犀角地黃湯加味聯合司庫奇尤單抗注射液治療中重度銀屑病臨床研究

鄭明警，趙東瑞

溫州市中醫院，浙江 溫州 325000

銀屑病是一種多因素共同作用所致的慢性炎癥性皮膚病，主要表現為皮膚紅斑，并有銀白色鱗屑覆蓋，同時伴有皮膚灼熱、瘙癢、干裂等，其中以斑塊型較為常見。本病病程遷延，易反復發作，對患者的正常工作、生活均有較大影響[1]。根據皮損嚴重程度，臨床將銀屑病分為輕度、中度、重度，中重度銀屑病治療難度大，尚缺乏特異性療法。司庫奇尤單抗注射液為靶向免疫調節劑，可通過抑制炎性細胞因子、趨化因子生成，減少角質形成細胞的異常增殖、分化，產生治療作用，臨床多將其用于治療中重度銀屑病，并取得了一定進展[2-3]。但司庫奇尤單抗注射液可能導致部分患者皮膚干燥程度增加，甚至會加重病情[4]。銀屑病歸屬于中醫學白疕范疇。中醫學認為，血熱是白疕的主要病因，在七情內傷、嗜食辛辣或外感風熱之邪等因素作用下，心火內生，或郁而化熱，或血熱內蘊，熱盛則生風，內不得泄，外不得發，毒邪外壅而發為白疕。臨床多從血分論治，辨證分型以血熱證、血燥證、血瘀證為主，其中以血熱證多見。治療當以清熱涼血、解毒消斑為基本原則。犀角地黃湯出自《備急千金要方》，為清熱劑，切中血熱證的基本病機。本研究觀察犀角地黃湯加味聯合司庫奇尤單抗注射液治療中重度銀屑病血熱證的臨床療效，報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準參照文獻[5]制定。皮損邊界清楚，為暗紅色斑塊或浸潤性紅斑，可伴有瘙癢，皮損上覆蓋銀白色鱗屑，鱗屑呈層狀、猶如蠟滴，刮去白色鱗屑后可露出淡紅色的半透明薄膜，刮除薄膜可見小出血點。輕度：銀屑病皮損面積和嚴重指數（PASI）評分＜12 分，不影響生活質量；中度：PASI 評分12～24 分，影響生活質量；重度：PASI 評分＞24 分，極其影響生活質量。

1.2 辨證標準參照文獻[6-7]辨為血熱證。癥見皮疹呈點滴狀，顏色鮮紅，層層鱗屑，抓之有點狀出血，口干舌燥，咽喉疼痛，心煩易怒，大便干燥，小便黃赤，舌紅、苔薄黃，脈弦滑或數。

1.3 納入標準符合診斷及辨證標準；年齡≥18 歲；入組前2 周內未接受銀屑病相關治療；患者簽署知情同意書。

1.4 排除標準存在司庫奇尤單抗使用禁忌證，或對本研究所用藥物過敏；入組前4 周內使用過免疫抑制劑；合并惡性腫瘤；合并其他皮膚疾??；妊娠期及哺乳期婦女；合并未控制的精神類疾病，無法配合治療；合并其他傳染性疾??；合并肝腎功能障礙，影響藥物代謝。

1.5 剔除標準治療依從性差，未及時復診或按醫囑用藥，影響療效判定；治療過程中罹患其他疾病，如骨折、惡性腫瘤、中風等，需退出研究；患者自行要求退出研究。

1.6 一般資料選取2021 年5 月—2022 年5 月在溫州市中醫院治療的64 例中重度銀屑病血熱證患者，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組32 例。觀察組因未及時復診剔除2 例，對照組因未及時復診剔除1 例，因不遵醫囑用藥剔除1 例，最終2 組均納入研究30 例。對照組男21 例，女9 例；年齡18～55 歲，平均（39.14±11.25）歲；病程3～8 年，平均（6.37±1.64）年；病情程度：中度14 例，重度16 例。觀察組男18 例，女12 例；年齡20～54 歲，平均（38.63±10.87）歲；病程3～8 年，平均（6.42±1.59）年；病情程度：中度16 例，重度14 例。2 組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲溫州市中醫院醫學倫理委員會審批（審批號：WZY2023-LW-024-01）。

2 治療方法

2.1 對照組給予司庫奇尤單抗注射液（Novartis Pharma Stein AG，批準文號S20190023，規格1 mL∶150 mg）皮下注射，每周給藥1 次，每次300 mg，治療4 周，之后每個月給藥1 次，每次300 mg，共治療2 個月。

