丙泊酚及不同劑量瑞馬唑侖對舒芬太尼抑制老年患者氣管插管反應半數有效劑量的影響

徐海 朱婷婷 周紅梅

[摘要]?目的?應用序貫法探討丙泊酚或不同劑量瑞馬唑侖對舒芬太尼抑制老年患者氣管插管反應的半數有效劑量（50%?effective?dose，ED50）的影響。方法?選擇2022年10至12月在氣管插管全身麻醉下接受擇期手術的老年患者，美國麻醉醫師協會（American?Society?of?Anesthesiologists，ASA）分級Ⅰ、Ⅱ級，年齡65～80歲，將患者采用隨機數字表法分為4組：丙泊酚組（P組，誘導時給予丙泊酚2mg/kg）和瑞馬唑侖組（R1、R2、R3組，誘導時分別靜脈注射瑞馬唑侖0.2、0.3、0.4mg/kg）。麻醉誘導時給予Dixon序貫法設定劑量的舒芬太尼后，靜脈注射丙泊酚或相應劑量瑞馬唑侖及順式阿曲庫銨0.15mg/kg，待4個成串刺激（train?of?four，TOF）計數為0時行氣管插管。若氣管插管反應陽性，則下一例患者舒芬太尼劑量提高1個濃度梯度，否則降低1個濃度梯度，各相鄰濃度之間的比為1∶1.1，直至出現7個轉折點終止研究。采用Probit回歸分析計算舒芬太尼抑制老年患者氣管插管反應ED50和95%有效劑量（95%?effective?dose，ED95）以及相應的95%置信區間（confidence?interval，CI）。記錄所有患者低血壓、心動過緩、注射痛等不良反應的發生情況。結果?本研究共納入老年患者113例，P、R1、R2、R3組分別24、28、30、31例。丙泊酚2mg/kg或0.2、0.3、0.4mg/kg瑞馬唑侖時舒芬太尼抑制老年患者氣管插管反應的ED50和ED95及相應95%CI分別為：P組ED50為0.236μg/kg（95%CI：0.218～0.256），ED95為0.266μg/kg（95%CI：0.250～0.398）；R1組ED50為0.284μg/kg（95%CI：0.265～0.309），ED95為0.329μg/kg（95%CI：0.306～0.478）；R2組ED50為0.239μg/kg（95%CI：0.221～0.260），ED95為0.282μg/kg（95%CI：0.261～0.415）；R3組ED50為0.198μg/kg（95%CI：0.182～0.211），ED95為0.231μg/kg（95%CI：0.216～0.303）。與P組相比，R1、R2、R3組低血壓、心動過緩、注射痛發生率較低（P<0.05）。R2組舒芬太尼ED50與P組相類似，但低血壓、注射痛發生率與P組相比較低。結論?隨著瑞馬唑侖劑量的增加，舒芬太尼抑制老年患者氣管插管反應的ED50逐漸降低；在ED50相近的情況下，瑞馬唑侖相較于丙泊酚誘導的低血壓、心動過緩、注射痛發生率更低，因而在老年患者氣管插管全身麻醉中，使用瑞馬唑侖誘導更具有優勢。

[關鍵詞]?瑞馬唑侖；舒芬太尼；老年患者；心血管反應；半數有效劑量

[中圖分類號]?R614??????[文獻標識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.08.018

Effect?of?propofol?or?different?doses?of?remimazolam?on?median?effective?dose?of?sufentanil?for?suppressing?tracheal?intubation?response?in?elderly?patients

