葡萄球菌核酸酶樣結構蛋白1/SLC7A11抑制鐵死亡對骨肉瘤發生發展的影響

王勝濤 徐淑娟 貴鵬 李欣嚀 隋玉涵 李朝旭

基金項目：廣西醫療衛生重點學科建設項目（桂衛教科發〔2022〕4號）和廣西醫療衛生重點培育學科建設項目（桂衛教科發〔2022〕4號）

摘要：目的? 探討葡萄球菌核酸酶樣結構蛋白1（SND1）對骨肉瘤細胞生物學功能的影響，及其通過SLC7A11調控骨肉瘤細胞鐵死亡的作用機制。方法? 檢測人成骨細胞hFOB1.19以及骨肉瘤細胞系Saos-2、U2OS、HOS和143B中SND1的表達水平。采用小干擾RNA敲減骨肉瘤細胞HOS和143B中SND1的表達（si-SND1），采用CCK8法、細胞克隆形成實驗、細胞遷移和侵襲實驗探究SND1的表達對骨肉瘤細胞生物學功能的影響；調控骨肉瘤細胞中SND1以及SLC7A11基因的表達，探究SND1通過SLC7A1基因對骨肉瘤鐵死亡介導的腫瘤細胞凋亡的影響。結果? 骨肉瘤細胞Saos-2、U2OS、HOS和143B中SND1 mRNA和蛋白的表達水平顯著高于人成骨細胞hFOB1.19（P均<0.01）。與對照組比較，si-SND1轉染顯著降低HOS和143B細胞中SND1的表達水平（P均<0.01），且細胞活性顯著降低，克隆形成數量顯著減少，細胞遷移和侵襲能力顯著降低（P均<0.001）。鐵死亡誘導劑Erastin促進骨肉瘤HOS和143B細胞凋亡，而抑制劑Ferrostatin-1刺激上調細胞活性（P均<0.001）。敲減SND-1后使用Erastin可進一步降低骨肉瘤HOS和143B細胞活性，而使用Ferrostatin-1刺激后可顯著恢復細胞活性（P均<0.001）；Erastin處理后，si-SND1組細胞中鐵離子和丙二醛表達增高，谷胱甘肽表達降低（P均<0.001）。體內實驗結果顯示，敲減SND1可以明顯抑制143B裸鼠移植瘤的瘤體質量（P<0.001）。敲減SND1后骨肉瘤HOS和143B細胞中SLC7A11的表達水平顯著減少（P均<0.001），且鐵死亡水平升高（P<0.001，P=0.020）。結論? 骨肉瘤細胞中SND1表達顯著增高，其可能通過上調SLC7A11的表達抑制鐵死亡，進而促進骨肉瘤細胞活性。

關鍵詞：骨肉瘤；葡萄球菌核酸酶樣結構蛋白1；鐵死亡

中圖分類號： R738.1? 文獻標識碼： A? 文章編號：1000-503X（2024）01-0011-08

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15746

Effect of Staphylococcal Nuclease and Tudor Domain Containing 1/SLC7A11 on the Occurrence and Development of Osteosarcoma by Inhibiting Ferroptosis

WANG Shengtao1，XU Shujuan2，GUI Peng3，LI Xinning4，SUI Yuhan4，LI Zhaoxu1

1Department of Joint Surgery and Sports Medicine，Nanxishan Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region，Guilin，Guangxi 541002，China

2Department of Hematology，Affiliated Hospital of Guilin Medical University，Guilin，Guangxi 541001，China

3Department of Trauma and Hand Surgery，Nanxishan Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region，Guilin，Guangxi 541002，China

4Graduate School，Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning 530200，China

