卡瑞利珠單抗結合靶向藥物治療耐藥晚期肝癌患者的療效探究

李孝樓，許智鳳，陳穎，周文，洪美珠，魏光敏

福建醫科大學孟超肝膽醫院腫瘤科，福建福州 350025

原發性肝癌在惡性腫瘤疾病中具有較高的發病率，位居第四位，死亡率位居第二位[1]。在晚期肝癌患者中，產生不同程度的慢性免疫刺激，激活反饋機制，導致T細胞的細胞毒性能力逐漸減弱，同時癌細胞發展抵抗機制，逃避機體的免疫控制，出現細胞耐藥[2]。若未及時予以治療，癌細胞將出現復發轉移擴散，加大治療難度，縮短生存周期。當腫瘤細胞表達高水平的程序性死亡受體-1時，可通過激活信號通路來抑制免疫應答，使腫瘤細胞逃避免疫系統的攻擊[3]。阻斷程序性死亡受體-配體1通路可打破免疫耐受，恢復免疫系統殺滅腫瘤細胞的能力?？ㄈ鹄閱慰篂榭钩绦蛐运劳鍪荏w-1的單克隆抗體，對于肝癌腫瘤細胞的免疫逃逸具有一定抑制作用[4]?；诖?，本研究隨機選取2022年5月—2023年5月福建醫科大學孟超肝膽醫院腫瘤科收治的80例耐藥晚期肝癌患者為研究對象，旨在探索靶向藥物與卡瑞利珠單抗聯合治療價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院接診的80例耐藥晚期肝癌患者為研究對象。使用隨機數表法分成對照組、觀察組，各40例。對照組中男26例，女14例；年35~70歲，平均（59.52±4.34）歲；腫瘤直徑4~10 cm，平均（7.44±1.24）cm；Child-Pugh分級：A級22例，B級18例。觀察組中男30例，女10例；年齡42~72歲，平均（59.88±4.59）歲；腫瘤直徑3~11 cm，平均（7.82±1.19）cm；Child-Pugh分級：A級25例，B級15例。兩組患者基本資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準審核。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①年齡在18歲以上；②一線索拉非尼治療進展的晚期原發性肝癌患者；③可測量直徑的腫瘤病灶數量在1個以上；④無法經手術方法完全切除；⑤患者/家屬知情研究內容，簽訂同意書。

排除標準：①患者有器官移植史；②合并其他系統惡性腫瘤疾病者；③存在嚴重免疫缺陷者。

1.3 方法

對照組采取靶向藥物治療：瑞戈非尼（國藥準字HJ20171300，規格：40 mg），口服用藥，1次/d，80 mg/次，服用21 d，停7 d；若不良反應無法耐受，則計量減半，待不良反應緩解后逐漸增加計量。以28 d為治療周期，連續治療4個周期。

觀察組靶向藥物聯合卡瑞利珠單抗用藥：靶向藥物治療方案與對照組相同，卡瑞利珠單抗（國藥準字S20190027，規格：200 mg）。以靜脈注射給藥，劑量為3 mg/kg，每隔21 d用藥1次，腫瘤進展或出現G3級及以上不良反應。

1.4 觀察指標

①療效指標觀察：采用mRECIST實體瘤療效評價標準，即基線通過增強CT和/或MRI檢查，選定可測量靶病灶，總靶病灶數<5個，每個臟器靶病灶<2個，計算其徑線總和?？蓽y量靶病灶定義為：在動脈期增強顯影的腫瘤病灶至少有一條可精準測量的最大徑線≥10 mm，若轉移淋巴結其短徑≥15 mm，其對腫瘤病灶予以評估。通過治療所有腫瘤病灶未出現動脈期增強，為完全緩解；和治療前比較，靶病灶徑線總和縮小≥30%，為部分緩解；靶病灶徑線總和≥20%或者發現新生病灶，為進展；腫瘤細胞直徑和治療前相比，靶病灶徑線總和縮小未達到部分緩解、增長未達到進展，為穩定?？陀^緩解率=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%；疾病控制率=客觀緩解率+穩定率。②在治療前后，對患者空腹狀態下外周靜脈血（3 mL）進行采集，對腫瘤標志物水平（甲胎蛋白、糖類抗原199、癌胚抗原）和血小板指標進行檢驗。③匯總患者治療期間出現手足皮膚反應、腹痛腹瀉、蛋白尿、高血壓等不良反應發生情況，計算總發生率。

