NMES1基因在惡性腫瘤中作用的研究進展

吳玉紅，喻才元，葉石才

廣東醫科大學附屬醫院 消化內科，廣東 湛江 524000

食管正常黏膜特異性1基因(normal mucosa of esophagus specific 1 gene,NMES1)也稱為C15orf48,主要分布于消化道,在成人的食管、胃、小腸、結腸表達量豐富,與消化系統惡性腫瘤密切相關。與健康人正常細胞相比,NMES1在多種惡性腫瘤組織中表達量下降。目前已有初步研究表明NMES1與類風濕性關節炎、新型冠狀(新冠)病毒(severe acute respiratory syndrom coronavirus 2,SARS-CoV-2)介導的炎性反應[1]和男性不孕癥[2]等非腫瘤性疾病也有密切聯系。在類風濕性關節炎和新冠病毒感染(coronavirus disease 2019,COVID-19)中都觀察到C15orf48明顯上調,并且與促炎性滑膜組織巨噬細胞、致病性巨噬細胞的表達有關[1]。但近年來越來越多的研究表明NMES1與炎性疾病、多種惡性腫瘤中發揮了重要作用,但其在炎性疾病及多種惡性腫瘤中的具體作用機制尚不清楚。此外,NMES1的甲基化是NMES1在上述疾病中表達的重要調控因素,且NMES1的甲基化可以作為判斷腫瘤預后的生物標志物。因此,研究NMES1與惡性腫瘤之間的關系或許可以為尋找惡性腫瘤早期標志物或治療靶點提供新的方向。本文就NMES1在惡性腫瘤發生、發展中作用進行簡要綜述。

1 NMES1基因的結構與功能

NMES1基因又稱C15orf48、MISTRAV、MOCCI、COXFA4L3、FOAP-11或MIR147BHG,輻射雜交(radiation hybrid,RH)篩查將NMES1定位于人類染色體15q21.1,因最初在食管黏膜中被發現而命名;免疫化學染色表明NMES1能編碼一種大小約9 ku的核蛋白,該蛋白包括一個短的氨基末端和一個較長的羧基末端,主要分布于食管、胃、小腸、結腸,在胎盤、骨與腦中也有不同程度的表達。食管鱗狀細胞癌中NMES1在蛋白質水平上的下調[3]。此外,NMES1是miR-147b-3p的宿主基因,NMES1可通過其 3′-UTR區轉錄產生miR-147b-3p,且細胞系的功能分析表明NMES1的缺失與細胞凋亡的減少有關[4]。NMES1也稱線粒體應激反應抗病毒(mitochondrial stress response antivirus,MISTRAV),在細胞凋亡防御中有重要作用,同時線粒體功能障礙是免疫介導的炎性疾病的標志之一。線粒體功能異常會引起線粒體的質量變化,從而影響腫瘤細胞的增殖、凋亡[5]。

2 NMES1基因在腫瘤的發生發展中作用的研究進展

2.1 NMES1基因在食管鱗狀細胞癌發病中的作用

食管癌是全世界常見的惡性腫瘤之一,病死率位居全球第六[6],NMES1在食管鱗狀細胞癌中發揮重要作用。免疫組化證實了食管鱗狀細胞癌中NMES1在蛋白質水平上下調,并表明它是一種核蛋白;采用半定量RT-PCR及Northern印記技術驗證NMES1,與正常食管黏膜組織相比,在食管癌組織中低表達[3]。NMES1是在上皮組織中表達的基因,被認為是一個腫瘤抑制基因,然而單一的過表達的NMES1對食管鱗狀細胞癌的細胞形態、增殖速度、增殖周期及裸鼠皮下成瘤等生物學功能影響無統計學意義。在人食管鱗狀細胞癌組織中NMES1表達顯著下調,表明NMES1在食管鱗狀細胞癌中起抑制腫瘤的作用,其下調的原因可能與DNA缺失或啟動子區高甲基化相關。此外,用去甲基化試劑5-氮雜-2′-脫氧胞苷處理食管鱗癌細胞系TE-1、TE-2和TE-3后,NMES1啟動子區域甲基化程度減低,NMES1的表達顯著上調,提示NMES1的下調可能與其啟動子區甲基化程度升高相關;另外,進一步的腫瘤生物功能研究發現過表達NMES1能抑制食管鱗狀細胞癌細胞系的侵襲及遷移能力,表明NMES1在食管鱗狀細胞癌的轉移過程中起重要作用[7]。微陣列技術的研究發現,與正常食管組織相比,在對食管癌新輔助放射和化學治療(放化療)反應不佳的患者標本中NMES1的表達水平呈下降趨勢,在對食管癌新輔助放化療反應良好的患者中差異無統計學意義;在放化療應答腫瘤組織中NMES1的表達可使其對放療和放射增敏化學療法更加敏感,但上述效應在非應答腫瘤組織的放化療中表達并不明顯,表明NMES1與食管癌放化療的敏感性相關[8]。

總之,盡管NMES1并不影響食管癌的生長,但NMES1能影響食管癌的侵襲、遷移及對放化療的敏感性,且NMES1的下調與其啟動區的高甲基化密切相關。目前有關NMES1在食管癌中的研究并不多,其在食管癌中的作用及機制仍不明確,進一步研究NMES1有助于了解食管鱗狀細胞癌的發生和發展機制,為食管癌治療提供新的靶點。