Corresponding author：LI Zhaoxu? Tel：0773-3830680，E-mail：lzxpds@126.com

ABSTRACT：Objective? To investigate the effect of staphylococcal nuclease and tudor domain containing 1（SND1） on the biological function of osteosarcoma cells and decipher the mechanism of SND1 in regulating ferroptosis in osteosarcoma cells via SLC7A11.Methods? Human osteoblasts hFOB1.19 and osteosarcoma cell lines Saos-2，U2OS，HOS，and 143B were cultured，in which the expression level of SND1 was determined.Small interfering RNA was employed to knock down the expression of SND1（si-SND1） in the osteosarcoma cell line HOS and 143B.The CCK8 assay kit，colony formation assay，and Transwell assay were employed to examine the effect of SND1 expression on the biological function of osteosarcoma cells.Furthermore，we altered the expression of SND1 and SLC7A11 in osteosarcoma cells to investigate the effect of SND1 on osteosarcoma ferroptosis via SLC7A11.Results? The mRNA and protein levels of SND1 in Saos-2，U2OS，HOS，and 143B cells were higher than those in hFOB1.19 cells（all P<0.01）.Compared with the control group，transfection with si-SND1 down-regulated the expression level of SND1 in HOS and 143B cells（all P<0.01），decreased the viability of HOS and 143B cells，reduced the number of colony formation，and inhibited cell invasion and migration（all P<0.001）.The ferroptosis inducer Erastin promoted the apoptosis of HOS and 143B cells，while the ferroptosis inhibitor Ferrostatin-1 improved the viability of HOS and 143B cells（all P<0.001）.After SND-1 knockdown，Erastin reduced the viability of HOS and 143B cells，while Ferrostatin-1 restored the cell viability（all P<0.001）.After treatment with Erastin in the si-SND1 group，the levels of iron and malondialdehyde were elevated，and the level of glutathione was lowered（all P<0.001）.The results of in vivo experiments showed that SND1 knockdown inhibited the mass of the transplanted tumor in 143B tumor-bearing nude mice（P<0.001）.Knocking down the expression of SND1 resulted in down-regulated SLC7A11 expression（all P<0.001） and increased ferroptosis in HOS and 143B cells（P<0.001，P=0.020）.Conclusions? SND1 presents up-regulated expression in osteosarcoma cells.It may inhibit ferroptosis by up-regulating the expression of SLC7A11，thereby improving the viability of osteosarcoma cells.

Key words：osteosarcoma；staphylococcal nuclease and tudor domain containing 1；ferroptosis

Acta Acad Med Sin，2024，46（1）：11-18

骨肉瘤是起源于間充質細胞的惡性骨腫瘤，具有轉移早、易耐藥、致殘率高、死亡率高等特點［1］。葡萄球菌核酸酶樣結構蛋白1（staphylococcal nuclease and tudor domain containing 1，SND1）是進化上高度保守的蛋白質，廣泛表達于人類、小鼠、大鼠等多種生物［2］。研究表明SND1與多種腫瘤的發生發展有關，能促進乳腺癌起始細胞的存活和致瘤性［3］；還參與調控結直腸癌細胞的增殖、凋亡和侵襲［4］。但SND1對骨肉瘤的作用目前研究較少，機制尚不清楚。鐵死亡是一種由鐵依賴性脂質過氧化驅動的細胞死亡形式，以游離鐵增加和脂質過氧化物累積為特征，促進細胞內活性氧的產生和氧化性細胞凋亡［5］。研究證實鐵死亡能夠抑制腫瘤細胞的生長。應用鐵死亡誘導劑RSL3、Erastin和抑制劑Ferrostatin-1調節鐵死亡相關通路能夠有效增強化療、靶向治療甚至免疫治療的效果［6］。因此誘導鐵死亡可能成為一種新型的癌癥治療方法?，F已有研究證實P53、RSL3、FSP1和SLC7A11等多個基因均參與癌細胞對鐵死亡的敏感性調節［7］。其中，SLC7A11編碼蛋白在多種癌癥中均呈高表達，是向細胞內轉運胱氨酸以進行谷胱甘肽（glutathione，GSH）合成的關鍵膜通道蛋白［8］。作為細胞內氧化還原反應的關鍵調節劑，抑制SLC7A11表達可能為抗腫瘤提供基于鐵死亡的新策略。因此，本研究采用多種骨肉瘤細胞系和裸鼠異種移植瘤模型，觀察SND1對骨肉瘤細胞活性、克隆形成、遷移、侵襲的影響，探討SND1/SLC7A11對骨肉瘤細胞鐵死亡的調控機制，旨在為骨肉瘤治療靶點的選擇提供全新視角。

1? 材料和方法

1.1? 細胞株與實驗動物

人成骨細胞系hFOB1.19和骨肉瘤細胞系Saos-2、U2OS、HOS和143B均購自中國科學院細胞庫。6周齡雄性BALB/c裸鼠購自上海斯萊克實驗動物有限公司。

