基于HIFU回波信號和多尺度模糊熵的生物組織變性識別研究

李昂 翟錦濤 劉澤昊 鄒孝 錢盛友

收稿日期：2023-07-28；修回日期：2023-09-27。

基金項目：國家自然科學基金項目（12274200，11774088）；湖南省教育廳優秀青年基金項目（22B0003）；長沙市自然科學基金項目（kq2202239）。

作者簡介：李昂，碩士研究生。

* 通信作者：鄒孝，講師，主要從事生物醫學電子研究。E-mail： shawner@hunnu.edu.cn。

摘 要：為了解決高強度聚焦超聲（HIFU）治療中的監測問題，在無需引入其他監測源的情況下，通過研究HIFU回波基波與二次諧波的多尺度模糊熵（MFE），提出了一種生物組織變性辨析新方法。HIFU回波信號通過譜減法去噪后，利用信息散度優化的變分模態分解（KLD-VMD）提取其基波與二次諧波分量，然后結合基波與二次諧波的MFE對組織進行變性識別，并使用等錯誤概率（EER）評價了該方法的有效性。最后，研究還比較了KLD-VMD與VMD、經驗模態分解（EMD）和固有時間尺度分解（ITD）等其他分解方法，結合MFE分析了其辨析變性組織的能力。試驗結果表明：基于KLD-VMD和MFE的組織變性識別其EER達到5.1%，相較于其他方法表現出了更好的識別效果；結合基波和二次諧波的識別結果比使用單一特征參數更好。該研究為HIFU治療提供了一種新的監測方法，具有潛在的實際應用價值。

關鍵詞：HIFU回波信號；優化變分模態分解；多尺度模糊熵；生物組織損傷識別；腫瘤治療方式

中圖分類號：TN911.7? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1007-7146.2024.01.005

Identification of Tissue Damage Based on HIFU Echo and Multiscale Fuzzy Entropy

LI Ang， ZHAI Jintao， LIU Zehao， ZOU Xiao*， QIAN Shengyou

（School of Physics and Electronics， Hunan Normal University， Changsha 410081， China）

Abstract： To address the monitoring problem in high-intensity focused ultrasound （HIFU） therapy， a new method is proposed for identification of tissue damage without the need for additional monitoring sources. The method involves studying the multiscale fuzzy entropy （MFE） of the fundamental and second harmonic of the HIFU echo. The HIFU echo signal is denoised using spectral subtraction， and then the fundamental and second harmonic components of the signal are extracted using the kullback-leibler divergence-optimized variational mode decomposition （KLD-VMD） method. Finally， the MFE combining the fundamental and second harmonic is used to identify tissue damage. The validity of the method is verified using the equal error rate （EER）， where a lower EER indicates better recognition. The study also compares the KLD-VMD method with other decomposition methods such as VMD， EMD， and ITD， in combination with MFE for tissue damage identification. The experimental results demonstrate that the tissue damage identification based on KLD-VMD and MFE achieves an EER of 5.1%， which is better compared to the other methods. Furthermore， the results also show that combining the fundamental and second harmonics improves the identification performance compared to using either echo alone. This study provides a new monitoring method for HIFU therapy with potential practical applications.

Key words： HIFU echo; optimized variational mode decomposition; multiscale fuzzy entropy; identification of biotissue damage; tumor treatment methods

（Acta Laser Biology Sinica， 2024， 33（1）： 040-047）

高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）作為一種非侵入性的腫瘤治療方式，能夠通過熱凝實現對生物組織的選擇性治療［1-2］。治療期間進行實時監控是保證HIFU治療安全高效的前提，現有的成熟監測手段包括計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和超聲成像［3］。然而，CT是基于X射線技術的，X射線的電離輻射對人體有害。MRI掃描時間長，對患者的身體運動敏感，容易產生偽影。相比于CT和MRI，超聲成像具有設備兼容性好、更易實現等優點，但超聲圖像是由超聲信號轉換而來，轉換過程本身中會造成信息的缺失［4］。從信號處理角度通過直接分析HIFU回波信號的特征用于實時監控和療效評價，該方法無需引入其他監測超聲源，可避免監測源和HIFU源之間的相互干擾。

