幽門螺桿菌相關性胃炎中的細胞因子研究進展

王婷綜述 楊杰,武勝審校

胃炎既可以作為胃內一種單獨的疾病,又可以作為胃內某些疾病(如胃潰瘍、胃癌)的起點,而幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)所引起的胃炎(HAG)在胃部炎性疾病中具有重要作用。H.pylori感染人體后,主要激活宿主免疫細胞,包括先天免疫細胞和CD4+T細胞(即輔助性T細胞,Th細胞)[1],其中Th細胞在胃炎中占主導地位。一方面,Th細胞衍生的細胞因子是清除H.pylori所必需的。但另一方面,在清除H.pylori時會損害胃黏膜,加劇促炎反應。研究發現,不適當的Th1/Th17細胞反應參與HAG的發展,而Th2/Treg細胞則可限制組織損傷,但有助于細菌的持久定植,并可能參與H.pylori相關惡性腫瘤的發生發展[2]。因此,促炎Th細胞和Treg細胞之間的平衡影響H.pylori免疫反應和胃疾病的發生[2-3]。

人體感染H.pylori后產生的先天免疫細胞包括巨噬細胞、中性粒細胞、淋巴細胞和樹突狀細胞(DC)等[4]。其中,巨噬細胞激活是宿主對H.pylori感染免疫反應的關鍵組成部分,H.pylori感染最常導致M1和Mreg巨噬細胞激活[5-6]。研究發現,M1巨噬細胞產生的IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等促炎細胞因子參與H.pylori相關炎性反應的擴增[7],而Mreg巨噬細胞則分泌高水平的抗炎因子,如IL-10和轉化生長因子β(TGF-β)[8]。文章對與HAG有關的幾類細胞因子研究進展進行綜述。

1 白介素家族

1.1 IL-1 IL-1是一種抑制胃酸分泌的促炎細胞因子,研究發現,它增加H.pylori在胃中的定植,能夠導致更嚴重的胃炎[9]。其中,IL-1β是最重要的炎性小體之一,在H.pylori感染的胃細胞中,IL-1β的轉錄由Yes相關蛋白1(YAP1)與TEAD一起激活,并且YAP1通過激活炎性細胞因子基因在炎性反應擴增中也發揮重要作用[10]。而胃炎的風險也與IL-1β的單核苷酸多態性(SNP)有關,埃及學者研究發現,IL-1β-511位點多態性與兒童H.pylori感染和嚴重胃體疾病(包括胃炎)的風險增加有關,而IL-1β-31和IL-1RN基因多態性則與其無相關性[11]。

1.2 IL-8 IL-8也是一種促炎性細胞因子,它可以通過招募中性粒細胞和單核細胞來放大炎性反應,導致胃炎的發展[12]。在H.pylori感染期間,IL-8可由H.pylori衍生的外膜囊泡通過激活核因子kappa B來刺激分泌[13],同時,H.pylori的毒力因子外源性炎性蛋白a (OipA)及Cag致病島(Cag PAI )也參與了IL-8等促炎反應的誘導[14]。因此,IL-8在H.pylori誘導的疾病的發病機制中起重要作用。Supriatmo等[15]研究發現,在H.pylori相關性胃炎的兒童中也有較高的IL-8分泌,IL-8雜合子基因多態性(-251 A/T、+781 C/T)可能與H.pylori感染患兒發生胃炎的風險有關。

1.3 IL-12 IL-12是具有廣泛生物學活性的細胞因子,主要由激活的炎性細胞產生,具有生物活性的IL-12也可激活單核巨噬細胞、DC和其他抗原呈遞細胞等炎性細胞。在H.pylori感染部位募集的巨噬細胞和單核細胞可以產生IL-12, IL-12可以刺激Th1細胞免疫應答從而產生IFN-γ等細胞因子,參與胃炎的發生發展[16]。除此之外,胃黏膜中募集的中性粒細胞也可以對細菌抗原產生IL-12[17]。

1.4 IL-17 IL-17也是一種炎性因子,在H.pylori感染中,主要由Th17細胞產生。研究表明,H.pylori感染者胃黏膜內IL-17上調, IL-17對中性粒細胞的募集起決定性作用,并刺激成纖維細胞產生基質金屬蛋白酶(MMP),進一步促進胃黏膜損傷[18]。另外,IL-17的表達可隨著HAG的嚴重程度升高而顯著增加[19]。Nemattalab等[20]在預防H.pylori感染的DNA疫苗方案中使用IL-17A作為分子佐劑,發現可以改變黏膜免疫反應,提高DNA疫苗的有效性。

