基于中西醫臨床病癥特點的眩暈動物模型分析

李亞青，汪小毅，王燦，苗明三

（河南中醫藥大學藥學院，鄭州 450046）

眩暈（vertigo）是一種運動性或位置性錯覺，是由前庭神經系統疾病引起機體平衡功能障礙和對空間定位障礙所導致的[1]。 一般表現是感覺自身或外部物體在某一方向上的突然旋轉、漂浮、漂移或滾動[2]。 在現代醫學中，眩暈只是一種癥狀，但病因復雜，梅尼埃病、椎基底動脈供血不足、頸椎病是最常見的病因[3]，且分為周圍性眩暈和中樞性眩暈[4]，其中，周圍性眩暈占30% ～50%，中樞性眩暈占20% ～30%，綜合內科學疾病占10% ～25%，還有15% ～25%眩暈的原因尚不明確[5]。 周圍性眩暈對受體位置的影響較大，癥狀相對較重，急性迷路炎、耳石癥、梅尼埃病、前庭神經炎和其他疾病的患者常會出現聽力障礙等其他并發癥[6]：中樞性眩暈影響受體位置因素較少，以及伴有動脈粥樣硬化和腦血管痙攣的腦血管疾病患者則因相應腦組織缺氧和缺血而頭暈目眩[2]。 中醫認為，眩暈病位在腦，疾病性質為“虛實夾雜、本虛標實”，虛證多是肝、脾、腎三個臟器的虛損[7-8]，實證多是風、火、痰、瘀為患引起[9]，其中醫基本病機（即發生、發展與變化的機理）是清竅失養[10]。 《黃帝內經》中稱其為“?！薄把洹薄澳X轉”等；宋代嚴用和在《嚴氏濟生方·眩暈門》第一次命名為眩暈，并給眩暈下定義：所謂眩暈者，眼花屋轉，起則眩倒是也[11]。 中醫臨床主要分肝陽上亢、肝火上炎、痰濁上蒙、瘀血阻竅、氣血虧虛、肝腎陰虛六個證型。 眩暈是涉及神經與耳鼻喉的復雜綜合癥狀，還涉及內科、骨科和其他學科的各種臨床表現，臨床診斷比較困難[12]，在臨床問診中易與頭暈混淆，眩暈是指視線的旋轉或閉目發黑，頭暈是感覺到自己或外部景物的旋轉，而二者常同時出現。 目前國內外臨床數據發現西醫治療效果欠佳，中醫辨證論治有潛在優勢[13]，但在臨床觀察中多為小樣本試驗或個案舉例，存在缺乏統一的療效評定標準，因而建立科學的大樣本的實驗動物，尋找可行的觀察指標，對眩暈的臨床治療藥物的研發意義重大[13]，因此，本研究旨在分析各模型與中西醫臨床的符合程度及優缺點，以期建立更規范的中西醫病證結合動物模型，為其相關研究提供實驗支撐，促進臨床治療[14]。

1 材料與方法

1.1 文獻來源

以“眩暈”和“動物模型”為主題，在中國知網、維普、萬方和中國生物醫學數據庫進行檢索[15]；以“vertigo”“motion sickness”“laboratory animal model”“models animal”“experimental animal model”“animal model” 為關鍵詞， 在 Web of Science、 PubMed、Embase、Cochrane Library 數據庫進行檢索，收集從2000 年1 月～2023 年3 月內有關“眩暈動物”的文獻。

1.2 文獻納入、排除標準

1.2.1 納入標準

（1）關于眩暈動物模型的實驗性文獻；（2）造模刺激因子和方法等信息完整的文獻[16]。

1.2.2 排除標準

（1）剔除科技成果、會議論文、綜述類型、臨床試驗的文獻；（2）剔除無法獲取全文的文獻；（3）剔除重復文獻。

1.3 評價方法

依據公認最新的中、西醫臨床病癥診斷標準，并將前者細分為Ⅰ、Ⅱ類指標（主證和次證），后者分為Ⅰ、Ⅱ級指標（核心、相關指標），參照綜合權重法進行各自量化積分，依據積分結果與臨床病癥進行吻合，依此進行模型評價[17]。

1.3.1 眩暈的西醫診斷標準

根據2021 年發布的《眩暈急診診斷與治療指南》[18]、2019 年發布的《眩暈急診診斷與治療專家共識》[19]和2021 年發布的《老年人頭暈／眩暈診療多學科專家共識》[20]，總結出西醫眩暈診斷標準。眩暈的程度大致有三個級別[21-22]：一級頭下沉仍能自持；二級閉眼睛靜臥則不暈，但運動則感覺自身或環境在旋轉；三級比較嚴重，閉目靜臥有旋轉感覺。 評價標準：符合任一項核心指標（Ⅰ）積分10%，符合任一項相關指標（Ⅱ）積分5%，總分100%[23]，見表1。

表1 西醫診斷標準Table 1 Diagnostic criteria of Western medicine

1.3.2 眩暈中醫辯證分型及臨床癥狀

參照2017 年發布的《眩暈診治多學科專家共識》[24]和眩暈的診斷依據、證侯分類、療效評定—中華人民共和國中醫藥行業標準《中醫內科病證診斷療效標準》（ZY／T001.1-94）（2022 年）[25]，眩暈的中醫辯證主癥主要有：①頭目眩暈；②視線旋轉；③輕者閉眼睛；④嚴重者像暈船，甚至摔倒。 次要癥狀：①惡心、嘔吐；②眼球顫動；③耳鳴、耳聾；④出汗；⑤面色發白等；每項主癥賦值15%，每項次證賦值8%，總分100%。 中醫將眩暈辯為6 個證型，見表2。

