡和骨齡較大的CPP 患兒，其剩余的生長潛能較少，單用GnRHa 治療可能無法顯著改善FAH?；诖?，臨床上可嘗試聯合rhGH治療以改善身高獲益。

3 GnRHa 聯合rhGH 在身高獲益方面或可彌補單用GnRHa治療的局限性

臨床中為使患兒的身高獲益最大化，滿足以下情況時可考慮GnRHa聯合rhGH治療。

3.1 GnRHa 治療后出現GV 過度下降時，及時聯合rhGH治療可進一步改善身高結局

聯合rhGH治療可改善單用GnRHa治療期間生長激素和IGF-1水平的降低，彌補GnRHa限制骨生長的不足［9，23-25］，但具體聯合機制尚有待闡明。臨床研究中也常將GnRHa治療后GV過度下降作為聯合治療的適應證，以保證生長速度?，F有研究證實，在GnRHa 治療后出現GV<5 cm/年或連續3個月GV<0.4～0.5 cm/月的患兒中聯用rhGH，顯示GnRHa 聯合rhGH 治療組的終身高獲益較單用GnRHa 治療組更好［（10.69±5.73）cm vs（7.42±5.76）cm，P<0.05］［26］。在GnRHa 治療后GV<-1 SDS 的患兒中聯用rhGH，同樣顯示GnRHa聯合rhGH治療組的終身高獲益較單用GnRHa治療組、未治療組更好［（9.51±0.53）cm vs（8.07±0.37）cm vs（6.44±0.91）cm，P<0.05），且其遺傳身高獲益（FAH-Tht）較單用GnRHa 治療組更好［（4.0±0.5）cm vs（2.00±0.27）cm，P<0.001）］，而未治療組僅達到Tht［27］。

有學者建議若GnRHa 治療中患兒出現GV<4 cm/年，可考慮GnRHa聯合rhGH治療［28］。但結合臨床研究證據，為確保身高結局改善，建議GnRHa 治療期間當GV<5 cm/年時，即可考慮聯合rhGH治療。

3.2 起始治療時PAH嚴重受損或身高嚴重受損者聯合rhGH治療可改善身高獲益

國內共識建議PAH 嚴重受損者可考慮聯合rhGH 治療［6］?；仡櫺匝芯匡@示，在PAH

此外，起始治療時身高嚴重受損的患兒也可從聯合治療中獲得更大的身高改善。研究證實，在身高

因此，臨床建議PAH

3.3 骨齡較大時聯合rhGH治療可實現身高追趕

國內共識中對大骨齡描述為女童超過12.5 歲、男童超過14.0 歲，此類患兒不建議單用GnRHa 治療［3］，那骨齡達到多少歲時可考慮聯合rhGH 治療。我國一項長達20 年的回顧性隨訪研究［27］發現，在接受GnRHa聯合rhGH治療的患兒中，實現顯著身高獲益（身高增長≥5 cm）的患兒其起始治療時的骨齡為（11.00±0.11）歲，相較于未實現身高獲益患兒的骨齡［（9.00±0.35）歲］有顯著差異；單用GnRHa治療實現顯著身高獲益的患兒，其起始治療時的骨齡為（10.80±0.06）歲。推測在僅考慮骨齡大小的情況下，當骨齡<11歲時，患兒尚可從單用GnRHa治療中獲得滿意的身高增長；當骨齡≥11 歲時，更有可能從GnRHa 聯合rhGH 治療中獲益。另一項在骨齡較大CPP 患兒中的研究結果證實了這一猜想，相較于單用GnRHa 治療組［骨齡為（11.65±1.37）歲］，GnRHa 聯合rhGH 治療 組［骨齡為（11.68±1.42）歲］ 的PAH［（153.49±4.18）cm vs（158.21±4.16）cm，P<0.05］、GV ［（3.27±0.32）cm/年vs（5.98±0.46）cm/年，P<0.05）、身高SDS（-1.02±0.37 vs-0.52±0.27，P<0.05）均顯著改善，提示聯合治療能更好地實現身高年齡對骨齡的追趕［24］。

臨床治療中，當患兒確診CPP 時骨齡≥11 歲，將不建議單用GnRHa 治療，需考慮GnRHa 聯合rhGH 治療，以發揮最大的剩余生長潛能，改善身高獲益。但需要注意的是，骨齡超過14 歲時即使聯用rhGH治療也較難實現身高追趕［28］。