1.5 IL-22 IL-22屬于IL-10細胞因子家族,可由Th17和Th22細胞產生,能夠激活抗菌和炎性反應上皮細胞功能。研究表明IL-22在H.pylori感染的小鼠和人類中表達增加,其表達與H.pylori定植水平和胃炎水平相關[1]。IL-22還被證明可誘導MMP-10在胃上皮細胞中的表達,而MMP-10也可激活H.pylori誘導的炎性反應[21]。但Chen等[22]認為,IL-22可能發揮了保護胃黏膜免受炎性反應誘導損傷的作用?？偟膩碚f,IL-22依賴的胃上皮細胞激活有助于調節胃炎對H.pylori的反應。

1.6 IL-32 IL-32是一種類似于TNF-α的促炎細胞因子。有研究表明,H.pylori以Cag PAI依賴的方式在胃上皮細胞中誘導細胞內促炎細胞因子IL-32的表達,IL-32激活NF-κB并刺激細胞因子和趨化因子的產生,包括IL-8、CXCL1、CXCL2和TNF-α,IL-32高水平也與人類胃炎和癌癥有關[23]。Peng等[24]的研究也發現,H.pylori感染患者的IL-32表達水平顯著較高,這一結果與胃黏膜炎性反應的嚴重程度相關。

1.7 IL-33 IL-33是IL-1的超家族成員, 與受體結合有利于激活嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和自然殺傷(NK)細胞,增強Th1和Th2相關反應。研究發現,HAG患者和H.pylori感染小鼠胃中IL-33表達增強,且其表達與細菌負荷和胃炎嚴重程度呈正相關[25]。然而,Bassagh等[26]研究發現,在H.pylori相關性消化性潰瘍(PU)患者中,血清IL-33水平明顯降低,猜測這可能是宿主免疫偏向Th1和/或Th17細胞相關反應而導致的。但是,也有研究發現IL-33的使用可以促進上皮細胞增殖、加速黏膜愈合[27]。因此,IL-33的具體機制仍需要大量研究去證實。

1.8 其他 IL-18也被認為是一種強效Th1激活劑, H.pylori感染通過刺激Th1反應增強胃黏膜損傷,該反應由IL-18介導, IL-18與IL-12協同促進Th1和NK細胞產生IFN-γ,從而加強胃部炎性反應。IL-21的表達在H.pylori感染患者中顯著升高,并且IL-21 mRNA水平與慢性炎性反應顯著相關[28]。H.pylori感染患者中IL-23水平與中性粒細胞和單核細胞浸潤水平呈正相關,表明IL-23在H.pylori激活免疫應答和誘導胃炎中發揮作用[29]。白介素這一大家族在HAG的病理生理中占據了十分重要的位置,其中IL-1、IL-8、IL-17表現得最為明顯,目前也有越來越多的研究證實了其他白介素在HAG中的作用。

2 干擾素家族

γ-干擾素(IFN-γ)是一種Th1細胞因子,可促進促炎細胞因子的釋放,增強H.pylori誘導的胃部炎性反應和細胞凋亡[30]。研究發現,IFN-γ在H.pylori誘導的炎性反應過程中起主要調節作用[31]。在H.pylori感染部位,募集的巨噬細胞、單核細胞等可以產生IL-12, IL-12可以刺激Th1細胞并產生IFN-γ等細胞因子[16]。并且,在H.pylori感染的胃黏膜中,胃腎上腺髓質素(ADM)表達升高,通過誘導巨噬細胞產生IL-12,促進T細胞反應產生IFN-γ,從而產生胃炎,ADM的表達與胃炎程度呈正相關[32]。

Obonyo等[33]研究表明,IFN-γ可介導H.pylori誘導小鼠體內巨噬細胞炎性反應蛋白-2 (MIP-2)和誘導型一氧化氮合酶(iNOS) mRNA的表達從而支持炎性反應。IFN-γ在HAG的發生機制中發揮作用,不僅通過激活巨噬細胞/中性粒細胞或增強HLA表達,而且通過將抗體庫與某些細胞表面抗原交叉反應的宿主中的Ig類轉換為補體結合亞類,從而作為細胞毒性效應分子發揮作用。目前研究發現小檗堿主要通過抑制IRF8-IFN-γ信號軸從而治療H.pylori誘導的慢性萎縮性胃炎[34]。