1.2? 主要試劑與儀器

鐵死亡誘導劑Erastin、抑制劑Ferrostatin-1購自美國MedChemExpress公司，DMEM/F-12和DMEM培養基購自美國Gibco公司，胎牛血清購自美國HyClone公司，ECL發光液、BCA蛋白定量試劑盒購自美國Thermo Fisher Scientific公司，PVDF膜購自美國Millipore公司，CCK-8購自上海碧云天生物技術有限公司，一次性細胞嵌入皿24孔（8 μm）購自廣州潔特生物過濾股份有限公司，丙二醛含量檢測試劑盒和還原型GSH含量檢測試劑盒購自北京索萊寶科技有限公司，鐵離子檢測試劑盒、SND1和β-actin抗體購自美國Abcam公司，小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）轉染SND1和對照序列購自上海吉瑪制藥技術有限公司。SpectraMax iD3多功能酶標儀購自美國Molecular Devices公司，CO2細胞培養箱購自美國Thermo Fisher Scientific公司，電泳系統和凝膠成像分析系統購自美國Bio-Rad公司。

1.3? 細胞培養

人成骨細胞hFOB1.19使用含10%胎牛血清、2.5 mmol/L L-谷氨酰胺和0.3 mg/mL遺傳霉素的DMEM/F-12培養基，置于37 ℃、5% CO2培養箱中培養。待細胞生長至80%時，胰蛋白酶消化并傳代培養。骨肉瘤細胞Saos-2、U2OS、HOS和143B使用含10%胎牛血清、1%青霉素/鏈霉素的DMEM培養基，置于37 ℃、5% CO2培養箱中常規培養和傳代。

1.4? 細胞轉染

將143B細胞接種于6孔板中培養，按照Lipofectamine 2000試劑盒說明書將靶向SND1的siRNA（si-SND1）以及陰性對照（si-NC）分別轉染至細胞中。si-SND1基因序列：5-GGACAAGGCCGGCAACTTTAT-3，si-NC基因序列：5-GGAGATTCTAGTAGGAGAA-3。采用10 μmol/L Erastin或2 μmol/L Ferrostatin-1處理各組細胞48 h，以誘導或抑制細胞內鐵死亡。

1.5? 細胞活性檢測

將HOS和143B細胞以5×103個/孔的密度接種于96孔板中，分別在0、24、48、72 h向每孔加入10 μL CCK-8溶液孵育2 h，采用酶標儀測定450 nm處各孔光密度值。

1.6? 細胞克隆形成實驗

將HOS和143B細胞以3×103個/孔的密度接種于6孔板中，輕搖使細胞分散均勻，置于培養箱培養14 d，PBS清洗細胞2次，室溫甲醇固定15 min，1%結晶紫染色10 min，光學顯微鏡下觀察克隆形成情況，統計細胞克隆數量。

1.7? 細胞遷移和侵襲實驗

將懸浮在無血清DMEM培養基中的HOS和143B細胞以4×104/mL的密度分別接種于無基質膠和涂有Matrigel基質膠的上室內，另將含10%胎牛血清的DMEM培養基加入下室，培養24 h后，4%多聚甲醛固定30 min，1%結晶紫溶液染色30 min，清洗小室并用干凈的棉棒擦去小室內部的細胞，光學顯微鏡觀察細胞遷移和侵襲情況，并統計遷移和侵襲細胞的數目。

1.8? 活性氧、鐵離子、GSH和丙二醛水平測定

分別使用活性氧（reactive oxygen species，ROS）流式檢測試劑盒、鐵離子測定試劑盒、還原型GSH檢測試劑盒和丙二醛檢測試劑檢測細胞蛋白樣品中鐵離子、GSH和丙二醛的水平，按照試劑盒說明書進行操作。

1.9? Western blot檢測

使用含有蛋白酶抑制劑的RIPA裂解液提取細胞總蛋白，BCA法測定蛋白濃度。向蛋白樣品中加入5×上樣緩沖液，100 ℃金屬浴使蛋白變性。取30 μg蛋白樣品經SDS-PAGE凝膠電泳分離（濃縮膠80 V、30 min，分離膠120 V、90 min），轉膜至PVDF膜上，5%脫脂奶粉封閉1 h，加入一抗4 ℃孵育過夜，TBST洗膜3次，每次10 min，加入辣根過氧化物酶標記的二抗室溫孵育2 h，ECL顯影，凝膠成像系統拍照，采用Image J軟件進行灰度分析。

