前庭性偏頭痛相關視覺性眩暈發病機制的研究進展△

牛玉格 張道培 張懷亮,

前庭性偏頭痛(vestibular migraine,VM)是臨床常見的眩暈與偏頭痛共存的前庭疾病,是引起發作性前庭癥狀的最常見的原因之一[1]。VM的典型前庭癥狀是自發性眩暈、位置性眩暈、視覺和頭動誘發的眩暈,以及頭動誘發的頭暈伴惡心[2,3]。目前,國內外開展的有關VM相關視覺性眩暈的研究有限,尚不能為VM的診療提供依據支持,但視覺性眩暈對于構建VM的特異性診斷模型具有重要意義。因此,本文就VM相關視覺性眩暈的臨床癥狀、可能影響因素和潛在發病機制進行綜述,以期進一步加深臨床醫生對VM的認識。

1 VM相關視覺性眩暈的臨床表現

VM是導致眩暈的最常見的神經學原因,成年人口中的患病率為1%～2.7%[4]。但VM仍然是一種低識別率的疾病,臨床診斷率僅為1.8%～20%[4,5]。VM的診斷困難主要是由于其復雜多變的臨床表現,因而被稱為前庭疾病中的“變色龍”[6]。其中,視覺誘發的眩暈已被列為符合VM診斷的前庭癥狀之一,然而其發病機制尚不清楚。

VM患者因身處復雜的視覺環境而可能觸發或加重前庭癥狀,包括眩暈、輕度頭痛、不穩定和定向障礙[7]。研究表明,在發作間期,88.6%的VM患者描述了不同程度的視覺干擾,并經歷過各種視覺刺激導致的頭暈,最常見的是超市過道、復雜的圖案、電影(3D、IMAX和動作)、射擊視頻游戲(玩家通過化身的眼睛看到動作)、滾動的電子屏幕(例如智能手機、平板電腦和電腦)、光流(例如開車經過一排或一棵樹或混凝土障礙物)以及快速移動或旋轉的物體(例如擋風玻璃、雨刷和天花板風扇)[8]。

2 影響VM相關視覺性眩暈的可能因素

2.1焦慮狀態 VM患者合并焦慮患病率明顯增加,Bednarczuk等[9]在基線和時間壓力下,使用“Rod and Disk”(桿框試驗)任務分別調查了健康對照組和VM患者中時間壓力和焦慮狀態對視覺依賴的交互作用,結果發現焦慮程度較高的健康個體在時間壓力下對視覺的依賴程度較低,而在VM患者中則觀察到相反的情況。Staab等[10]的研究表明,非情境性(特質)和情境性(狀態)焦慮可能也會對凝視控制產生不利影響,降低對視覺目標的凝視穩定性,并可能導致慢性主觀眩暈和視覺性眩暈發作。因此,焦慮狀態可能會增加VM患者的視覺依賴性,進而導致頭暈或眩暈的發生。

2.2暈動病共病 VM患者容易出現暈動病共病現象,是視覺因素誘發VM的特征之一。VM患者不僅對運動刺激表現出較強的易感性,而且對于能產生運動幻覺的視覺刺激也有不同程度的反應。Lim等[11]對18例VM患者和13例年齡匹配的健康受試者,使用視覺運動范式,在刺激視網膜視野和頭部姿勢兩種情況下量化姿勢穩定性,并在視覺刺激休息期間,使用主觀10分暈動量表來衡量每個試驗引起的頭暈和/或惡心的嚴重程度,結果發現VM患者在保持安靜站立時,視覺依賴性較高,姿勢系統穩定性較低,并可能與暈動病的易感性有關。

2.3年齡 一項研究顯示,年齡大于40歲的受訪者患VM的幾率是40歲以下受訪者的2.36倍[4],表明VM的發病與年齡存在一定的相關關系。姿勢控制需要神經系統成功地整合視覺、前庭覺和軀體感覺,以保持直立的穩定性和外部環境的定向。由于正常衰老或疾病,前庭和軀體感覺系統的退化,大腦在姿勢維持期間更多地依賴視覺系統。Wiesmeier等[12]分析了20例平均年齡為74歲的健康老年人的姿勢控制,發現與年輕人相比,老年人的自發擺動幅度和速度更大,擺動頻率更高。此外,年齡對多項視覺功能也存在不同程度的影響[13],其中對比敏感度是人類視覺系統最基本的功能之一,它是檢測空間對比度(例如,區域之間的非色差亮度差異)的能力。日常生活中的許多活動,如尋找物體、看到樓梯、注意到移動的物體,都依賴于這種能力。Zhuang等[14]的研究結果表明巨細胞和旁細胞通路的對比敏感度總體上隨著年齡的增加而降低,并且在大于50歲的人群中巨細胞通路的對比敏感度可能會更顯著降低。另外,Bermudez等[15]發現40歲以上人群前庭知覺閾值增加。因此,與年齡相關的前庭和軀體感覺系統退化、對比敏感度降低、前庭知覺閾值增加等可能在不同方面影響了VM患者的視覺依賴性。