2.2 觀察組在對照組基礎上給予犀角地黃湯加味治療。處方：水牛角20 g，牡丹皮、土茯苓、生地黃、赤芍、荊芥、金銀花各15 g，連翹12 g，地膚子9 g，甘草6 g。每天1 劑，每劑600 mL，早晚分服，每次300 mL。隨證加減：咽喉疼痛甚者加板藍根、射干、玄參各15 g；大便干結甚者加生大黃10 g。每周復診，根據臨床證候加減藥物和劑量，治療2 個月。

3 觀察指標與統計學方法

3.1 觀察指標①臨床療效。②病情嚴重程度。治療前后采用PASI 評分評估。頭、上肢、軀干、下肢部位皮損面積分別計0～6 分，各部分紅斑、鱗屑、浸潤癥狀程度計0～4 分，總分=皮損面積×0.1×頭部（紅斑+鱗屑+浸潤）+皮損面積×0.2×上肢（紅斑+鱗屑+浸潤）+皮損面積×0.3×軀干（紅斑+鱗屑+浸潤）+皮損面積×0.4×下肢（紅斑+鱗屑+浸潤）?？偡?～72 分，得分越高表明病情越嚴重[8]。③生活質量。治療前后采用皮膚病生活質量指數（DLQI）評估。量表包括皮膚疼痛或瘙癢、因皮膚問題而感到尷尬和沮喪、因皮膚問題影響出行、因皮膚問題影響著裝、因皮膚問題影響社交、因皮膚問題影響運動、因皮膚問題影響親密關系、因皮膚問題影響睡眠、因皮膚問題造成生活不便等10 個條目，各條目均計0～3 分，總分0～30 分，得分越高表示生活質量越差[9]。④炎癥因子水平。治療前后采用酶聯免疫吸附試驗法檢測血清白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-17A（IL-17A）、白細胞介素-23（IL-23）水平。⑤不良反應發生率。

3.2 統計學方法采用SPSS22.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗；計數資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

4 療效標準與治療結果

4.1 療效標準治療2 個月后，參考文獻[10]制定。顯效：皮損大部分消失，PASI 評分降低≥70%；有效：皮損有所改善，PASI 評分降低30%～69%；無效：未滿足上述任一標準。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。觀察組總有效率93.33%，高于對照組73.33%，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例

4.3 2 組治療前后PASI、DLQI 評分比較見表2。治療前，2 組PASI、DLQI 評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組PASI、DLQI 評分均較治療前降低，觀察組PASI、DLQI 評分均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后PASI、DLQI 評分比較（±s） 分

表2 2 組治療前后PASI、DLQI 評分比較（±s） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別例數30 30觀察組對照組t 值P 值PASI 評分治療前21.87±17.21 23.83±16.33 0.454 0.651治療后9.47±10.36①15.53±12.69①2.028 0.047 DLQI 評分治療前15.93±5.64 15.80±5.31 0.094 0.925治療后7.33±3.24①9.97±4.20①2.723 0.001

4.4 2 組治療前后血清炎癥因子水平比較見表3。治療前，2 組血清IL-6、IL-17A、IL-23 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清IL-6、IL-17A、IL-23 水平均較治療前降低，觀察組血清IL-6、IL-17A、IL-23 水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s） pg/mL

表3 2 組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s） pg/mL

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別觀察組對照組t 值P 值例數30 30 IL-6治療前54.35±20.26 53.91±21.24 0.319 0.375 IL-17A治療前29.13±4.52 28.97±4.68 0.135 0.893 IL-23治療前187.54±21.37 190.82±20.48 0.607 0.546治療后116.53±12.84①134.97±15.12①5.092＜0.001治療后25.23±14.82①29.81±15.14①1.743 0.042治療后11.72±1.86①14.35±1.84①5.506＜0.001

4.5 2 組不良反應發生率比較見表4。不良反應發生率觀察組6.67%，對照組3.33%，2 組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表4 2 組不良反應發生率比較 例

5 討論

銀屑病是臨床常見的慢性、復發性、炎癥性疾病，治療難度大，患者常終身罹患[11]。目前關于銀屑病的具體發病機制尚未完全明確，中重度銀屑病臨床癥狀明顯，嚴重影響患者的日常學習、工作和生活，故需采取有效方法予以治療[12]。臨床常用甲氨蝶呤、環孢素、維A 酸及生物制劑等藥物進行治療，其中生物制劑與化學合成藥物比較，更具有藥理特性和特異性，在伴有明顯癥狀的中重度銀屑病治療中顯現出較好的應用前景。司庫奇尤單抗為我國醫保目錄中的生物制劑類藥物，其可與IL-17A 選擇性結合，阻斷炎癥因子與細胞表面受體的相互作用，從而抑制促炎細胞因子、趨化因子釋放，減少角質形成細胞的異常增殖、分化，發揮治療作用[4]。生物制劑類藥物可能造成一定不良反應，如蕁麻疹、咳嗽、腹瀉等[13]。