1.10? 實時定量PCR檢測

收集各組細胞，使用TRIzol試劑提取細胞總RNA，采用分光光度計檢測RNA濃度。按照逆轉錄試劑盒說明書將RNA逆轉錄為cDNA，并采用實時定量PCR（quantitative real-time PCR，qPCR）試劑盒進行擴增。以GAPDH為內參基因，采用2-△△Ct法計算相對表達量。引物序列：SND1正向引物：5-TGCAGCGGGGTAATCCTGA-3，反向引物：5-CCTCCGACACTTCGTCATCC-3；SLC7A11正向引物：5-GGTGGTGTGTTTGCTGTC-3，反向引物：5-GCTGGTAGAGGAGTGTGC-3；GAPDH正向引物：5-GGTCTCTGACTTCAACA-3，反向引物：5-GTGAGGG-TCTCTCTCTTCCT-3。

1.11? 異種移植瘤模型建立

轉染si-SND1或si-NC的143B細胞以1×106個/mL細胞密度經皮下注射到裸鼠體內。每4 d測量腫瘤體積1次，3周后處死裸鼠，收集異種移植腫瘤。腫瘤體積（mm3）=0.5×長徑×寬徑2。

1.12? 統計學處理

采用GraphPad Prism 8.0統計軟件，符合正態分布的連續性變量以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，并使用LSD檢驗進行兩兩比較；非連續變量以百分比表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，多組間比較采用Kruskal-Wallistest檢驗。所有實驗均獨立重復3次。P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1? SND1在骨肉瘤細胞系中的表達水平

qPCR檢測結果顯示，骨肉瘤細胞Saos-2、U2OS、HOS和143B中SND1 mRNA的表達水平顯著高于人成骨細胞hFOB1.19（P=0.002，P<0.001，P<0.001，P<0.001）（圖1A）；Western blot法檢測結果顯示，骨肉瘤細胞Saos-2、U2OS、HOS和143B中SND1蛋白的表達水平顯著高于人成骨細胞hFOB1.19（P均<0.001）（圖1B），選取SND1表達較高的HOS和143B細胞用于后續實驗。

2.2? 敲減SND1對骨肉瘤細胞活性、克隆形成、遷移和侵襲能力的影響

敲減SND1后，與si-NC組比較，si-SND1組HOS和143B細胞中SND1的mRNA（P均<0.001）及蛋白（P=0.008，P<0.001）表達水平顯著減少；細胞的活性顯著降低，細胞克隆形成數量顯著減少，細胞遷移和侵襲能力顯著降低（P均<0.001）（圖2）。

2.3? 敲減SND1對骨肉瘤細胞鐵死亡的影響

與DMSO對照比較，鐵死亡誘導劑Erastin顯著降低HOS和143B細胞活性，使用抑制劑Ferrostatin-1后HOS和143B細胞活性恢復升高（P均<0.001）（圖3A）。敲減SND-1后使用鐵死亡誘導劑Erastin可進一步降低骨肉瘤HOS和143B細胞活性，使用Ferrostatin-1刺激后細胞活性恢復升高（P均<0.001）（圖3B）。此外，與Erastin+si-NC組比較，Erastin+si-SND1組細胞中鐵離子、丙二醛以及ROS表達升高，GSH表達降低（P均<0.001）（圖3C）。

2.4? 敲減SND1對裸鼠移植瘤體積和質量的影響

與對照組比較，敲減SND1后的143B細胞裸鼠移植瘤在8、12、16、20 d腫瘤體積均明顯降低（P均<0.05）（圖4）。第21天si-SND1組腫瘤質量小于si-NC組［（435.72±84.80）mg比（882.60±119.71）mg，P<0.001］。

2.5? SND1調控SLC7A11表達對鐵死亡的抑制作用

qPCR和Western blot檢測結果顯示，骨肉瘤HOS和143B細胞中SLC7A11 mRNA和蛋白的表達水平均顯著高于人成骨細胞hFOB1.19（P均<0.001）（圖5A、5B）。敲減SND1或Erastin處理均能夠抑制骨肉瘤HOS和143B細胞中SLC7A11的表達水平（P均<0.05）（圖5C、5D）。敲減SND1后，細胞鐵死亡標志物鐵離子、MDA、ROS表達升高，GSH表達下降（P均<0.05）（圖5E）。

3? 討論

骨肉瘤惡性程度高，預后較差，患者5年生存率相對較低。盡管嘗試開發多種藥物和新型治療手段，但是效果并不理想。探明骨肉瘤的調控機制有助于臨床開發新型治療靶點藥物。本研究關注SND1對骨肉瘤細胞生物學功能的影響，并強調了其對骨肉瘤細胞鐵死亡過程的重要調節作用，這為揭示骨肉瘤的病理機制提供了更深層次的理論基礎。

