顱腦功能磁共振成像在帶狀皰疹相關性疼痛中的應用進展

李 益,肖 紅

(四川大學華西醫院疼痛科,四川 成都 610041)

水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)[1],又稱人類皰疹病毒-3,屬α-皰疹病毒,具嗜神經特性,可引起水痘和/或帶狀皰疹(herpes zoster,HZ),人群普遍易感。VZV初次感染多發生在而兒童時期,此后選擇性侵入脊髓背根神經節或顱神經節等感覺神經節內形成終身潛伏感染,在免疫功能異常時活化并大量復制引起HZ[2]。帶狀皰疹相關性疼痛(herpes zoster-associated pain,ZAP)指VZV侵襲、損傷神經后引起的局部皮膚或者肢體的劇烈疼痛,具有多樣性、頑固性、難治性等特點,是絕大多數HZ患者首診的主要原因[3],產生機制至今仍未研究透徹。目前,ZAP的主要研究集中于中樞及外周機制兩方面,其中外周機制已經得到大量的研究證實,而中樞機制的研究因研究方法的局限性、常規檢查檢驗無法證實等原因仍處于初級階段。近年來,功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)作為一種無創、新穎的功能影像學檢查方法,已廣泛用于腦功能的研究,其基本原理是利用局部腦組織血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent,BOLD)信號變化,間接反映神經元的活動[4]。故本文主要針對ZAP患者腦功能磁共振的研究進展進行綜述,為未來研究ZAP患者相關腦區具體分子機制以及帶狀皰疹性疼痛慢性化機制提供線索。

1 ZAP發病機制

長期潛伏于人體感覺神經節內的VZV在機體免疫功能改變或年齡影響下,發生重激活,激活后的病毒以合胞體的形式在神經節內快速繁殖[1,5],引起神經損傷同時沿感覺神經纖維向支配的皮節擴散,受損神經元發生脫髓鞘、瘢痕修復等多個病理過程引起神經敏化[6,7],支配皮膚區域形成HZ,患者進而出現ZAP。敏化是指神經元受損后出現神經電信號的異常傳導,從而對痛信號敏感性增強,包括外周敏化及中樞敏化,其中中樞敏化可能是ZAP發生的關鍵。研究發現[8],ZAP患者中樞敏化所致的病理改變狀態是不可逆的,并且這種狀態持續越久,其后續治療效果越不樂觀;也有研究表明[9,10],神經損傷后引起相應部位炎性因子如去甲腎上腺素、前列腺素、5-HT、組胺等持續浸潤,進一步誘導鈉、鈣等離子通道異常開放,促進神經遞質的釋放而上調神經元興奮性,加重中樞敏化,引起ZAP慢性化發展。

ZAP按持續時間長短分為急性期疼痛和帶狀皰疹后神經痛(Post-herpetic neuralgia,PHN):急性期疼痛多指皰疹發生后 30天內的疼痛,PHN則為皰疹皮損愈合后持續 30天及以上的疼痛[12]。目前研究[13,14]認為急性期疼痛主要是病毒活化、復制及擴散過程中對神經元、神經纖維及其周圍細胞的直接損傷導致,包括損傷后的炎癥、出血甚至溶解等改變,都可引起相應神經組織脫髓鞘、軸突變性甚至發生壞死等結構改變,反過來又加重神經元功能及電活動異常,從而出現臨床上的神經及其支配區域的劇烈疼痛。而PHN發病機制仍沒有完全明確,主流觀點包含以下幾種[13,15,16]:①脊髓平面及以上痛覺相關神經元結構和功能改變為主的中樞敏化:這可能是PHN疼痛持續存在的最主要機制;②以初級感覺神經元結構和功能改變為主的外周敏化;③炎性反應使得周圍神經興奮性及敏感性增加;④初級感覺傳入纖維變性壞死為主的去傳入現象;⑤其他機制:交感神經功能改變、機體免疫特性改變、神經損傷誘導蛋白 2 ( ninjurin 2,NINJ2)等其他因素可能也參與PHN的發生。HZ的發病率無季節性變化,年齡是其發病的獨立危險因素。據不完全統計,年輕人的HZ發病率為每年(1.2～3.4)‰,在老年患者(即65歲以上)中可達到每年(3.9～11.8)‰。一項對2002～2018年相關研究的系統性回顧發現,HZ累計發病率估計為(2.9～19.5)‰,女性占相對優勢[17]。根據全球疾病負擔數據庫[18],65歲以上患者因HZ導致的死亡率為(0.0022～82.21)/10萬。目前,fMRI在神經病理性疼痛的中樞機制研究取得較為廣泛的應用,尤其是在構建多功能神經網絡方面取得重大進展,對軀體感覺區、丘腦、小腦、運動前回腹側和海馬腦區等多腦區聯結形成的脊髓-腦干-丘腦-邊緣系統-大腦皮層神經網絡的研究,使得疼痛、情緒、運動、認知等相關腦區功能重組[19,20],為ZAP等神經病理性疼痛的治療措施及治療模式提供了新的方向。

