藥食同源中草藥防治痛風作用機制的研究進展

屈海英,孟建男,宮銘海,劉 旭,許貴軍

(1黑龍江中醫藥大學·黑龍江 哈爾濱 150040;2黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院·黑龍江 哈爾濱 150001)

痛風是一種常見的代謝紊亂,是由關節和軟組織中尿酸單鈉(MSU)晶體的沉積引起,高尿酸血癥是其發生發展的先決條件[1]。痛風和高尿酸血癥已成為現階段我國僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病。截至本世紀第一個十年我國高尿酸血癥人數已達1.2億,其中痛風患者超過1 700萬人,且正以每年9.7%的年增長率迅速增長[2]。由此防治高尿酸血癥與痛風的發生、發展成為社會關注和亟待解決的熱點問題。目前,臨床主要使用抗炎、止痛及降尿酸藥物干預;秋水仙堿是急性痛風發作的一線治療藥物,但不適合患有腎臟以及肝臟疾病的患者使用[3];非布司他是臨床上常用的降尿酸治療藥,但使用時可能會出現超敏反應和肝功能異常[4]。因此,迫切需要安全、有效且低成本的痛風治療藥物。

“藥食同源”中草藥是我國古代勞動人民在搜尋食物的過程中發現的具有藥用價值的各種食物,即食品就是藥品,二者之間并無明確的界限。隨著研究的不斷深入以及人們衛生健康意識的提高,通過飲食調理疾病的相關研究被廣泛開展,藥食同源中草藥的功能開發也受到重視,越來越多藥食同源中藥被用于保健、預防及治療疾病。經歷不斷的更新與補充,目前為止國家衛健委將111 味藥品列入“按照傳統既是食品又是藥品的物品名單”。通過查閱文獻,發現其中部分藥食兩用中藥通過抑制尿酸合成與促進尿酸排泄、調節炎性細胞因子水平、抗氧化應激反應、調節腸道菌群等途徑發揮防治痛風作用。鑒于藥食兩用中草藥天然安全性與營養保健兩方面的優勢,藥食同源中草藥是開發治療高尿酸血癥與痛風藥物的良好來源。但目前尚缺乏關于藥食同源中藥抗痛風研究的系統梳理,本文綜合國內外有關研究,對已報道的藥食兩用中草藥抗痛風作用及有關機制的研究概述如下。

1 抑制尿酸合成與促進尿酸排泄

多項臨床研究發現尿酸過度沉積與痛風發病存在顯著相關性,是造成痛風患者腎損傷的獨立危險因素;而尿酸排泄作為評價痛風患者尿酸排泄能力的有效指標,是痛風發病的關鍵危險因素[5]。除外,痛風患者的高血尿酸水平會導致促炎與抑炎因子的異常表達,引發急性痛風性關節炎[6]。