銀屑病歸屬于中醫學白疕范疇。中醫學認為，患者素體虛弱、飲食失節、七情內傷，復感風熱等外邪，內外之邪相合，阻于肌膚，蘊于血分，易發為本病。隨病情進展，耗傷營血，陰血虧虛，生風化燥，肌膚失養，致病情不斷加重。血熱證是白疕的主要證型，中醫皮膚病專家趙炳南認為“血分有熱”為白疕的主要病因，其形成與多種因素有關，如七情內傷可導致氣機壅滯，郁久化火，致心火亢盛，或恣食肥甘厚味以致脾胃失和，氣機不暢，郁久化熱，或外感風熱之邪，致血熱內盛，熱盛則生風化燥，外發肌膚。血熱既是銀屑病發生的內在因素，又是疾病加重的推動因素，貫穿疾病始終，治療應采取清熱、解毒、涼血之法[14-15]。因犀角取自瀕危野生動物，被禁止藥用，故用水牛角代替，水牛角涼血解毒，使火平熱降，毒解則血寧。生地黃涼血、滋陰、生津，助水牛角清熱涼血，又能止血，以復已失之陰血，以治熱入營血。赤芍、牡丹皮清熱涼血、活血散瘀。上4 味合用，涼血與活血散瘀并用，熱清、血寧而無耗血、動血。金銀花、連翹等輕清宣透之品可透熱轉氣。土茯苓清熱利濕。地膚子祛風止癢。荊芥解表透疹。甘草調和諸藥。全方合用，共奏清熱、涼血、解毒功效。咽喉疼痛甚者加板藍根、射干、玄參，加強清熱涼血、滋陰降火之功；大便干結甚者加生大黃，可清熱瀉火，使熱有出路。

研究表明，近30 年中醫治療尋常型銀屑病血熱證用藥以清熱解毒、涼血活血為基本原則，其中以生地黃、牡丹皮、赤芍、金銀花、土茯苓等使用頻次最高[16]。地黃中含2，5-二羥基苯乙酮成分，可抑制促炎細胞因子釋放，其含有的多糖成分具有免疫調節活性[17]。連翹中含有的酯苷A 成分具有抑菌作用，含有的槲皮素成分有抗病毒活性，連翹甲醇提取物有消炎、鎮痛功效[18]。金銀花中含有黃酮類、環烯醚萜類、有機酸類等多種化學成分，具有抗炎、解熱、改善免疫功能、抗氧化等藥理活性[19]。荊芥揮發油能通過多途徑達到抗炎功效，減少炎癥反應對皮膚組織造成的損傷，荊芥醇提取物可發揮抗菌、抗病毒作用，并可增強機體免疫力[20]。

本研究結果顯示，治療后，觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05），觀察組PASI、DLQI 評分均低于對照組（P＜0.05）。表明犀角地黃湯加味聯合司庫奇尤單抗注射液治療中重度銀屑病血熱證，能促進病情改善，提高療效及患者的生活質量。有研究表明，炎癥因子水平與銀屑病的發生及病情活動呈明顯相關性[21-22]。IL-6 是多效應炎性因子，可刺激T 細胞、B 細胞分化，誘導急性期反應蛋白的產生；T 淋巴細胞在銀屑病的發生中具有重要作用，輔助性T 細胞17（Th17）的生成通路被稱為IL-23/IL-17 炎性反應軸，通過IL-17、IL-23 等細胞因子發揮生物學效應；IL-23 在Th17 細胞的增殖、維持及免疫應答中起著促進作用，銀屑病患者皮損處可檢測到大量IL-23 樹突細胞，IL-23/IL-17 炎性反應軸在銀屑病發生、發展中起到關鍵作用，可作為疾病治療的參考指標[23-24]。治療后，觀察組血清IL-6、IL-17A、IL-23 水平均低于對照組（P＜0.05）。表明犀角地黃湯加味聯合司庫奇尤單抗注射液有確切抗炎作用，可能與方中金銀花、生地黃等中藥中所含化學成分具有抗炎活性有關。治療期間，2 組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。表明本研究所用療法安全性較好。

綜上，犀角地黃湯加味聯合司庫奇尤單抗注射液治療中重度銀屑病血熱證可以提高臨床療效，改善患者的皮損癥狀和生活質量，抑制炎癥反應，安全性較高，值得臨床借鑒。