在HIFU回波信號中，非線性特性會導致諧波成分的存在?；ㄅc諧波結合信號分析方法可以準確地檢測和分析這些非線性成分，幫助我們深入了解信號的本質以及信號與系統之間的關系。信號分解方法選取對基波和諧波成分的分離和獲取至關重要?，F有的經典信號處理方法中，本征時間尺度分解（intrinsic time-scale decomposition，ITD）方法對輸入信號中的噪聲可能敏感，這可能影響分解結果的準確性；經驗模態分解（empirical mode decomposition，EMD）方法在抗噪聲干擾方面存在優勢，但存在模態混疊問題，不同的固有模態函數（intrinsic mode functions，IMF）之間可能出現明顯的干擾或重疊，導致分離所需的信號成分困難［5］；變分模態分解（variational mode decomposition，VMD）方法在EMD方法的基礎上解決了模態混疊問題，但需要調整一些參數，如模態數和懲罰因子，以獲得最佳的分解結果。選擇這些參數可能具有主觀性，并且可能需要反復嘗試［6］。為此，本文使用深度學習算法中的KL散度（Kullback-Leibler divergence，KLD）［7］確定VMD的懲罰因子和模態數，避免了參數的主觀性選擇［8］。

當生物組織發生損傷時，HIFU回波信號的非線性特征會發生變化［9-10］。為了提取HIFU回波信號的非線性特征，一些研究者對樣本熵（sample entropy，SE）［11］進行了分析，但任意兩個相似距離超過固定值的粗粒度時間序列會導致SE不穩定［12］。另有研究者提出了模糊熵（fuzzy entropy，FE）來進行分析，FE引入了一個指數函數來確定兩個任意時間序列的相似性，但其FE只在單一尺度上反映信號的復雜性和不規則性，無法反映信號的所有特征［13］。為此，本文結合基波與諧波的多尺度模糊熵（multiscale fuzzy entropy，MFE）［14］，通過KLD-VMD對去噪后的HIFU回波信號進行分解，再結合基波和二次諧波的MFE識別組織損傷。

本文對HIFU回波信號進行研究，通過優化的VMD提取基波與二次諧波，結合基波與二次諧波的MFE對組織進行損傷識別，以更好地監測和評估HIFU治療的安全性和有效性，為超聲治療提供損傷識別和療效評估的新技術。

1 材料與方法

1.1 試驗系統與流程圖

HIFU試驗系統如圖1所示。試驗前需準備新鮮的離體豬肝組織固定在聲學橡膠板上，再放置于HIFU源（PRO2008，Shenzhen，China）下的混合溶液中。HIFU輻照靶區的位置變化可以由計算機的3D定位系統控制。用熱電偶（DT-3891G，Shenzhen，China）測量肝臟組織靶區域的溫度。換能器的中空部分放置針式水聽器來接收HIFU的回波信號?；夭ㄐ盘柦涍^寬帶信號放大器后，被數字示波器（MDO3032，Tektronix，USA）采樣和保存。試驗中HFIU回波信號的中心頻率為1.39 MHz，二次諧波頻率為2.78 MHz，采樣點數為100 000。通過HIFU輻照新鮮離體豬肝臟組織，對組織進行切片并觀察其是否出現凝固和變性。采集了400組信號，其中200組狀態正常，200組出現了明顯變性，各用100組正常與變性狀態的數據進行訓練，剩余200組作為測試數據。

試驗采集信號之后，使用本文方法對信號進行處理與分析，其流程如圖2。首先，對HIFU回波信號使用譜減法去噪，再使用KLD-VMD從多個模態中提取出基波與二次諧波分量。最后，結合基波和二次諧波的MFE進行分類判斷組織是否變性。

1.2 譜減法

HIFU回波信號與噪聲在時域無法區分，而在頻域其能量有明顯差異，因此，本文通過譜減的方式對HIFU回波信號進行去噪處理［15］。

純凈HIFU回波信號為x（n），噪聲信號為z（n），則帶噪信號的時域表達式為y（n）：

y（n）=x（n）+z（n）（1）

對信號y（n）、x（n）和z（n）進行加窗分幀后做離散傅里葉變換（discrete Fourier transform，DFT）得到：

Yw（ω）=Xw（ω）+Zw（ω）（2）

對公式（2）等式兩邊同時求平方，可以得到帶噪信號的功率譜為：

|Yw（ω）|2=|Xw（ω）|2+|Zw（ω）|2+2Re［Xw（ω）Z*w（ω）］ （3）

式中，2Re［Xw（ω）Z*w（ω）］表示Xw（ω）和Zw（ω）在相關性作用下產生的分量。

對公式（3）兩邊取期望值E［.］，可得：

E［|Yw（ω）|2］＝E［|Xw（ω）|2］+E［|Zw（ω）|2］+2E{Re［Xw（ω）Z*w（ω）］}（4）

因為x（n）和z（n）之間互不干擾，所以交叉項2E{Re［Xw（ω）Z*w（ω）］}=0。試驗環境不變的條件下，噪聲頻帶范圍基本不會變化，因此，對于公式（4）中噪聲項可以使用前導無信號段估計噪聲?；谛盘柕亩虝r平穩特性，通過移項可得譜減處理后的純凈HIFU信號的估計功率譜：