1.5 統計方法

選取SPSS 20.0統計學軟件處理數據，實驗室指標為計量資料，符合正態分布，采取t檢驗，用（）表示，療效和不良反應為計數資料，實施χ2檢驗，用例數（n）和率（%）表示。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效對比

觀察組客觀緩解率與疾病控制率均明顯比對照組高，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效對比

2.2 兩組患者實驗室指標對比

治療前，兩組實驗值指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，觀察組甲胎蛋白、糖類抗原199、癌胚抗原和血小板均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者實驗室指標對比()

表2 兩組患者實驗室指標對比()

組別對照組（n=40）觀察組（n=40）t值P值甲胎蛋白（ng/mL）治療前463.67±40.58 460.67±38.63 0.338 0.735治療后293.45±26.45 226.57±24.68 11.692<0.001糖類抗原199（U/mL）治療前154.68±27.45 155.64±26.28 0.159 0.873治療后109.28±16.67 88.45±15.64 5.763<0.001癌胚抗原（ng/mL）治療前24.68±5.15 24.76±5.26 0.068 0.945治療后19.67±3.68 16.64±3.77 3.637<0.001血小板（×109/L）治療前93.58±11.58 92.48±10.67 0.441 0.659治療后81.15±10.65 71.75±11.43 3.805<0.001

2.3 兩組患者不良反應發生情況比較

兩組不良反應發生情況比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應發生情況比較

3 討論

近些年，在飲酒、進食霉變食物、遺傳等因素的綜合影響下，肝癌的臨床發病率明顯增長且發病群體趨于年輕化，嚴重降低患者生存質量，危及生命[5]。肝臟免疫抑制細胞群可減少主體免疫和炎癥對肝臟的損傷，在肝癌晚期因為免疫機制致使癌細胞出現免疫逃逸，細胞耐藥，從而影響抗腫瘤效果[6-7]。因此，探索耐藥晚期肝癌患者的藥物治療方案，控制癌細胞進展，延長生存時間具有重要意義。

本研究對照組采取單一靶向藥物治療，觀察組聯合卡瑞利珠單抗。觀察組客觀緩解率和疾病控制率分別是47.50%和77.50%，高于對照組的25.00%、52.50%（P<0.05）。說明靶向藥物與卡瑞利珠單抗聯合治療耐藥晚期肝癌患者，有利于控制病情進展。上述結論與朱帝文等[8]研究結果相一致，其聯合治療組客觀緩解率為47.50%、疾病控制率為76.20%均顯著高于對照組的15.00%、40.00%（P<0.05），進一步證實本研究結論可靠性。本研究中觀察組治療后腫瘤標志物與血小板指標均低于對照組（P<0.05），說明聯合治療對于耐藥晚期肝癌具有良好的抗腫瘤效果[9]。分析原因：瑞戈非尼可同時抑制VEGFR、EGFR、FGFR、PDGFR，并且深度阻斷不同信號通路間的Cross Talk逆轉索拉非尼導致的耐藥機制[10-11]。然而單一靶向藥物治療難以全面控制肝癌細胞進展，整體效果不夠理想。同時聯合用藥卡瑞利珠單抗，該藥作為單克隆抗體藥物，可通過與腫瘤細胞表面的程序性死亡配體-1結合，抑制PD-L1與程序性死亡受體-1在T細胞上的相互作用，從而阻礙腫瘤細胞對免疫系統的逃逸[12-13]。用藥后促使腫瘤細胞表面的PD-L1表達下調，減少腫瘤對T細胞的免疫逃逸機制，提高腫瘤細胞的免疫識別性。同時，可激活被壓制的腫瘤特異性T細胞，增強對腫瘤細胞的殺傷作用，進一步激發免疫應答，降低腫瘤標志物水平，提高肝癌疾病控制效果[14-15]。兩組患者不良反應比較，差異無統計學意義（P>0.05），說明靶向藥物聯合卡瑞利珠單抗仍具有良好的耐受性。

綜上所述，耐藥晚期肝癌患者的臨床治療中運用靶向藥物聯合卡瑞利珠單抗方案可有效降低腫瘤標志物水平，發揮良好的抗腫瘤機制，提高疾病控制率，聯合用藥患者耐受性良好，適合應用。