表2 中醫辯證標準Table 2 Dialectical standard of traditional Chinese medicine

2 結果

2.1 眩暈模型動物

共納入有效文獻131 篇，目前研究眩暈多以大鼠、小鼠、家兔、豚鼠等為建模對象[29]，且多選擇SD大鼠和KM 小鼠，因其容易獲得、價格經濟；其中，手術建模常用大鼠，但術后護理難且手術精度不易把控[30]，易死于術后感染；小鼠的耐受力比大鼠弱，不適合長期造模和給藥；家兔、豚鼠等受建模成本高、不宜多樣本復制等限制。 因此需根據實驗需求和預期結果選擇合適的模型動物[14]。

2.2 眩暈動物模型

目前眩暈動物實驗造模方法主要有手術法、刺激法、注射法等[14]，具體模型與臨床吻合度及模型優缺點分析[31]，見表3。

表3 眩暈動物模型分析Table 3 Analysis of vertigo animal model

表3 結果顯示，各動物模型吻合度高低不一，高低的分級標準為：吻合度高吻合度：西醫≥60%，中醫≥60%；中吻合度：50% ≤西醫＜60%，50% ≤中醫 ＜ 60%； 低吻合度： 西醫 ＜ 50%， 中醫＜50%[41]。

3 結論與討論

綜上，目前眩暈動物模型以西醫疾病模型為主，缺乏中醫證型模型，中、西醫臨床吻合度均較高的模型較少，未能突出中醫藥辨證論治的特色，至今仍無完全公認的將中西醫病證特點結合的眩暈造模方法。

理想的動物模型至少需要滿足與人類疾病具有相似的發病機理（疾病同源性）、相似的行為表象（表象一致性）、相似的藥物治療反應（藥物預見性）這三個一致性驗證。 眩暈是多種疾病的伴隨癥狀，目前現有的眩暈動物模型各有局限，就各模型與臨床病癥吻合情況而言，頸部手術模型，通過頸源性因素影響頸部血流循環，使骨質增生，壓迫頸動脈而產生眩暈，動物實驗中通過觀察動物步態變化，以動物站立、移動障礙，或停滯不前、搖晃、調轉方向移動的行為表象來評價造模是否成功[42]，滿足與人類疾病同源性、表象一致性，該模型是臨床上研究抗缺血性眩暈藥物的最常用建模方法；耳源性刺激模型，通過刺激外耳，使神經沖動信號經過前庭神經、前庭核、內側縱束神經通路作用動物大腦而產生眩暈，具有疾病同源性，是耳源性反復發作眩暈臨床研究的首選模型；硬化劑注射模型是通過注射硬化劑損害椎動脈、降低椎動脈血流且破壞頸椎動力平衡，多普勒、病理學結果能證明其更貼近臨床上頸部狹窄引起的眩暈；椎動脈結扎模型是通過結扎一側椎動脈引起椎基底動脈供血不足而造成而制成靜力失衡為主的頸性眩暈模型，多普勒和椎動脈造影結果驗證模型成功，與臨床頸性眩暈具有疾病同源性；運動刺激模型是通過旋轉引起前庭植物神經系統反應加強出現眩暈，符合疾病同源性和表象一致性，是臨床上研究良性陣發性眩暈的常用模型；飛行變壓模型在外界高壓情況下，中耳相對于外界的高壓， 出現幾秒至幾分鐘的急性變壓性眩暈，該模型與飛行員由于快速爬升、緊急迫降等引起的眩暈相近，滿足急性眩暈的發病機理；瘀血注射模型，是基于中醫瘀血阻絡理論進行復制，符合眩暈中醫瘀血阻竅的證型病機和表現，也是椎動脈型頸椎病模型。 各模型與臨床病癥吻合情況各有側重，目前的眩暈模型主要以西醫致病原因為造模依據，缺少體現中醫病癥特點的模型。 但至今仍無公認的完全成熟的、完全吻合中西醫病癥的造模方法[43]。 各模型各自的基本優缺點由本文分析所示，但存在的主要的共性缺陷是中醫相關的檢測指標不易把控，例如舌苔脈象難以用于動物模型評判[42]；缺乏與中醫病因病機完全匹配的評價指標；體現的中醫證候特點不夠完整[44]；未重視與人類疾病的藥物預見性的驗證等。

現有的模型都各有優缺點，在臨床吻合程度和優缺點的基礎上，可將模型進行相應改進。 結合中醫致病因素，例如給予高脂飼料喂養來助生體內濕熱的同時礙胃傷脾[45]，來助生痰阻血瘀[17]；將中醫四診辯證方法量化應用于模型評價指標中，例如通過觀察動物毛發光澤度、精神狀態、大便軟硬等來評分，來辯體虛證型疾病程度，增加對動物的唇色、舌質、皮膚等改變的記錄來進行直觀評價；同時，考慮動物模型與人類疾病同源性、表象一致性、藥物預見性來建立與中西醫臨床病癥特點緊密結合的眩暈動物模型，為抗眩暈新藥的研發、篩選、臨床評價提供更合理更全面的實驗支撐[38]。