另外,腦白質病變與VM的發病也存在一定的相關關系[16]。最近的一項研究發現,與年齡相匹配的健康人相比,經歷過視覺刺激引起眩暈的患者通常有更多的腦白質病變[17]。研究人員認為腦白質病變干擾了負責反饋抑制的皮質下區域,從而導致暴露在視覺刺激下的前庭反應過度。而另一項研究則表明腦白質病變與視覺性眩暈無相關性[18]。因此,腦白質病變與VM的關系及具體機制還需進一步探討。

3 VM相關視覺性眩暈可能的發病機制

3.1解剖生理聯系 前庭-丘腦-皮質水平多模式感覺整合和處理失調可能是VM的發病機制之一。丘腦是前庭通路中的一個重要感覺中繼站,參與前庭、視覺和本體感覺輸入的多感覺整合和處理。前庭信息與軀體感覺和/或視覺輸入一起,通過腹側后外側、腹側后內側、丘腦腹側后下核和外側膝狀核傳遞[19]。頂葉、顳葉和島葉皮質和參與空間定向的皮質區域(如初級體感皮質、初級視覺皮質)中的多通道關聯區參與了前庭信息的處理[20,21]。頂島前庭皮質(PIVC)和后島葉皮質(PIC)是前庭皮質網絡的關鍵區域,PIVC和PIC雖然相鄰,但在視覺和前庭信號的整合中扮演著不同的角色。Frank等[22]發現這兩個區域都對前庭熱量刺激有反應,但只有右側PIVC的激活模式可靠地代表了熱量刺激的方向。相反,在視覺物體運動刺激時,PIVC的活動受到抑制,而PIC則表現出激活。另外,Wirth等[23]發現PIVC和PIC均與島葉/外側溝、顳上皮層和額下回有同側連接。然而,PIVC與頂后皮質和額葉下部皮質相連,而PIC與顳葉上皮層和頂下皮質相連。因此,可以推測,PIVC和PIC激活模式的不同,可能導致了不同VM患者對于前庭刺激和視覺刺激的敏感性不同。

事實上,大腦皮層中的多個腦區都存在視覺-前庭反應的細胞,并且多個腦區的神經元活動都參與了多感覺整合任務的處理過程,某個特定腦區的功能激活減弱并不能完全削弱視覺-前庭整合的自身運動感知[24]。因此,在VM患者中,多感覺區域的網絡式連接可能最終共同影響到了視覺和前庭信息的整合。

3.2視覺與前庭

3.2.1凝視不穩定 以往的研究顯示在復雜的視覺環境中,凝視不穩定與姿勢擺動增加有關[25]。視覺凝視在姿勢控制中起著至關重要的作用,因為它們最大限度地減少了光流和視網膜滑移,從而降低了緊隨其后的姿勢反應幅度[26]。Chaudhary等[27]的研究結果顯示,在視覺誘導眩暈的成年人中,隨著任務難度的增加,注視不穩定性增加,導致姿勢擺動增加。此外,在有移動背景的情況下,姿勢擺動頻率明顯更高,因此,當VM患者凝視不穩定時,出現視覺因素誘發的眩暈頻率可能就會更高。

3.2.2視覺前庭整合缺陷 在生理狀態下,人體為了區分由頭部運動和外部物體運動引起的視網膜信號,必須將前庭和視覺信號進行比較和整合[28]。而對于一些前庭功能障礙的人來說,在視覺復雜的環境中,視力和姿勢會受到持續的影響。在移動背景的條件下,頭部擺動顯著增加,前庭系統可能不能從頭部和身體的運動中獲取準確的角加速度和線加速度信息,然后不穩定的視網膜圖像中斷了視覺和前庭系統之間的正常的相互作用,從而擾亂了自我運動的感知[29]。另外,Al-Sharif等[30]聯合使用視覺前庭失配(visual-vestibular mismatch,VVM)問卷聯合視覺依賴性測試以評估頭暈、頭痛患者的發病機制,發現VVM問卷陽性率與VM患者存在一定的相關性。因此中樞處理視覺-前庭信息的缺陷可能是VM患者易受視覺誘發的發病機制之一。