3 腫瘤壞死因子家族

TNF-α是由單核巨噬細胞、中性粒細胞、淋巴細胞等產生的炎性因子,它不僅對腫瘤細胞具有細胞毒作用,而且也參加機體炎性反應及免疫反應,主要通過觸發免疫細胞和炎性介質的局部聚集來促進炎性反應。研究發現,TNF-α在H.pylori誘導的胃部炎性反應中起重要作用[35]。目前認為與H.pylori誘導產生的TNF-α誘導蛋白(Tipα)有關,H.pylori能夠分泌一種19 kDa的蛋白質,即Tip α,它可誘導TNF-α的產生[36]。H.pylori感染所誘導的TNF-α除了能夠觸發免疫細胞和炎性介質的聚集,還能抑制胃酸分泌,有利于H.pylori定植,從而促進胃部炎性反應的進展,且TNF-α表達水平與炎性反應程度顯著相關[37]。

4 趨化因子家族

趨化因子在各種免疫和炎性反應條件下發揮關鍵作用,包括HAG。H.pylori感染后,胃內CXCL8(IL-8)、單核細胞化學引誘蛋白1(MCP-1)、調節正常T細胞表達和分泌的細胞因子(RANTES)等趨化因子水平增高。CXCL8是一種中性粒細胞趨化因子,與中性粒細胞浸潤程度有關,MCP-1、RANTES可誘導單核細胞的浸潤。CCL20也被稱為巨噬細胞炎性反應蛋白3α,是一種淋巴趨化因子。有研究發現,胃上皮是H.pylori感染的胃組織中CCL20產生的主要來源,黏膜CCL20水平與HAG單核細胞浸潤分級評分呈正相關,CCL20的上調可能通過表面CCR6的表達使未成熟DC、記憶T淋巴細胞和其他免疫細胞的黏膜運輸永久化,從而有利于HAG的發展[38]。

5 生長因子家族

轉化生長因子β(TGF-β)是分布最廣泛的細胞因子之一,幾乎作用于所有細胞類型, 在控制免疫穩態和預防黏膜炎性反應中發揮重要作用,它能夠通過抑制B淋巴細胞和T淋巴細胞的增殖、抑制巨噬細胞和NK細胞的活性來調節炎性反應。以往對人胃黏膜活檢的研究表明,與未感染的樣本相比,H.pylori感染的樣本中TGF-β1mRNA的表達顯著增加,這與H.pylori VacA基因型和慢性炎性反應分級呈正相關,TGF-β1表達增加與H.pylori對胃黏膜的黏附有關[39]。研究發現,在體內,H.pylori衍生肽(2-20)刺激TGF-β和VEGF的釋放,并通過與N-甲?；氖荏w的相互作用誘導嗜酸性粒細胞浸潤[40]。Th17細胞TGF-β的濃度和產生之間的正相關性表明,TGF-β可能通過調節Th17細胞在H.pylori依賴性胃炎中發揮關鍵作用[41]。

但也有研究發現,當H.pylori感染宿主細胞時,它們可以抑制胃黏膜TGF-β1的分泌,其主要原因是H.pylori感染抑制TGF-β信號傳導,因此發生胃炎風險增加[42]。雖然研究結果不盡相同,但大多數研究認為感染H.pylori能夠導致TGF-β表達增加,其通過Treg對免疫反應的負調控作用,增加胃黏膜中H.pylori的定植。

6 小結與展望

在H.pylori感染過程中,大量的細胞因子被激活,參與H.pylori感染后的胃炎性環境。關于H.pylori感染的宿主免疫應答的研究主要集中在Th1、Th17、Th2和Treg細胞,Th1和Th17免疫應答介導H.pylori感染患者的黏膜炎性反應,而Th2和Treg的存在與胃炎的減輕有關,但代價是H.pylori定植水平更高。以上細胞產生了不同的細胞因子,有促炎的細胞因子,如IL-1、IL-8、IFN-γ、TNF-α等,也有抗炎的細胞因子如TGF-β,在炎性反應的各個階段占據了不同的作用。深入了解這類細胞因子,將為胃炎乃至胃內其余疾病的阻斷提供一個堅實的基礎。目前人類對這類細胞因子的研究已深入到基因水平,雖然某些細胞因子是促炎因子,但是能否導致炎性反應還要看其SNP。對于HAG,后續還需找到其他相關的細胞因子,以及各類細胞因子之間的相互作用。