XU?Hai，?ZHU?Tingting，?ZHOU?Hongmei

Department?of?Anesthesiology，?the?Second?Hospital?of?Jiaxing，?Jiaxing?314000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?effect?of?propofol?or?different?doses?of?remimazolam?on?effective?dose?（ED50）?of?sufentanil?in?elderly?patients?with?tracheal?intubation?response?by?sequential?method.?Methods?Elderly?patients，?American?Society?of?Anesthesiologists?（ASA）?Ⅰ?and?Ⅱ，?aged?65-80?years，?undergoing?elective?surgery?under?general?anesthesia?with?endotracheal?intubation?from?October?to?December?2022?were?selected?and?randomly?divided?into?4?groups：?Group?P?（propofol?2mg/kg）?and?group?R1，?R2?and?R3?（remimazolam?0.2，?0.3?and?0.4mg/kg）?were?administered?intravenously.?During?anesthesia?induction，?sufentanil?was?given?with?the?dose?set?by?Dixon?sequential?method，?followed?by?intravenous?injection?of?propofol?or?corresponding?dose?of?remimazolam?and?cisatracurium?0.15mg/kg.?Tracheal?intubation?was?performed?when?train?of?four?（TOF）?count?was?0.?If?the?tracheal?intubation?response?is?positive，?the?sufentanil?dose?of?the?next?patient?is?increased?by?1?concentration?gradient，?otherwise，?the?sufentanil?dose?is?decreased?by?1?concentration?gradient，?and?the?ratio?between?adjacent?concentrations?is?1∶1.1，?until?7?turning?points?appear?and?the?study?is?terminated.?Probit?regression?analysis?was?used?to?calculate?the?median?ED50?and?95%?effective?dose?（ED95）?of?sufentanil?for?suppressing?tracheal?intubation?response?in?elderly?patients，?and?the?corresponding?95%?CI.?The?incidence?of?hypotension，?bradycardia，?injection?pain?and?other?adverse?reactions?were?recorded.?Results?A?total?of?113?elderly?patients?were?included?in?this?study，?including?24，?28，?30?and?31?patients?in?P，?R1，?R2?and?R3?groups，?respectively.?The?ED50?and?ED95?and?corresponding?95%?CI?of?sufentanil?for?suppressing?tracheal?intubation?response?in?elderly?patients?with?propofol?2?mg/kg?or?remimazolam?0.2，?0.3，?0.4mg/kg?were：?The?ED50?and?ED95?of?group?P?were?0.236μg/kg?（95%CI：0.218–0.256）?and?0.266μg/kg?（95%CI：0.250–0.398），?respectively.?The?ED50?and?ED95?of?group?R1?were?0.284μg/kg?（95%CI：0.265–0.309）?and?0.329μg/kg?（95%CI：0.306–0.478），?respectively.?The?ED50?and?ED95?of?R2?group?were?0.239μg/kg?（95%CI：0.221–0.260）?and?0.282μg/kg?（95%CI：0.261–0.415），?respectively.?The?ED50?and?ED95?of?R3?group?were?0.198μg/kg?（95%CI：0.182–0.211）?and?0.231μg/kg?（95%?CI：0.216–0.303），?respectively.?The?incidence?of?hypotension，?bradycardia?and?injection?pain?in?R1，?R2?and?R3?groups?were?lower?than?those?in?P?group?（P<0.05）.?The?ED50?of?sufentanil?in?group?R2?was?similar?to?that?in?group?P，?but?the?incidence?of?hypotension?and?injection?pain?in?group?R2?was?lower?than?that?in?group?P.?Conclusion?With?the?increase?of?the?dose?of?remimazolam，?the?ED50?of?sufentanil?to?inhibit?tracheal?intubation?reaction?in?elderly?patients?gradually?decreased，?and?in?the?case?of?similar?ED50，?the?incidence?of?hypotension，?bradycardia?and?injection?pain?induced?by?remimazolam?was?lower?than?that?induced?by?propofol，?so?remimazolam?induction?was?more?advantageous?in?general?anesthesia?for?tracheal?intubation?in?elderly?patients.

[Key?words]?Remimazolam;?Sufentanil;?Elderly?patients;?Cardiovascular?response;?Median?effective?dose

在全球老齡化趨勢的背景下，越來越多的老年患者在全身麻醉下進行外科手術治療。此類患者常合并多種疾病，在進行氣管插管等刺激性較強的操作時血流動力學的波動較大從而增加心血管系統并發癥的風險[1-3]。丙泊酚作為經典的麻醉藥物，具有起效快和代謝迅速等優點，在過去的30年中廣泛應用于全身麻醉的誘導和維持[4-5]。瑞馬唑侖是一種起效迅速、作用時間短的新型苯二氮?類藥物，作用于γ-氨基丁酸受體，可通過組織中的非特異性酯酶快速代謝成非活性代謝物，并且可以被氟馬西尼快速逆轉[6-7]。目前關于丙泊酚或不同劑量瑞馬唑侖對舒芬太尼抑制老年患者氣管插管反應的半數有效劑量50%?effective?dose影響的研究少有報道。本研究擬采用改良序貫法探討丙泊酚或不同劑量瑞馬唑侖對舒芬太尼抑制老年患者氣管插管反應的ED50的影響，為臨床用藥提供參考。

