骨骼肌減少癥在胰腺癌治療中的研究進展

劉晨鳴，章佳瑤，魯葆春，唐海軍

1.紹興市人民醫院 肝膽胰外科，浙江 紹興 312030；2.浙江大學 醫學院，浙江 杭州 310030

胰腺癌是一種高度惡性的消化系統實體腫瘤，患者5年生存率不足10%[1]。盡管近年來隨著全身化療和靶向治療等綜合性治療的廣泛應用，胰腺癌患者的預后有所改善，但手術仍然是胰腺癌唯一的根治性手段。但由于胰腺癌的高復發和轉移率，術后生存率仍不理想[2]。故精準預測引起胰腺癌圍術期不良預后的相關因素，以便采取相應的干預措施，成為近年來胰腺外科醫生關注的焦點。營養相關指標的評估簡單實用，又具有無創的優勢，因而近年來臨床上逐步探究其與腫瘤預后的關系。骨骼肌減少癥（簡稱肌少癥）作為營養相關指標的評估標準之一，已被初步證實為胃腸道惡性腫瘤發病和死亡的潛在危險因素[3]。研究表明，肌少癥在胰腺癌中發生率約為30%～65%[4-6]。然而，目前對于肌少癥在胰腺癌治療中的研究仍處于探索階段。本文將圍繞肌少癥的定義、診斷標準、發生機制及肌少癥在預測胰腺癌圍術期并發癥及預后和影響輔助治療效果等方面的研究進展進行綜述，為后續研究提供一定的依據。

1 肌少癥的定義、診斷標準及發生機制

1.1 肌少癥的定義

肌少癥最初于1989年由Irwin Rosenberg描述為骨骼肌體積和數量的年齡依賴性減少[7]。在65歲以上老年人中，肌少癥的患病率約為6%～20%，以男性多見[8]。隨著研究逐漸深入，對肌少癥的認識及定義發生了顯著變化。2010 年，歐洲老年人肌少癥工作組（European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP）提出了一個全新的定義，主張不再局限于測量骨骼肌的數量和體積，而將肌少癥重新定義為因骨骼肌數量和質量（力量或性能）進行性和全身性減少而導致不良事件為特征的綜合癥候群[9]。EWGSOP于2018年進一步提出，肌少癥的發生與一系列不良結局的發生風險增加有關，包括跌倒、骨折、身體殘疾和死亡[10]。隨后，國際肌少癥工作組，歐洲臨床營養與代謝學會小組，亞洲肌少癥工作組以及肌少癥、惡病質和消耗疾病學會也提出了類似的定義標準，一致認為在診斷肌少癥時需要同時評估肌肉數量和質量[11-14]。

1.2 肌少癥的診斷方法及評估標準

肌少癥的診斷方法及評估標準種類繁多，目前尚未達成共識。肌少癥的主要診斷方法包括雙能X線吸收測定法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）、生物電阻抗分析（bioelectrical impedance analysis，BIA）和CT及MRI。由于前兩種方法存在一定的測量誤差，并且可能導致患者受到輻射劑量重復暴露的危害，外加考慮到CT和MRI在胰腺癌診治中的全程應用，基于橫斷面成像的方法目前已成為肌少癥診斷及評估標準的主流[15]。在基于CT的評估方法中，最常用的方法是測量第三腰椎（L3）節段的總腹肌面積（包括整個腹壁和背部肌肉）。有研究表明，該平面可綜合反映全身肌肉質量的變化[16]。此外，還有其他一些簡便的測量方法，如測量總腰肌面積（total psoas area，TPA）和總腰肌體積（total psoas volume，TPV）。但一些研究人員認為，腰肌是一種次要肌肉，這兩種測量方法可能缺乏良好的代表性[17]。另外，還有研究者提出通過測量L3節段的腰肌平均CT值（Hu）得出骨骼肌平均密度。

1.3 肌少癥的發生機制

目前尚未完全闡明肌少癥在胰腺癌中的發生機制，但有一些可能與其相關的原因被推測。首先，肌少癥的發生與炎癥反應及分解代謝途徑高度激活密切相關。已有研究證實肌少癥與胰島素抵抗、維生素D缺乏、炎癥細胞因子（如腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6）水平升高以及肌肉因子（如白細胞介素-15）水平降低有關[18-20]。其次，胰腺癌患者胰腺外分泌功能減退及口服營養攝入不足也可能導致營養不良和體重下降[21]。此外，胰酶對脂肪和脂溶性維生素的降解和吸收至關重要，胰酶缺乏易導致脂肪漏和嚴重的消化不良[22]。在上述因素的共同作用下，肌少癥在胰腺癌患者中發生的風險尤為顯著。深入研究這些機制對于更好地理解肌少癥在胰腺癌患者中的發生和發展至關重要。