2.2 NMES1基因在肺癌發病中的作用

在腫瘤中,DNA甲基化的改變是很常見的,NMES1甲基化在肺癌發病機制中發揮關鍵作用,并構成腫瘤發生的一個重要機制。DNA的異常甲基化是重要的表觀遺傳調節方式,是癌發生和發展的重要因素[9]。在一項原發性非小細胞肺癌的研究中,研究人員通過焦磷酸測序技術檢查了178個病例中NMES1啟動子的甲基化狀態,并評估該甲基化的預后價值。NMES1因甲基化陽性僅在肺癌患者的腫瘤組織中被檢測到,且NMES1的甲基化程度高的肺癌患者總生存率明顯低于NMES1甲基化程度低的患者,提示NMES1的甲基化可以作為原發性非小細胞肺癌患者預后的生物標志物[10]。

NMES1是一種炎性反應相關基因,對于慢性炎性反應誘導的炎性腫瘤微環境可極大地促進腫瘤發生[11]。腫瘤的發生與糖酵解代謝和線粒體呼吸功能缺陷密切相關[12-13]。NMES1是線粒體呼吸鏈復合物IV的一個組成部分,可通過線粒體呼吸鏈參與肺癌細胞運動[14]。NMES1在正常肺組織中幾乎不表達,但在肺鱗癌組織中的表達卻顯著上調,這種異常的表達方式與NMES1基因組織特異性相關。GEO數據的研究發現,NMES1可以與CPA3、FCGR1B和GNG4組成一個四因子預測模型來判斷肺癌的預后[15]?？傊?治療慢性炎性反應有助于治療抵抗和癌進展。目前NMES1與肺癌相關的研究較少,但與NMES1在食管癌中的表達下調不同的是NMES1在肺癌中的表達卻是上調的,且NMES1的甲基化程度肺癌的預后相關。

2.3 NMES1基因在宮頸癌發病中的作用

宮頸癌是女性生殖系統常見的惡性腫瘤之一,嚴重威脅全球女性身心健康[16]。除了食管鱗狀細胞癌、肺癌之外,NMES1也能影響宮頸癌。NMES1在宮頸癌中的表達顯著下調,且宮頸癌組織中NMES1的甲基化程度顯著高于正常組織,提示宮頸癌中NMES1的表達下調與NMES1啟動子區甲基化程度升高密切相關。此外,NMES1還與外生殖器及外陰皮膚黏膜腫瘤發生緊密相關[17]。HPVE6和HPVE7的沉默可以降低NMES1的甲基化,可誘導人宮頸癌細胞系的表型轉化,影響宮頸癌細胞的凋亡、衰老和增殖,說明NMES1可通過DNA甲基化修飾參與細胞的惡性轉化過程[18]。

2.4 NMES1基因在甲狀腺癌發病中的作用

甲狀腺癌是內分泌系統常見的惡性腫瘤之一,免疫分析明確了NMES1與甲狀腺癌中巨噬細胞免疫浸潤和多個免疫檢查點顯著相關,可作為是甲狀腺乳頭狀癌的潛在生物標志物。另外,細胞實驗顯示NMES1的敲低能降低甲狀腺癌細胞的增殖、遷移和凋亡能力[19]。通路分析顯示,NMES1或許與細胞凋亡、p53通路和鐵死亡等多種通路顯著相關,因此這些通路在癌發展和免疫治療中至關重要[20-21]。綜上所述,NMES1是潛在的腫瘤預后生物標志物和免疫治療的靶點,在甲狀腺癌細胞的增殖、遷移和凋亡中發揮重要作用。

2.5 NMES1基因在其他腫瘤發病中的作用

在結直腸癌中,與健康結直腸組織相比較,NMES1在結腸癌腫瘤細胞中表達量顯著下調,在結直腸癌細胞系HT29中去甲基化處理后,NMES1基因表達上調,表明NMES1因啟動子高甲基化而失活[22]。因此,猜測,NMES1在結直腸癌的表達受DNA甲基化的調控,與結直腸癌患者預后、細胞增殖、遷移、凋亡相關聯。目前有關NMES1在結腸癌中作用和機制的研究較少,需要進一步研究。另外,在多中心乳腺癌中,,NMES1的表達顯著上調,并且在其中發揮重要作用,可作為多中心性乳腺癌的生物標志物[23]。此外,NMES1基因在肝細胞癌組織中的過度表達以及其在預測疾病預后中的潛在價值突顯其在癌研究中的重要性[24]。生物信息學研究分析顯示,NMES1在不同癌類型中的表達差異,NMES1的表觀遺傳改變在多種癌中具有高度異質性,可以作為膠質瘤的獨立預后因子。此外,NMES1通過風險評分預測模型發現,膠質母細胞瘤存在大量異常鐵死亡相關改變,其風險評分預測模型具有更高的預測價值[25]?？傊?NMES1的表觀遺傳改變在多種癌中高度異質性,并且其異常甲基化和拷貝數變異與多種癌的預后不良相關。

3 問題與展望

NMES1在多種惡性腫瘤中存在差異性表達,并在大多數惡性腫瘤中表達下調,少部分因組織特異性上調與炎性反應相關,被視為一個潛在的抑癌基因,可以通過促進細胞凋亡和抑制細胞增殖、遷移等影響腫瘤的發生與發展。某些研究已經在食管癌、結腸癌和宮頸癌等惡性腫瘤中觀察到,NMES1表達減少的情況,且這種情況與DNA甲基化過程存在相關性。然而,,NMES1的確切功能,包括其在各種生物活性和信號轉導路徑中的功能、在惡性腫瘤中的作用及機制以及如何通過DNA甲基化影響惡性腫瘤的進展仍需要進一步深入研究及探索。這些研究為NMES1將來是否可成為某些惡性腫瘤的預后生物標志物,以及其是否可以成為一個潛癌藥物療法的新靶點提供參考。在未來的研究中,進一步研究該基因在癌的發生、發展、遷移以及免疫反應中的作用有助于深入理解癌發病機制并發展新的治療方法。