3.2.3感覺重塑受損 生理情況下,前庭系統通過檢測頭部在空間中的運動而編碼自我運動信息,并在穩定凝視、控制平衡和姿勢方面發揮重要作用[28]。而人體為了在不穩定的視覺輸入的情況下實現姿勢穩定,姿勢控制系統應該更多地依賴前庭和本體感覺信息而不是視覺信息。但VM等前庭功能障礙患者在眩暈發作時會采取高風險的姿勢控制策略,并保持應激狀態,使空間定向強烈依賴視覺線索,這種特征被稱為視覺依賴性[31]。當周圍環境出現復雜的視覺信息時,人體感覺系統錯誤檢測外部視覺信息,從而導致VM患者受復雜視覺刺激下而反復發作的臨床特征。

3.3前庭中樞通路敏感化 前庭知覺閾值在輔助診斷VM等中樞性疾病方面顯示出巨大優勢。Bednarczuk等[32]發現,VM患者的反射性和知覺性前庭閾值上調,視覺運動暴露進一步提高了前庭閾值。King等[33]通過測量VM患者和前庭癥狀患者、偏頭痛患者和正常受試者在中低頻滾動傾斜中的自我運動知覺閾值,并通過描述前庭-眼球反射和前庭及頭痛癥狀的嚴重程度,研究前庭中樞通路在VM中被敏化的假設,結果支持前庭核團由偏頭痛相關的腦干區域敏化,同時被來自小腦小結和蚓垂的反饋抑制的致病模型。由于偏頭痛相關三叉神經核團的敏感化可能影響了視覺系統的敏感性,因此三叉神經核-前庭核團在腦內的投射可能有助于發展為VM的偏頭痛患者的前庭敏感化[34]。由于前庭功能障礙患者對環境視覺刺激高度敏感,一種可能的解釋是視覺運動具有全面性效應,并抑制前庭閾值。然而,Bednarczuk等[32]的研究不支持這一觀點,因為他們的研究僅證明視覺運動暴露對VM患者的前庭閾值有調節作用,而在良性陣發性位置性眩暈組中只觀察到基線閾值的升高,并沒有觀察到視覺運動暴露后適應閾值的升高。

3.4神經遞質

3.4.15-羥色胺 5-HT可能選擇性地與不同受體結合,并通過抑制三叉神經系統反應、介導腦膜血管擴張、參與神經源性炎癥反應、中樞敏化和疼痛調節等諸多方面影響VM的發病[35]。前庭核接受來自中縫背核、中縫蒼白核、中縫隱核等核團的5-HT的神經傳入,視覺皮層的興奮性也受來源于中縫核團的5-HT投射的電刺激和直接應用5-HT的調節。曲普坦類藥物是5-HT1b受體激動劑,已被推薦作為VM急性發作的治療藥物[36]。Basu等[37]研究了佐米曲普坦和舒馬曲普坦對敘利亞倉鼠光相重置的影響,結果可能提示曲普坦類藥物通過激活大腦其他地方和視網膜終端上的5-HT1b受體,從而減少這些區域視覺誘發的神經遞質信號,最終起到緩解偏頭痛的畏光反應的作用。因而可以推斷VM患者在復雜視覺環境下,視網膜上的5-HT1b受體可能激活減少,導致5-HT清除受限,最終通過多個環節導致VM的發病。

3.4.2谷氨酸-谷氨酰胺 皮質擴布抑制學說被認為是VM的可能發病機制之一[36],而細胞外谷氨酸(Glu)或鉀離子的濃度升高超過特定的閾值可能是導致皮質擴布抑制的最終共同步驟。Lin等[38]用7T功能質子磁共振波譜研究健康受試者在視覺刺激下的代謝變化,結果發現單次和重復的視覺刺激中,可以觀察到少量(2%～11%)但顯著的刺激引起乳酸、Glu和谷胱甘肽的水平增加以及天冬氨酸(Asp)、谷氨酰胺(Gln)和甘氨酸的水平下降。同時,血糖下降,氨基丁酸升高,但沒有達到顯著水平。此外,Gonzalez等[39]研究了27例女性偏頭痛患者發作間期的Glu和Gln水平,結果發現偏頭痛患者枕部區域中的Glu/Gln比值顯著高于健康對照組。因此,對視覺因素敏感的VM患者,視覺注意可能通過降低PIVC內Glu-Gln循環的活性來跨膜式抑制PIVC的前庭處理,而PIVC中抑制性神經遞質的濃度保持不變,這將使PIVC對興奮性丘腦輸入的反應變得更慢[40],從而影響前庭信號的加工處理,出現前庭癥狀。

4 小結

VM是臨床異質性疾病,機制復雜,受多種刺激因素影響而反復發作,嚴重影響患者的生活質量。診斷困難是目前VM所面臨的臨床困境,VM相關視覺性眩暈的臨床癥狀繁多復雜,探究其內在發病機制,不僅有助于構建VM的臨床診斷模型,且為進一步的治療方案提供理論基礎。正確識別VM癥狀,制定針對VM患者的個體化治療方案,對于改善患者的生活質量具有重要意義。