2 肌少癥與胰腺癌圍術期并發癥及預后的關系

Peng等[23]于2012年首次在557例行胰腺癌根治術的患者中利用TPA評估肌少癥，證實肌少癥與3年死亡風險增加相關（HR=1.68，95%CI1.34-2.11，P＜0.001），即使在調整了腫瘤特異性因素如切緣狀態、分化程度和淋巴結轉移情況后，這種關系仍存在。Amini等[24]提出使用TPV代替TPA作為肌少癥的一種更具代表性的評估方法。結果顯示，雖然TPA和TPV定義的肌少癥患者的生存期明顯短于非肌少癥患者（18.0個月vs28.4個月，P＜0.001；17.0個月vs26.7 個月，P＜0.001），但TPV定義下的肌少癥患者還提示不良的短期預后，包括住院時間延長、圍術期并發癥風險增加，而這些不良事件的發生在TPA定義下的患者中卻表現不明顯，這可能與TPV較橫截面積測量準確度更高有關。國內學者Shen等[25]利用Prado等提出的亞洲標準對國內614例同質性胰腺導管腺癌患者進行回顧性分析，將患者分為低分化和高分化兩個亞組，發現肌少癥與術后生存期縮短的不利關系只在低分化亞組中得以證實，這一結論與Choi、Peng等[26-27]研究結果相悖，推測可能與不同地區和種族中對肌少癥的診斷和評估方法不同有關。

術后并發癥是胰腺癌圍術期管理的重要一部分，肌少癥可能導致營養和免疫功能失調，繼而增加術后并發癥的發生率。Mintziras等[28]首次在胰腺導管腺癌患者中進行的薈萃分析證實了肌少癥與術后總生存期（overall survival，OS）縮短相關（HR=1.49，95%CI1.27-1.74，P＜0.001）。然而，該研究并沒有排除接受姑息性治療的患者。臨床相關的胰腺術后胰瘺（clinically-related postoperative pancreatectomy fistula，CR-POPF）是胰腺術后重要的并發癥之一，故近年來多項研究試圖探究術前肌少癥與CR-POPF發生率的關系。Nishida等[29]發現，肌少癥患者中CR-POPF發生率明顯更高（22.0%vs10.4%，P=0.011），且肌少癥為CR-POPF發生的獨立危險因素（OR=2.869，95%CI1.329-6.197，P=0.007）。然而，Ratnayake等[30]研究表明，肌少癥患者中CR-POPF發生率與非肌少癥患者相比無明顯差異。Bundred等[31]對7 619例胰腺癌患者的薈萃分析表明，術前診斷的肌少癥與CR-POPF發生率無顯著相關性。但這些研究的結果均受到樣本數和肌少癥定義標準存在異質性的限制。

3 肌少癥對胰腺癌輔助治療效果的影響

3.1 肌少癥對胰腺癌新輔助治療效果的影響

近年來，包括新輔助化療和放化療在內的新輔助治療方案已成為交界性可切除或局部進展期胰腺癌的常規治療手段，在一定程度上可提高手術切除率[32]。目前，關于肌少癥與胰腺癌新輔助治療效果關系的研究仍有限。Jin等[33]對國內119例胰腺癌患者進行回顧性分析，發現新輔助治療前合并肌少癥患者的OS和無進展生存期（progression-free survival，PFS）顯著短于非肌少癥患者（16.6 個月vs21.4 個月，P＜0.001；10.9個月vs14.0個月，P＜0.001）。然而，Jin等[34]首次利用TPA作為肌少癥的診斷和評估標準，對222 例交界性和局部進展期胰腺癌患者進行回顧性分析，僅發現肌少癥與急性輻射毒性，包括疼痛（P=0.003）、疲勞（P=0.040）和惡心（P=0.039）的發生顯著相關，但并不能將肌少癥作為新輔助立體定向放療后OS和PFS的預測因素。Sandini等[35]研究表明，在新輔助化療后行手術切除的患者中，骨骼肌數量較未行手術切除的患者顯著增加，推測可能與腫瘤負荷降低刺激骨骼肌增長有關。然而，并非所有接受新輔助治療的患者均存在根治性手術的指征，故在新輔助治療的過程中，應進一步密切關注骨骼肌的數量和質量變化。

