IGF-1在2型糖尿病及2型糖尿病腎病中的作用機制研究進展

黃麗,潘佳玥綜述 楊楊審校

2型糖尿病是一種代謝性疾病,以高血脂、高血糖、胰島素抵抗為特點,其發病率和病死率高[1]。隨著世界各地2型糖尿病發病率的增高,2型糖尿病腎病的發病率也隨之增高,目前2型糖尿病腎病已成為終末期腎臟疾病的重要病因(約占35%)。2型糖尿病腎病的治療現狀是發病率高且逐年攀升、治療效果有限、藥物不良反應多[2]?，F階段,2型糖尿病高發病率以及2型糖尿病腎病的治療仍具有挑戰性,這無疑給個人、家庭、社會及國家帶來沉重的負擔[3]。因此,探索2型糖尿病和2型糖尿病腎病發生發展機制,拓展其防治新思路、新途徑十分必要,且具廣泛實用性。胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)由二硫鍵連接的α鏈和β鏈組成,與胰島素氨基酸序列同源性接近50%,它具有類胰島素作用,主要功能是調節細胞增殖、分化、凋亡以及機體的代謝。已有研究發現,IGF-1直接或間接參與了糖尿病的病理生理過程,與2型糖尿病腎病的發生、發展存在緊密聯系[4-5]。因此,本文就IGF-1 與2型糖尿病及其并發癥2型糖尿病腎病之間的作用關系進行綜述。

1 胰島素樣生長因子系統概述

胰島素樣生長因子(IGF)軸是由 2 種生長因子(IGF-1 和IGF-2)、 6 種胰島素樣生長因子結合蛋白(IGFBP-1～IGFBP-6)和 2 種膜受體(IGF-1R 和 IGF-2R)組成的家族。它的主要功能是調節細胞增殖、分化和凋亡[6]。

IGF-1是一種由70個氨基酸組成的多肽,與胰島素具有同源性,具有類胰島素作用,又在細胞增殖、分化、凋亡以及機體的代謝、胚胎發育、腫瘤發生和發展等過程中發揮著重要作用。IGF-1是廣泛存在于人體血漿和大多數組織中的肽生長因子。 IGF-1主要由肝臟組織生成,此外,少量IGF-1也可由肌肉、腎臟、心臟、腦等組織器官生成。人體內含量最多的胰島素樣生長因子和結合蛋白分別是IGF-1和IGFBP-3。IGF-1可以在腎臟中合成并從腎小球釋放,IGF-1是生長激素的主要效應激素,通過旁分泌、內分泌、自分泌3種形式作用于靶細胞和靶器官[7]。在腎臟IGF-1既可以通過自分泌和旁分泌,也可以通過內分泌等作用形式促進細胞的分化。IGF-1可以刺激腎小球系膜細胞和近端小管上皮細胞內DNA合成,促進細胞肥大、擴張微血管、增加腎血漿流量及提高近端小管細胞表面 Na+-H 交換子活性從而促進對Na+的吸收。

IGF-1通過介導生長激素的作用,發揮其刺激組織細胞生長、分化的功能,同時可促進細胞RNA和 DNA 的合成及細胞增殖。

2 IGF-1與cGP的關系

IGF-1作為一種代謝因子,能夠調節血糖血脂水平,改善胰島β細胞功能,改善2型糖尿病的發生發展。腎臟既是IGF-1的合成部位,也是降解部位,同時還是其靶器官之一。IGF-1對糖尿病腎病作用有利有弊,大部分研究者認為,IGF-1在糖尿病腎病早期可使腎臟肥大和腎小球血流量處于高動力狀態,進一步導致腎臟系膜細胞增生和基質堆積,促進2型糖尿病腎病的發生發展。在研究和臨床應用中,對IGF-1的準確測量至關重要,由于常規的IGF-1測量方法只能測出血清總IGF-1 水平,而不能測量出游離IGF-1(游離IGF-1為有功能IGF-1)。因此研究者們把目標放在了環狀甘氨酸—脯氨酸(cGP)上。 cGP是IGF-1的穩定代謝物,保留了與胰島素樣生長因子結合蛋白3的結合親和力,并有效地以濃度依賴方式和IGF-1競爭與血漿IGFBP-3結合。這種高親和力結合可防止IGF-1激活其功能或者受體,IGF-1/IGFBP-3的比例已被評估為未結合生物活性物量的標志物[8]。最近的臨床和實驗研究表明,cGP與IGF-1的相對濃度(cGP/IGF1摩爾比)代表血漿中生物可利用IGF-1的量,并已被證明是功能性IGF-1的可靠生物標志物[8-10]。血漿cGP/IGF-1摩爾比代表循環中IGF-1的生物活性[8,11],可能成為預測2型糖尿病及2型糖尿病腎病發生發展的新型預測因子和治療靶點。