3.4 年齡較大時聯合rhGH治療可改善身高獲益

根據上述內容分析，CPP 患兒≥8 歲單用GnRHa 治療的身高改善作用有限，或可以此作為聯合rhGH 治療的年齡界值。我國隨訪研究［30］顯示，在≥8 歲的CPP 患兒中，相較于單用GnRHa 治療組［平均年齡為（8.52±2.13）歲］，GnRHa 聯合rhGH治療組［平均年齡為（8.46±2.12）歲］的PAH ［（155.21±38.81）cm vs（159.13±39.79）cm］、PAH 增幅［（3.93±1.01）cm vs（7.77±1.95）cm］ 和 GV ［（4.83±1.21）cm/年 vs（7.56±1.89）cm/年］ 均顯著改善。目前探索GnRHa聯合rhGH治療療效的研究大多集中于平均年齡為8～9歲的患兒，因此，單從年齡來看，尚不清楚在年齡更大的CPP 患兒中起始聯合治療的身高改善情況。

綜上，臨床為實現身高獲益，當患兒出現以下適應證時可考慮GnRHa聯合rhGH治療：（1）身高受損嚴重（PAH

4 GnRHa聯合rhGH治療時需關注的問題

4.1 遵循聯合治療療程，避免無效治療

rhGH 治療療程視病情需要而不同。由于我國共識中明確指出不建議CPP 患兒常規聯用rhGH 治療，因此，尚缺乏CPP 標準化rhGH 治療療程。根據我國《基因重組人生長激素兒科臨床規范應用的建議》［31］中指出，為改善成人身高，rhGH 應至少治療1 年以上。我國2022 年的隨訪研究［8］在CPP 患兒中探索了接受單用GnRHa 治療和GnRHa聯合rhGH 治療≥30 個月的療效和安全性，結果顯示，GnRHa 聯合rhGH 治療初期（0～9 個月）患兒身高與單用GnRHa 治療組無顯著差異，但在治療1～2年后，聯合治療組的身高顯著更高，該研究結果支持CPP患兒接受GnRHa聯合rhGH治療的療程應超過1 年。因此，臨床中若CPP 患兒需接受GnRHa 聯合rhGH 治療，建議其療程至少為1 年以上，以獲得最佳身高獲益。

4.2 把握rhGH治療劑量，避免過度治療

避免過度治療首先需注意rhGH 使用劑量，目前的推薦劑量為每天0.15～0.2 IU/kg［29］，臨床治療時不宜超過最大推薦劑量。此外，CPP 患兒接受rhGH 治療期間應定期監測身高獲益相關指標，如每6 個月復查左手X 線片、評價身高/骨齡增長比值、骨齡的身高標準差和PAH 變化等［28］，根據監測情況考慮調整治療方案或終止治療。

5 CPP患兒身高獲益的現狀思考

臨床實踐中，大多數CPP 患兒通過單用GnRHa 治療可改善FAH，但身高獲益受到多種因素影響。起始治療的年齡是爭議較大的影響因素，除此之外，骨齡和骨齡進展、身高受損程度及GnRHa 治療期間GV 過度下降等因素都會影響GnRHa 對身高的改善作用。因此，部分患兒可能需要采用GnRHa 聯合rhGH 方案以實現身高追趕。盡管國內外共識不推薦將聯合rhGH 作為CPP 的常規治療，但目前的臨床證據表明部分CPP 患兒可考慮GnRHa聯合rhGH治療方案，以獲得更大的身高改善。需要強調的是，臨床實踐中不可盲目地將兩者進行聯用，需結合患兒當前的治療情況和自身特點，基于現有的臨床證據與指南推薦，做出最優的治療決策。同時考慮到rhGH 治療涉及的安全性問題，治療期間需對患兒進行嚴密監測，包括血常規、甲狀腺功能、糖脂代謝及IGF-1 水平等［32］。

當然，現有的證據不足以對聯合治療的身高結局做出明確的結論，一是證據有限，缺乏大樣本長期隨訪的臨床對照研究；二是研究間具有高度異質性，初始治療時的骨齡、身高受損程度、聯用時機、聯用療程等因素均與聯合治療的療效密切相關，對身高獲益的影響較大，研究結果存在矛盾。此外，現有研究絕大多數均在CPP 女童中進行，男童的相關研究仍舊較少，是否與女童存在差異仍有待評估。

綜上，及時有效的干預治療對于改善CPP 患兒的身高結局尤為重要。GnRHa 治療方案應結合發育啟動年齡、初始身高、骨齡進展、GV、PAH等多方面綜合評估，注重個體化。至于何種類型的患兒需聯合rhGH 治療，目前尚未完全明確，臨床上需謹慎評估后再行選擇，同時治療過程中需密切監測，在安全及適度治療的前提下，盡可能的實現理想身高獲益。

利益沖突聲明：作者聲明不存在利益沖突。