|Xw（ω）|2=|Yw（ω）|2-|Zw（ω）|2（5）

對|Xw（ω）|2開平方后可得到信號的幅度譜估計值。去噪信號的相位可以用帶噪信號的相位來代替，因此，增強處理后的純凈信號估計譜為：

Xw（ω）=|Yw（ω）|exp［jθYw（ω）］（6）

公式（6）中，θ表示帶噪信號的相位。最后，對Xw（ω）進行傅里葉逆變換，可以得到純凈信號的時域估計表達式：

xw（t）=F–1［Xw（ω）］（7）

1.3 KLD優化變分模態分解

通過譜減法對HIFU回波去噪后，使用VMD方法提取出基波與二次諧波。VMD的約束條件為所有模態之和與原信號相等［16］，約束表達式為：

mim? ? ∑kk=1 ‖?t［（δ（t）+）*uk（t）］e–jωkt‖22

s.t. ∑kk=1 uk=xw（t）（8）

公式（8）中：?t為對時間t求偏導；δ（t）為狄克拉函數；uk和ωk為分解后第k個模態分量和中心頻率；*為卷積運算符。

引入Lagrange乘數因子λ和懲罰因子α，解決公式（9）約束最優化問題，并通過交替方向算法等待優化序列，得到原始信號模態函數及中心頻率表達式：

?k，n+1（ω）=（9）

ωk，n+1=（10）

對模態函數和中心頻率進行更新：

λn+1=λn+σ（f（ω）-∑k ?k， n+1）（11）

其中，λ為Lagrange乘數因子；σ為更新因子。對公式（10）～公式（11）進行迭代：

<ε（12）

式中，ε為收斂標準容差。

由公式（9）～（12）可知，VMD使用迭代搜索變分模型最優解，確定原始信號模態函數及其中心頻率，最終原始信號分解為k個固有模態函數［17］。

在概率論和信息論中，KLD是用來描述兩個概率分布P對Q之間關系的一種方法［19］。設模態數k=［2，10］，求出各個k值條件下模態函數?k，n+1（ω）與原信號xw（ω）的KL散度，剔出虛假模態分量，并在確定模態數k的條件下，尋找最佳的懲罰因子α：

IKL（?k，n+1， xw）=∫?k，n+1（ω）lndω （13）

1.4 MFE

提取HIFU回波信號的基波與二次諧波分量后，計算它們的MFE作為特征參數進行損傷識別。計算方法如下［18-19］：

1） 對基波和二次諧波的時間序列進行粗?；D換，得到新序列：

xb（τ）=? ∑bτ? ?xc， 1≤b≤N/τ （14）

其中，τ是比例因子。當τ=1時，{xb（τ）}為原始數據{xc}。當τ>1時，原始數據被分成長度不超過N/τ的粗?；蛄衶xb（τ）}。

2）確定嵌入維度m，并對序列進行空間重構：

Xim={x（i）， x（i+1），……， x（i+m-1）}-u0（i）

（i=1，……， N/τ-m+1）（15）

其中u0被定義為從i點開始的m個連續樣本的平均值，x（i+k）是{xb（τ）}的（i+k）項。當m=1時，新序列長度與粗?；蛄虚L度相等。當m=2時，新序列的長度為 N/τ-1，這導致了多尺度信息熵的信息量不足。然而，當m太大時，數據之間的耦合會降低。因此，嵌入尺寸m通常取為3、4、5。