3.2 肌少癥對胰腺癌姑息性化療效果的影響

由于胰腺癌發病隱匿，早期癥狀不典型，約有80%的患者確診時即為晚期，繼而錯失手術時機。故姑息性化療成為晚期胰腺癌患者的一種重要治療手段，嚴格掌握其適應證尤為重要。國家綜合癌癥網絡和日本胰腺學會的治療指南推薦將吉西他濱聯合納貝-紫杉醇（GnP）與氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑（FOLFIRINOX）方案作為胰腺癌的標準化療方案[36-37]。Kurita等[38]對82 例接受FOLFIRINOX方案治療的胰腺癌患者進行的研究顯示，肌少癥患者OS（11.3 個月vs17.0 個月）和PFS（3.0個月vs6.1個月）明顯較非肌少癥的患者短。最近的一項研究評估了75 例接受FOLFIRINOX方案作為一線治療的轉移性胰腺癌患者，雖未證實肌少癥與OS和PFS縮短顯著相關，但合并肌少癥的患者有較高的短期內死亡（4個月內）的趨勢[39]。Mortier等[40]研究表明，無論給予上述哪種化療方案，合并肌少癥的胰腺癌患者均預后較差。近年來，國外學者對肌少癥患者進行動態觀察，發現患者在化療期間骨骼肌數量的早期損失幅度與生存期縮短顯著相關[41-42]。Kim等[43]和Lee等[44]成功闡明了基于CT診斷的肌少癥對接受一、二線方案化療的胰腺癌患者的預測作用。然而，Tozuka等[45]對接受GnP化療的進展期胰腺癌患者分析，并未證實肌少癥的存在與OS縮短有明顯關系（8.2個月vs13.9個月，P=0.27），推測可能與肌少癥的診斷方法和評估標準不同相關。

此外，多數研究證實肌少癥可明顯增加化療的毒副作用，降低機體對化療藥物的耐受性。Emori等[46]的一項最新研究顯示，包括血液學毒性在內的不良反應在肌少癥患者中發生率更高，但具體機制仍尚不清楚，可能與身體成分和藥代動力學有關[47-48]?；煹膭┝吭诤艽蟪潭壬细鶕颊叩捏w表面積判斷，卻忽視了患者身體成分的變化。肌少癥患者相對于非肌少癥患者而言，由于在身體組成成分相同的前提下，其體表面積相對較大，易接受相對更高劑量的化療藥物，因此更有可能遭受毒性。然而，Tozuka等[45]觀察采取GnP作為化療方案時，肌少癥和非肌少癥患者的化療有效率和疾病控制率差異無統計學意義（20%vs32%，P=0.20；81%vs80%，P=0.10），且不顯著增加化療相關的 3、4級的毒副反應，故建議將GnP作為肌少癥患者的一種可耐受的化療方案。Lellouch等[39]也認為，不應將肌少癥作為轉移性胰腺癌的患者采取FOLFIRINOX作為化療方案的排除標準。

總的來說，由于目前的研究主要以樣本較少的回顧性研究為主，且診斷和納入標準存在較大的異質性，因此化療對于合并肌少癥的進展期胰腺癌患者產生的影響尚未形成一致的結論。但已經明確的是，需要關注并實施個體化的給藥劑量，并隨時關注骨骼肌數量及質量的動態變化，以最大限度地減少化療相關的毒性，從而在可能的情況下改善患者的長期預后。期待未來對這一人群展開更大規模、多中心的隨機對照試驗，以驗證目前研究的結論。

4 小結與展望

由于肌少癥對胰腺癌圍手術期并發癥及輔助治療效果產生一定影響，早期實施相應的干預措施對于降低不良事件的發生率至關重要。有研究表明，運動干預（抗阻力運動、有氧運動）、營養干預（蛋白質、支鏈氨基酸、脂肪酸、肌酸）及某些藥物干預（如生長激素、雄激素）可能是肌少癥有效的治療方法[49-50]。Kim等[51]在胰腺和膽管癌患者中發現，術后盡早補充營養可顯著改變身體組成成分，并減輕術后輔助化療的毒副反應。目前正在進行的隨機對照試驗，以探討有效的術前康復計劃（包括運動、營養補充和心理支持）是否能明顯降低圍術期并發癥的發生率及改善預后。

綜上所述，關于肌少癥在胰腺癌治療中的研究尚處于初步探索階段。在診斷方法、評估標準以及防治等方面仍存在一些爭議，而且與其他營養指標相比，肌少癥的預測作用仍缺乏充分的比較研究。未來的研究應該重點關注肌少癥在同質人群中的應用，以更好地理解其在胰腺癌患者中的影響。同時，期待未來能夠深入探討肌少癥的有效干預措施，以最大程度地改善患者的預后。在這一過程中，大規模的隨機對照試驗將為未來的臨床實踐提供更為可靠的指導。