3 IGF-1與2型糖尿病

根據世界衛生組織統計,目前全球約有4.22億糖尿病患者[12-13],2型糖尿病本質是胰島β細胞功能缺陷和胰島素抵抗[14],從而導致高胰島素血癥。高胰島素血癥加劇了代謝紊亂,導致β細胞功能衰竭和2型糖尿病的發展。國內外報道資料顯示,糖尿病患者血清 IGF-1 水平是降低的,IGF-1水平與胰島β細胞的凋亡密切相關,臨床上用以評估治療效果和預后[15]。IGF-1與肝糖代謝和2型糖尿病的發展相關,通過向2型糖尿病或嚴重胰島素抵抗患者注射IGF-1可增加胰島素敏感性[16]。IGF-1具有調節血糖、促細胞組織分化的功能,維持循環IGF-1水平對預防2型糖尿病發生發展有非常重要的意義[17]。下面將從IGF-1調節血糖血脂、改善β細胞功能兩方面分別進行闡述。

3.1 IGF-1調節血糖與血脂作用 IGF-1不是調節血糖的主要細胞因子,但同樣可以參與調節葡萄糖穩態。以往的研究已經報道,IGF-1水平低的人容易患糖尿病[18]。IGF-1已被證明可在禁食期間增加脂肪酸β氧化,并在調節脂質代謝和 2 型糖尿病中發揮重要作用[19]。

3.2 IGF-1與β細胞關系 宣睿[20]研究表明,糖尿病患者血清IGF-1平均水平低于非糖尿病對照組。IGF-1具有促進胰島素分泌以及胰島β細胞生長、分化的作用。IGF-1具有刺激β細胞DNA合成,誘導β細胞增殖的作用。胰島素介導的IRS1/PI3K/Akt/FOXO1信號傳導已被證明與胰腺β細胞功能密切相關[16]。同時IRS1/PI3K/Akt/FOXO1信號通路也可參與胰島素的激活,以調控代謝[21]。FOXO1作為PI3K/Akt信號通路的靶蛋白,在改善胰島細胞功能,改善胰島素抵抗,糾正脂質代謝紊亂,以及干預2型糖尿病的發生發展有重要作用[22-23]。Wang等[24]表示胰島素介導的IRS1/PI3K/Akt/FOXO1/GSK3β信號傳導與胰腺β細胞功能、肝糖代謝以及2型糖尿病相關。目前的研究結果表明,IGF-1/IGF-1R信號傳導促進IRS1/PI3K/Akt/FOXO1途徑的激活,增強胰島素分泌,緩解氧化損傷,以及抑制糖酵解[16]。給予重組人IGF-1可改善胰島素抵抗患者和2型糖尿病患者胰島素敏感性。綜上所述,IGF-1可以抑制STZ處理的胰島β細胞的凋亡,通過激活IRS1/PI3K/Akt/FOXO1途徑的功能改善胰島β細胞。上述發現有助于開發新型藥物以及研發2型糖尿病有效治療新靶點。

4 IGF-1與2型糖尿病腎病

2型糖尿病腎病的發病率高,占糖尿病患者的30%～40%[25],是糖尿病常見微血管并發癥之一。2型糖尿病腎病主要病理變化包括腎小球肥大和腎小球基底膜及系膜基質擴張和增殖、蛋白尿,最終導致纖維化和腎小球硬化。IGF-1強力調節腎小球和腎小管細胞,是維持腎臟結構和功能的生長因子,也是2型糖尿病腎病發病機制的重要因素[26]。

4.1 IGF-1與腎臟的病理生理 生長激素(GH)和IGF-1促進腎臟生長,增加腎血流量和腎小球濾過率。在促進腎臟發育和維持腎臟正常功能方面,生長激素/IGF-1系統起著重要作用。在相關動物實驗中,生長激素受體雖然很小,敲除小鼠生長激素受體,腎臟不成比例的縮小。相比之下,讓小鼠出生的體質量低于正常小鼠體質量的40%并敲除小鼠IGF-1基因,會發現小鼠體質量隨后下降到正常體質量的30%,腎臟成比例的縮小,包括腎小球和腎單位數減少。嚙齒動物和人類注射IGF-1后腎血漿流量和腎小球濾過率(GFR)均增加。微穿刺研究也表明IGF-1增加腎單位腎小球濾過率和血流量超濾系數并降低傳出小動脈阻力。有研究發現,單側腎切除后,剩余腎臟編碼 IGF-1 受體的轉錄水平會增加[27]。包括糖尿病在內的許多疾病狀態下,腎臟IGF-1信號有所增強。GH和IGF-1可以通過上皮協同作用刺激鈉轉運皮質集合管中的鈉通道。