1??對象與方法

1.1??研究對象

選擇2022年10至12月在氣管插管全身麻醉下接受擇期手術的老年患者，性別不限，年齡65～80歲，體質量指數（body?mass?index，BMI）18.5～28kg/m2，美國麻醉醫師協會（American?Society?of?Anesthesiologists，ASA）Ⅰ或Ⅱ級，MallampatiⅠ或Ⅱ級，采用隨機數字表法分為4組。排除標準：對相關麻醉藥物過敏，重要臟器功能損害及精神狀態嚴重異常；剔除標準：插管前出現嚴重低血壓（收縮壓<80mmHg，1mmHg=0.133kpa）或嚴重心動過緩（心率<45次/分），插管時間>30s或插管次數>1次，插管后出現嚴重高血壓（收縮壓>180mmHg）或嚴重心動過速（心率>120次/分），誘導期間新發心律失常。本研究經筆者醫院倫理委員會批準（倫理審批號：JXEY-?2022ZFYJ205），患者及家屬簽署知情同意書。

1.2??麻醉方法

患者無術前用藥，常規禁食8h，禁飲2h，入室后常規開放上肢靜脈通道，超聲引導下橈動脈穿刺置管，鼻導管吸氧2L/min，監測心率（heart?rate，?HR）、血壓（blood?pressure，?BP）、血氧飽和度（blood?oxygen?saturation?of?pulse，?SpO2）、腦電雙頻指數（bispectral?index，BIS）及肌松監測。采用改良序貫試驗等比法進行試驗，根據預實驗結果及相關研究確定舒芬太尼起始劑量為0.25μg/kg，相鄰兩位患者用藥劑量的梯度比為1∶1∶1，靜脈注射舒芬太尼（注射時間為60s），1min后靜脈注射丙泊酚或瑞馬唑侖（P組靜脈注射丙泊酚2mg/kg，R1、R2、R3組分別靜脈注射瑞馬唑侖0.2、0.3、0.4mg/kg，注射時間60s），待BIS≤60后靜脈注射順式阿曲庫銨0.15mg/kg（注射時間30s）。充分給氧去氮，待4個成串刺激（train?of?four，TOF）計數為0時行氣管插管。麻醉誘導及氣管插管均由經驗豐富的麻醉醫師完成。若上一位患者出現氣管插管反應陽性（以TOF計數為0時的平均動脈壓（mean?arterial?pressure，?MAP）和HR為基線值，在氣管插管后2min內MAP或HR變化超過基線值的20%），則下一例患者舒芬太尼劑量提高1個濃度梯度，否則降低1個濃度梯度，各相鄰濃度之間的比為1∶1.1，直至出現7個轉折點?；颊邭夤懿骞芮笆湛s壓（systolic?blood?pressure，SBP）<80mmHg時靜脈注射麻黃堿6mg；HR≤45次/分，靜脈注射阿托品0.5mg。

1.3??觀察指標

記錄低血壓、心動過緩、注射痛等不良反應的發生情況。低血壓定義為誘導開始時至氣管插管前MAP低于基線值的80%；心動過緩定義為心率≤50次/分；注射痛定義為靜脈注射丙泊酚或瑞馬唑侖后同側上肢出現逃避動作或患者主訴注射部位疼痛。

1.4??統計學方法

采用SPSS?26.0統計學軟件對數據進行處理分析，正態分布計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用成組t檢驗，計數資料采用卡方檢驗。采用Probit回歸分析法計算舒芬太尼的ED50、95%有效劑量（95%?effective?dose，ED95）及95%CI。采用GraphPad?Prism?9軟件繪制序貫試驗圖和劑量-效應關系曲線圖。P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??一般資料比較

本研究共納入接受氣管插管全身麻醉的老年患者113例，P、R1、R2、R3組各24、28、30、31例。P、R1、R2、R3組男性患者各11、12、13、14例，女性患者各13、16、17、17例，P、R1、R2、R3組的年齡分別為（70.62±3.97）歲、（70.14±3.21）歲、（70.40±3.29）歲、（69.97±3.85）歲，BMI分別為（22.88±2.60）kg/m2、（22.57±1.44）kg/m2、（23.07±1.70）kg/m2、（22.91±1.41）kg/m2。各組基線資料比較差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2??ED50、ED95以及相應的95%CI