SND1是維持生物體正常發育的關鍵蛋白，主要表達在內質網膜上，并在33種腫瘤中具有潛在的致癌作用，其機制可能與主要組織相容復合體Ⅰ在內質網中的降解有關［9］?；诎┌Y基因組圖譜和基因表達數

據庫的數據集分析結果表明，SND1在結腸癌、黑色素瘤中調控CD8+ T細胞相關的免疫逃逸［10］。SND1可能通過靶向miRNA665促進骨肉瘤細胞的增殖。然而SND1對骨肉瘤的其他調節作用尚不清楚［11］。本研究以成骨細胞hFOB1.19為對照，檢測了4種骨肉瘤細胞中SND1的表達，結果顯示SND1表達水平顯著升高。調減SND1表達后HOS和143B細胞的活性降低、克隆形成數量明顯減少，遷移和侵襲能力下降，表明下調SND1可抑制骨肉瘤細胞的發生發展。

鐵死亡作為一種新型的細胞死亡形式，在腫瘤的臨床治療中具有重要的研究和應用價值［12］。既往文獻表明鐵死亡能夠促進包括骨肉瘤在內的多種腫瘤細胞的凋亡［13-14］。但是SND1對骨肉瘤細胞鐵死亡的影響不明確。本研究采用鐵死亡誘導劑Erastin和抑制劑Ferrostatin-1對骨肉瘤細胞的鐵死亡過程進行細胞水平上的調控，結果表明誘導鐵死亡后骨肉瘤細胞的活性顯著下降，敲減骨肉瘤細胞中SND1的表達后腫瘤細胞活性進一步降低。當使用鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1抑制腫瘤細胞鐵死亡后，si-SND1組骨肉瘤細胞的活性逐漸恢復，說明SND-1通過鐵死亡調控骨肉瘤細胞的活性。同時，Erastin+si-SND1組鐵死亡標志物鐵、丙二醛表達量增加，GSH表達下降，說明敲減SND1可能通過促進鐵死亡抑制腫瘤細胞的活性。既往研究表明，胱氨酸/谷氨酸反轉運蛋白SLC7A11是抗氧化的關鍵蛋白，在肺癌［15］、卵巢癌［16］等多種癌癥中過度表達，且通過抑制鐵死亡促進腫瘤生長。SLC7A11在骨肉瘤中的研究較少，布比卡因、替拉扎明［17］等化療藥物被證實是通過SLC7A11介導的鐵死亡過程抑制腫瘤生長。本研究探討SND1是否通過SLC7A11途徑調控骨肉瘤細胞的鐵死亡，結果表明骨肉瘤細胞中SLC7A11的表達上調，抑制SND1或促進鐵死亡都可以降低SLC7A11的表達水平。此外，SND1敲減還促進了Erastin介導的SLC7A11表達下調，并導致細胞鐵死亡水平的升高；而過表達SLC7A11骨肉瘤細胞的鐵死亡水平顯著降低。因此，敲減SND1可能是通過下調SLC7A11的表達促進骨肉瘤細胞的鐵死亡，進而抑制骨肉瘤。

本研究還通過異種移植瘤模型初步探索了干預SND1對骨肉瘤的影響，結果顯示下調腫瘤細胞中SND1的表達能夠減少裸鼠成瘤體積和質量，說明以SND1為靶點的治療方式可能會延緩骨肉瘤的疾病進展。然而本研究尚存在不足，SND1通過SLC7A11調控骨肉瘤鐵死亡的機制尚不明確，未來的研究應加以完善，以闡明SND1調控骨肉瘤的分子機制。

綜上，本研究結果表明，SND1在骨肉瘤細胞中呈高表達，下調SND1表達可以抑制骨肉瘤細胞活性，降低骨肉瘤細胞克隆形成、遷移和侵襲能力，并抑制異種移植瘤的生長。SND1可能通過促進SLC7A11的表達抑制鐵死亡進而促進骨肉瘤的發生發展。SND1及其靶向鐵死亡的調控為骨肉瘤的臨床治療提供了潛在的新思路。

利益沖突? 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明? 王勝濤：設計實驗研究、統計分析、撰寫論文；徐淑娟：實驗實施、統計分析；貴鵬、李欣嚀、隋玉涵：收集數據、整理數據；李朝旭：指導研究、修改論文

參? 考? 文? 獻

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（收稿日期：2023-06-28）