4.2 IGF-1與糖尿病腎病雙刃劍作用 有研究發現,IGF-1和2型糖尿病腎病存在著一定聯系,是2型糖尿病腎病進展過程中的重要一環[28-29]。IGF-1對2型糖尿病腎病有利有弊,總結如下。

4.2.1 IGF-1對糖尿病腎病保護作用:IGF-1是一種在生物體生長發育中起關鍵作用的細胞增殖調節因子,參與糖代謝和脂質代謝調節過程[30]。如上所述生長激素/IGF-1系統在促進腎臟發育和維持腎臟正常功能方面發揮重要作用。有研究表明[31],在2型糖尿病腎病早期,IGF-1 通過刺激近端腎小管細胞與腎小球系膜細胞增殖的方式增加腎臟血流量和腎小球濾過率,從而參與被高糖毒性損傷的腎小球修復。在一定程度上延緩了糖尿病腎病的發生發展。同時IGF-1可以抑制胰島β細胞的凋亡,促進其增殖,并調節血糖、血脂,增強胰島素敏感性。高血糖自身的影響以及高血糖導致的腎臟血流動力學改變是導致2型糖尿病腎病的基礎。因此理論上說,IGF-1 可以改善2型糖尿病患者胰島素抵抗、增強胰島素敏感性,可能有防止2型糖尿病腎病發生和發展的作用。

4.2.2 IGF-1對糖尿病腎病促進作用:2型糖尿病腎病患者血清IGF-1水平明顯高于單純2型糖尿病患者[32]。2型糖尿病腎病是以早期腎小球高濾過率和腎肥大為特征,這與IGF-1水平升高有關[33]。在2型糖尿病條件下,腎臟IGF-1過度表達可引起腎小球肥大、腎小球高濾過率、系膜細胞增生等病變[34- 35],進而導致2型糖尿病腎病,其機制有:(1)在高血糖環境中,IGF-1可增加腎臟一氧化氮的生成,加速了細胞外基質堆積和腎小球血流動力學改變,一氧化氮通過促進基質堆積和腎臟系膜細胞增生導致2型糖尿病腎病的發生[33,36-37];(2)IGF-1可通過誘導腎臟激肽釋放酶,進一步增加腎素釋放[38];(3)IGF-1導致脂質沉積于系膜區,產生泡沫細胞,最終導致系膜細胞的功能受到損傷;(4)IGF-1加快葡萄糖轉運,增加系膜細胞對葡萄糖的攝入,促進基質產生;(5)IGF-1通過誘導系膜細胞產生大量層黏蛋白和膠原蛋白Ⅳ,促進細胞和基質增生。Levin-Iaina 等[33]發現非肥胖糖尿病大鼠IGF-1在腎臟中蓄積并有早期腎肥大表現,表明IGF-1作用于2型糖尿病腎病的發展過程。

IGF-1 對2型糖尿病腎病是一把雙刃劍,其對2型糖尿病腎病有害還是有利尚未完全明了。筆者認為,在2型糖尿病階段,IGF-1可以增加胰島素的敏感性,降低高血糖,對2型糖尿病腎病有一定的預防作用。但是一旦發展成2型糖尿病腎病,IGF-1則促進了2型糖尿病腎病的發生和發展。IGF-1與2型糖尿病腎病具有相關性,并可能充當監測2型糖尿病腎病病變的有效指標。然而由于2型糖尿病腎病病變機制的復雜性和多樣性,IGF-1的發病機制需要進一步檢驗和臨床驗證[39]。

5 小結與展望

綜上所述,在高血糖和糖尿病狀態下,IGF-1在一定生物學水平下可以增強胰島素敏感性,對2型糖尿病的發生發展起到保護作用。但同時,局部組織高水平的IGF-1又可能促進2型糖尿病腎病的發生發展。綜合而言,IGF-1在2型糖尿病及2型糖尿病腎病發生發展中扮演重要角色,有望為預防和治療2型糖尿病及2型糖尿病腎病提供新的思路和方法,又因cGP能提高體內IGF-1 生物利用度及生物學功能,cGP/IGF-1代表有生物活性IGF-1,筆者推測cGP/IGF-1比值或許能夠成為預測2型糖尿病及2型糖尿病腎病發生發展的新型預測因子和治療靶點。