2 ZAP 患者的fMRI的研究

2.1 局部一致性(regional homogeneity,ReHo)從時間角度反映局部腦區神經元活動的同步性,該值升高,說明該區域神經元活動一致性越高[21]。Cao等[22]研究發現,PHN患者的Reho值在腦橋、基底核、丘腦、額葉(額內側回和額中回)、腦島和邊緣系統(扣帶回、邊緣葉、海馬)及右小腦等區域顯著升高;Reho值降低的區域主要集中于顳葉、枕葉、左小腦和右側頂葉。后續研究提示[23],在ZAP的慢性化過程中,小腦、中腦及顳葉中回等區域的Reho值變化與疼痛持續時間具有相關性。上述研究表明,多區域神經元活動同步性異常共同參與ZAP形成。PHN的形成涉及大腦、小腦、邊緣系統等廣泛區域,且上述腦區在疼痛形成通路的多個環節中促進了急性疼痛向PHN的轉化。此外,Li等[24]研究發現,在對PHN患者前額葉皮質功能檢查時,與Reho值負相關區域集中在左側前額葉皮質及右側眶額葉皮質。據此他們推測疼痛依賴的前額葉皮質活動改變可能參與慢性疼痛患者的認知功能障礙的形成。但該研究樣本量較小,僅有16例PHN患者,其結果還需進一步證實。曾萍等在比較不同患者對藥物治療的反應時發現[25],相較于藥物治療不敏感患者,對藥物治療敏感的PHN患者,其左側枕上回、枕中回、顳中回、前扣帶回及雙側中央后回等區域Reho值升高,可能提示這部分區域神經元活動異常極有可能參與調控藥物治療PHN是否敏感的過程,這點仍需大量研究來佐證;此外,在以島葉、前扣帶回等腦區為核心的疼痛矩陣、疼痛下行抑制系統等多系統神經元活動協調性降低,小腦也參與其中,可以推測上述多通路不僅通過內外側痛覺系統促進了ZAP慢性化的形成,其區域神經元活動一致性改變可能介導ZAP患者對藥物治療的反應性。同時,該研究發現在相同藥物方案治療下,不同患者呈現出不同的治療效果,有可能提示ZAP的產生,各階段各神經機制的主導地位及參與成分可能不同[26]。

2.2 低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)從代謝角度反映局部腦區神經元自發性活動的強弱,ALFF值升高,說明相應腦區的自發性神經活動增強。該方法對神經元功能檢測的敏感性和特異性較高,但目前應用相對較少。廖翔等[27]研究發現,PHN患者頂葉、顳上回、小腦后葉、額中回、舌回等區域自發性神經活動增強,而ALFF值降低主要集中在海馬旁回、扣帶回、小腦前葉、顳上回、頂下小葉、額中回及中央前回等區域。上述結果表明,PHN患者自發性神經活動異常不僅存在于與疼痛傳導直接相關的通路中,與情感情緒、長期記憶處理相關的邊緣系統及小腦神經元活動異常也參與其中,但該研究僅8例受試者,其結果尚進一步證實。梁豪文等[28]對不同階段的軀干ZAP患者研究發現,對比正常人和HZ期患者,PHN患者前扣帶回、梭狀回、額上回、小腦、側腦島等區域ALFF值升高,考慮相應腦區的異常自發性電活動增加在ZAP的形成及慢性化過程中可能發揮關鍵作用,并且在上述腦區參與下,這種再編碼后形成的強烈疼痛記憶可能持續存在且難以治愈[29]。

2.3 低頻振幅分數(fraction of ALFF,fALFF)計算低頻范圍內(0.01～0.08Hz)平均功率譜所占比率,該方法對神經元活動檢測的敏感性與特異性顯著高于ALFF[30]。Cao等[23]應用該方法發現,PHN患者fALFF顯著升高的區域主要位于疼痛矩陣、腦橋、枕葉(楔前葉)、基底核、丘腦、右小腦以及海馬等區域,而額上回、額中回、額下回廣大區域及顳葉的fALFF值明顯較低,以上研究結果也進一步證實了廖翔等的研究,即PHN形成的中樞機制與高級中樞的疼痛信號再編碼、情緒情感處理與學習記憶等多方面相關腦區神經活動異常相關。黃炳升等研究[26]發現,對藥物治療不敏感的患者,枕下回區域該值顯著降低,在腦干等區域表現為升高;而對藥物治療敏感者,在治療初期其疼痛下行抑制系統(如腦干、前扣帶回、邊緣系統及前額葉等區域)的fALFF值較低,應用普瑞巴林、阿米替林等藥物治療后以上區域的神經元電活動得到顯著增強。據此推測,上述腦區神經元活動異?？赡軈⑴cPHN患者對某些藥物治療反應的調節,也極有可能是某些藥物發揮藥效的作用靶點,但受限于樣本量小,其確切相關性有待于進一步研究加以確證。