P、R1、R2、R3組氣管插管反應陽性患者分別為12、15、15、14例，陰性患者分別為12、13、15、17例。各組舒芬太尼抑制老年患者氣管插管反應劑量見序貫試驗見圖1，各組舒芬太尼抑制老年患者氣管插管反應的ED50分別為：P組ED50為0.236μg/kg（95%CI：0.218～0.256），ED95為0.266μg/kg（95%CI：0.250～0.398）；R1組ED50為0.284μg/kg（95%CI：0.265～0.309），ED95為0.329μg/kg（95%CI：0.306～?0.478）；R2組ED50為0.239μg/kg（95%CI：0.221～?0.260），ED95為0.282μg/kg（95%CI：0.261～0.415）；R3組ED50為0.198μg/kg（95%CI：0.182～0.211），ED95為0.231μg/kg（95%CI：0.216～0.303）。見圖1。

2.3??不良反應發生率比較

P組低血壓、心動過緩及注射痛發生率均高于R1、R2、R3組，差異有統計學意義（P<0.05）

3??討論

隨著我國社會老齡化的加劇，接受氣管插管全身麻醉外科治療的老年患者日益增多。老年患者器官功能儲備低下，在全身麻醉誘導期相較于一般患者存在更多風險，尤其是血流動力學的不穩定，不利于患者術后康復。舒芬太尼是一種強效阿片類鎮痛藥，廣泛應用于全身麻醉的誘導中，與鎮靜藥物的聯合使用可有效抑制氣管插管反應。丙泊酚具有較高的脂溶性，可在短時間內穿過血-腦脊液屏障從而達到深度鎮靜的作用，但其同時可誘發多種心肺并發癥，例如低氧血癥、低血壓、心律失常和呼吸抑制等，尤其是對于臟器功能儲備較差的老年患者的使用存在局限性[8-10]。瑞馬唑侖作為超短效苯二氮?類藥物，對循環、呼吸抑制較輕，主要通過組織酯酶代謝，對肝腎功能影響較小，因而理論上是老年患者全身麻醉誘導理想的鎮靜藥物[11-12]。

瑞馬唑侖在麻醉誘導中常用的劑量為0.2～0.4mg/kg或6～12mg/（kg·h）持續泵注[13-14]。因而根據預實驗和相關研究，設置瑞馬唑侖0.2、0.3和0.4mg/kg與丙泊酚進行比較，以探究在不同劑量瑞馬唑侖鎮靜的情況下舒芬太尼的半數有效劑量。序貫法是計算半數有效劑量的經典方法，能夠在小樣本量的情況下得出較為精確的數據，在臨床上廣為應用[15]。因此本研究采用序貫法研究丙泊酚或不同劑量瑞馬唑侖對舒芬太尼抑制老年患者氣管插管反應的量效關系。本研究結果顯示，隨著瑞馬唑侖劑量的增加，舒芬太尼抑制老年患者氣管插管反應的ED50及ED95降低，同時，在舒芬太尼抑制老年患者氣管插管反應的ED50相似的情況下，與R2組相比，丙泊酚組低血壓、心動過緩、注射痛等不良反應發生率更高。

既往研究表明，與丙泊酚相比，瑞馬唑侖用于老年患者無痛胃鏡診療時低血壓、呼吸抑制及注射痛等不良反應的發生率明顯降低，心血管抑制作用輕微，在穩定血流動力學指標方面更具優勢[16]。同樣，在氣管插管全身麻醉的誘導中，與丙泊酚相比，瑞馬唑侖同樣顯示出血流動力學穩定方面的優勢，減少低血壓、心動過緩的發生率及血管活性藥物的使用[17]。此外，在R1、R2、R3組中均未觀察到注射痛，這與既往研究結果相一致[18-20]。

本研究的不足之處在于未關注患者術后恢復質量指標，包括術后譫妄等。未納入ASA分級Ⅱ級以上的危重癥老年患者以探究丙泊酚或不同劑量瑞馬唑侖的量效關系及不良反應的發生。另外，需要進行進一步的研究以探明性別的影響。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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