木瓜味酸,性溫,歸肝、脾經,有舒筋活絡的功能,常用于治療濕痹拘攣,腰膝關節疼痛。木瓜風濕丸和馬錢子木瓜丸是湖北省咸寧麻塘風濕病醫院院內制劑,臨床常用于治療濕熱型痛風,張仕玉等[7]對其療效進行臨床觀察,結果顯示,二者對濕熱型痛風患者療效明顯,降尿酸(UA)效果良好,而且對低密度脂蛋白(LDL-C)產生了有益改變。Zhang等[8]研究表明木瓜的乙酸乙酯提取物可降高尿酸血癥小鼠血清尿酸、肌酐和尿素氮水平,抑制血清和肝臟中黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)活性,并通過上調腎臟有機陰離子轉運蛋白1(OAT1)、下調腎臟尿酸鹽轉運蛋白1(URAT1)的蛋白表達,促進尿酸排泄。葛根歸脾、胃、肺經,具有解肌退熱、通經活絡功效,臨床在痛風等風濕代謝疾病治療中廣泛應用。劉麗娟等[9]應用大劑量葛根單味或含葛根復方治療痛風,取得了滿意療效,并認為作用機理與減低嘌呤合成有關。史珅等[10]采用酵母膏 (15 g/kg·d) 與氧嗪酸鉀 (200 mg/kg·d) 造模高尿酸血癥模型大鼠,在連續21 d給予不同劑量葛根提取物后,與模型組相比,葛根各劑量組血清尿酸水平均有不同程度降低(P<0.05)。甘草味甘,性平,歸心、肺、脾、胃經,清熱解毒,緩急止痛,用于脾胃虛弱,四肢攣急疼痛,癰腫瘡毒。有研究表明,不同劑量(300、150、75 mg/kg)的甘草多糖能抑制XOD活性,降低大鼠血尿酸水平[11]。王澤等[12]發現甘草的主要成分甘草素可能通過抑制有機陰離子轉運蛋白4(OAT4)、URAT1對尿酸的重吸收,降低急性高尿酸血癥模型小鼠的血清尿酸水平,并具有一定的腎臟保護作用。百合味甘,性寒,歸心、肺經。秋水仙堿是百合的活性成分,是抑制痛風的天然藥食佳品,被贊譽為“最適宜痛風患者食用的藥食品”。百合食療防治痛風疾病是現階段臨床研究的新方向,臨床研究在常規干預基礎上應用百合薏米仁粥觀察其對高尿酸血癥及痛風患者的療效,發現百合米仁粥具有很強的降尿酸作用[13]。

2 調節炎性細胞因子水平

實驗與臨床研究均證實炎癥因子的差異性表達與痛風的發生進展密切相關;且伴隨痛風病情的不斷加重炎癥因子水平呈現上升趨勢[14]。馬越等[15]的研究表明,葛根乙醇提取物除了能顯著降低血清尿酸水平外,還可以緩解痛風性關節炎模型大鼠踝關節腫脹度,降低炎癥組織一氧化氮(NO)、白細胞、中性粒細胞和淋巴細胞水平。熊逸晨等[16]研究表明,葛根可能通過阻斷TLR4/NF-κB通路,抑制白介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)的產生,從而達到抗炎、鎮痛和改善痛風性關節炎臨床癥狀的目的。余甘子味甘、酸、澀,性涼,歸肺、胃經,臨床常用于血熱血瘀,消化不良等病癥。余甘子常與其他藥材合用配制成復方使用,如藏藥十五味乳鵬丸,對于痛風、關節紅腫疼痛、黃水積聚療效顯著[17]。研究表明,余甘子提取物能可緩解痛風性關節炎模型大鼠的關節腫脹,降低大鼠關節組織血清TNF-α、前列腺素E2(PGE2)水平[18]。薏苡仁味甘、淡,性涼,歸脾、胃、肺經?！端幮再x》云：“薏苡仁理腳氣,而除風濕?！睘槔?、滲濕、健脾、除痹、清熱排膿之要藥。臨床研究證明,針刺聯合薏苡仁湯加味對高尿酸血癥伴風寒濕痹型痛風患者有較好的療效,治療后患者血清IL-6、IL-1β、TNF-α含量均低于治療前,可顯著改善機體體液免疫,減輕微炎癥狀態[19]。高良姜味辛,性熱,歸脾、胃經,可溫胃止嘔,散寒止痛。蘭月[20]考察了高良姜不同萃取部位對尿酸鈉晶體致痛風性關節炎模型小鼠的影響,結果顯示,各給藥組均能不同程度地緩解小鼠關節腫脹度和疼痛反應,并且能降低血清 IL-1β和 TNF-α的含量。