2.4 功能連接(functional connectivity,FC)從不同空間的神經元活動在時間上的關聯性角度,反映不同病程ZAP患者腦內神經活動相關性改變[31],基本原理是通過假設在腦區活動中,功能相關腦區之間的FC高于非相關性腦區之間的FC?；痉椒ㄖ饕ɑ诜N子點或感興趣區相關分析法(ROI)、獨立成分分析法(ICA)、基于體素鏡像同倫連接(VMHC)。Jiang等[32]指出,PHN患者前額葉皮質、中央后回等區域VMHC減弱,通過對混雜因素進行校正后,前額葉背外側皮質、楔前葉/扣帶回后葉(precuneus/posterior cingulated cortex,PC/PCC)等區域VMHC的顯著降低可用于區分PHN患者和健康人。同時,推測PHN患者存在認知行為功能障礙的機制與PC/PCC內部連通性減低密切相關。王進平等[33]在以扣帶回作為種子點,發現PHN患者其與左側額上回內側、額中回、頂上回及右側楔前葉等區域FC增強,提示異常增強的功能連接也有可能促進PHN的形成。Hong等研究發現[34],ZAP不同階段均出現楔前葉連通性降低,且下降程度與VAS評分正相關,表明大腦默認聯系網絡(主要由腹內側和背內側前額葉、后扣帶回、鄰近的楔前葉及外側頂葉組成)極大可能在發生ZAP后出現聯系中斷,該網絡的自發性活動與個體的記憶、學習和認知功能密切相關;此外,該研究[34]還發現,在HZ期高連通性主要在傳導系統中,而PHN組高連通性只出現在海馬區。曾萍研究指出[25],不同藥物療效的ZAP患者,海馬與其他腦區之間的FC具有顯著的差異,并且在不同治療階段,這種連接差異集中的區域不同。因此,我們推測,海馬區結構和其與相關功能腦區的連接改變不僅與ZAP患者情緒和記憶障礙形成密切相關,同時在ZAP的慢性化過程中發揮重要作用,甚至可能是某些中樞性鎮痛藥物如抗抑郁藥、抗癲癇藥物發揮藥效的關鍵節點。

2.5 其他基于體素的形態測量技術(VBM)、彌散峰度成像(DKI)、彌散張量(AD)、部分各項異性(FA)、彌散張量成像(DTI)、灰質體積(GMV)等方法均可用于腦結構改變的分析,其中DKI主要用于分析腦灰質微結的構改變[35]。多模態MRI研究[36]表明PHN患者確實存在大腦灰質和白質的微觀結構異常。Cao等應用VBM研究證實[23],在ZAP慢性化過程中,PHN組相較于HZ而言,疼痛矩陣、顳葉、枕葉、小腦、額葉和邊緣葉等腦區神經元活動和VBM均可見改變,且變化腦區基本一致,且經分析后發現疼痛持續時間越長,這種神經活動和結構差異越明顯。Chen等[37]在研究時發現PHN組雙側腦島、顳上回、左側額中回、枕葉、右側小腦前葉等多個區域DKI強度都明顯低于健康對照組,此后Zhang等[38]的研究也證實了上述腦區的改變。而在與健康大腦相比,PHN大腦的灰質DKI值顯著降低,白質彌散張量成像(DTI)值顯著降低[37,38],這意味著異常的微觀結構完整性。此外,進行治療前后的對比發現[39],治療后PHN患者右側丘腦AD顯著降低,右側顳上回FA顯著增加,進而可以推測有效的控制疼痛可能會在一定程度上改變PHN患者大腦結構的變化方向。值得注意的是,與健康大腦相比,在PHN大腦的許多區域,如腦島、額中回、小腦后葉、海馬旁回等,都發現了灰質體積(GMV)的變化。此外,兩項研究比較了PHN和帶狀皰疹大腦的VBM值; 在邊緣葉(海馬和海馬旁回)、額葉、丘腦、枕葉、頂葉、小腦等處發現GMV差異[40],這表明皰疹性神經痛的持續時間會影響GMV[40]。以上研究表明腦結構改變引起腦功能改變,但上述腦區結構與功能改變不僅是HZ進展為PHN的時序性變化,可能與PHN的疼痛難以治愈也有一定的相關性,但其具體機制仍需要進一步加以研究確證。

3 展望

fMRI技術的發展及逐漸成熟為探索ZAP患者的中樞機制提供了新的途徑。研究顯示,ZAP患者的腦區改變包含了多個區域,涉及感覺、運動、認知、學習、記憶、情感等多個腦功能區,這些腦區相互作用形成了一張復雜的神經網絡,但腦區之間相互作用、相互聯系的具體機制尚不明確。因此研究ZAP中樞性機制以及帶狀皰疹急性期疼痛向后遺神經痛的轉化機制同樣是接下來的工作重點。隨著fMRI研究的進展,其在一定程度上能為ZAP的預測、診斷以及疼痛治療甚至新藥研發提供新思路。