3 抗氧化應激反應

研究表明,高尿酸血癥與活性氧(ROS)的產生密切相關。在人體中,黃嘌呤氧化酶(XOD)催化次黃嘌呤氧化羥基化為黃嘌呤生成尿酸,伴隨著ROS的產生。因此,XOD被認為是治療高尿酸血癥和痛風的藥物靶點[21]。余甘子含有豐富的總酚類成分,能降低炎癥因子水平、抑制XOD活性且療效顯著[22]。以余甘子單一中藥入藥觀察其對痛風的療效,發現余甘子具有降尿酸、抑痛風的作用[23]。高良姜素是高良姜根中的主要營養成分,有很強的降尿酸作用,薛雪梅[24]等用氧嗪酸和次黃嘌呤分別誘導建立高尿酸血癥小鼠模型,研究結果顯示：高良姜水提物、醇提物及揮發油 (3.12 g/kg)均能顯著降低高尿酸血癥小鼠肝臟XOD活性和血清尿酸水平(P<0.05)。梔子味苦,性寒,歸心、肺、三焦經。內服清熱利濕,涼血解毒;外用消腫止痛。在我國臺灣地區,梔子已廣泛應用于痛風數十年;其水提取物對自由基有強烈的清除作用,可明顯抑制XOD、降低尿酸水平,臨床研究以梔子為主藥聯合小劑量秋水仙堿治療痛風有效率高達93.3%,且不良反應少[25]。菊苣味微咸、苦,性涼,歸肝、膽、胃經,臨床常用于治療濕熱黃疸,水腫尿少。朱春勝等[26]采用鵪鶉高尿酸血癥模型,探究了菊苣提取物對高尿酸血癥作用,發現菊苣提取物及其單體(秦皮甲素、綠原酸和菊苣酸)對尿酸生成關鍵酶XOD、腺苷脫氨酶(ADA)均有不同程度的抑制。

4 調節腸道菌群

腸道菌群在腸道對尿酸排泄中發揮十分重要的作用?，F階段研究證實腸道特定菌群對痛風患者尿酸代謝存在影響,在痛風患者腸道菌群分布中包括擬桿菌屬、巨單胞菌屬的物種豐度與正常人存在顯著差[27]。茯苓味甘、淡,性平,歸心、肺、脾、腎,具有利水滲濕、健脾寧心功效。王琨等[28]等研究表明,茯苓粉通過提高腸道中擬桿菌門(Bacteroidetes)、另枝桿菌屬(Alistipes)及副桿菌屬(Parabacteroides)的相對豐度,降低厚壁菌門(Firmicutes)的相對豐度進而緩解高尿酸血癥。王雨等[29]研究表明,菊苣提取物對高尿酸血癥大鼠的腸道機械屏障、化學屏障、免疫屏障、微生物屏障具有綜合調節作用,可顯著降低模型大鼠血清二胺氧化酶、D-乳酸、血清內毒素水平,改善其腸道組織形態的病理改變,降低腸道β-防御素1異常升高,促進腸道分泌型免疫球蛋白A分泌,改善腸道菌群結構,減少條件致病菌大腸桿菌、糞腸球菌含量,增加有益菌雙歧桿菌的數量。 桑葉味甘、苦,性寒,歸肺、肝經,可疏散風熱,清肺潤燥,清肝明。體內研究表明,桑葉可增加高尿酸血癥模型大鼠腸道乳桿菌(Lactobacillus)、擬桿菌(Bacteroid)等腸道優勢菌群的比例,改善高尿酸血癥[30]。

5 結語

本文總結了藥食同源中草藥防治痛風的研究進展以及其干預痛風的相關機制。合理的飲食護理不僅能改善血尿酸水平,而且避免了長期服用秋水仙堿、非甾體抗炎藥以及糖皮質激素引起的肝腎損傷及其他不良反應,應用前景廣闊?，F階段,有關痛風發生機制的研究已取得一定的進展,合計20余種藥食同源中草藥可以調控痛風的發生機制,且研究主要圍繞調節尿酸生成代謝與炎癥因子的機制進行,余下機制研究較少;期待未來對藥食同源中草藥其他作用機制開展深入的研究,為防治痛風和高尿酸血癥的藥物開發提供實驗室依據。