3）向量和向量之間的距離被定義為兩個向量的對應元素的最大差值：

Dmih=max|x（i+k）-x（h+k）|（16）

4）兩個向量的相似度被模糊隸屬度函數μ=（x，r）定義，

Dmih=μ（dmih， r）=exp［-］（17）

其中，μ=（x，y）是指數形式的模糊隸屬度函數，r和2分別是邊界的寬度和梯度。

5）Am（r）是模糊函數的子函數，其定義為：

Am（r）= ∑N-m |? ? ?∑N-m? ? ? ?Dih|（18）

6）確定模型的嵌入維度為m+1，并重復步驟1）到步驟5）得到Am+1（r）。

7）時間序列的多尺度模糊熵定義如下：

MFE（m， τ， r， N）=FuzzyEn（m， τ， xa（τ））

FuzzyEn（m， r， N）=-ln（19）

1.5 評價指標

等錯誤概率（equal error rate，EER）是一種生物識別安全系統指標。我們選取組織損傷的MFE閾值后，通過標簽值計算試驗數據的EER來評價分類效果，EER越低分類效果越好。分類問題中，若兩個樣本為同類，卻被系統誤認為異類，則為錯誤拒絕案例［20-21］。錯誤拒絕率（false rejection rate，FRR）為錯誤拒絕案例在所有同類匹配案例中占的比例，其定義為：

FRR=（20）

其中，FN為錯誤拒絕的案例（false negative），TN是正確拒絕的案例（true negative）。

若兩個樣本為異類，卻被系統誤認為同類，則為錯誤接受案例。錯誤接受率（false acceptance rate，FAR）為錯誤接受案例在所有異類匹配案例的比例，其定義為：

FAR=（21）

其中，FP為錯誤接受的案例（false positive），TP是正確接受的案例（true positive）。

調整閾值使得FRR=FAR，從而得到EER：

EER=FRR=FAR（22）

2 結果與分析

2.1 基于譜減法去噪和KLD-VMD信號分解

在選取同一段HIFU回波信號的條件下，通過譜減法降低HIFU信號的環境噪聲。圖3a和3b為試驗采集的HIFU回波信號及其頻譜，圖3c與3d為譜減法去噪后的波形及其頻譜，對比可知，頻譜圖中全頻帶噪聲分量明顯降低，去噪效果明顯。HIFU回波信號的時域波形分解后會產生多個分量，我們通過頻譜圖選出基波與二次諧波分量。圖4是對去噪信號使用KLD-VMD方法分解后得到的基波和二次諧波分量的頻譜圖，左圖為基波的頻譜，右圖為二次諧波的頻譜，觀察頻譜可以發現，干擾分量進一步減少，信號分解效果良好。

2.2 基于多尺度模糊熵的變性識別

2.2.1 嵌入維度與比例因子選取

為了選取適合的嵌入維度m與比例因子τ計算MFE，本文采用KLD-VMD方法提取基波與二次諧波后，分別對不同嵌入維度（m=3，4，5）和比例因子（τ=1，2，3…16）的取值識別效果進行了比較。組織損傷前后的MFE差異如圖5所示，左圖是基波的MFE，右圖是二次諧波的MFE。隨著嵌入維度m的增加，組織損傷前后的基波與二次諧波MFE差異變小。當嵌入維度為3時，組織損傷前后的熵差異大于其他兩個嵌入維度的差異。因此，在后續對比例因子的研究中，選嵌入維度m=3。圖6顯示了在不同比例因子下，組織損傷前后的MFE具有一定的可區分性，τ＝5時基波與二次諧波的MFE差異性最大。綜上所述，當嵌入維度m和比例因子τ取值分別為3和5時，正常和變性組織對應HIFU回波信號的MFE相差最大，更有利于損傷識別。我們對其他信號分解方法也做了同樣的試驗，得到了相應的嵌入維度m與比例因子τ。

2.2.2 基波與二次諧波結合的損傷識別分析

在嵌入維度為3、比例因子為5的情況下，組織損傷前后的基波與二次諧波的MFE區分度達到最大，有利于組織損傷識別。但是，正常組織的MFE與損傷組織的MFE仍存在一定混疊，如圖7所示。將混疊區域所有的MFE依次作為變性閾值，并通過標簽值計算此時的EER評價變性識別效果，選取EER最低的MFE為變性的最佳閾值。對基波和二次諧波聯合分析時，只有兩個分量都滿足變性條件，才能判定組織變性。

本文引用EER作為損傷識別評價指標，EER越低，生物識別系統的準確度越高。表1顯示了使用單獨一個特征參量或結合基波與二次諧波的MFE進行損傷識別的最佳閾值及EER，其中結合信號方法的EER為5.1%，比使用基波識別降低了0.6%，比使用二次諧波降低1.0%。因此，使用結合基波與二次諧波的MFE進行損傷識別的錯誤率更低，識別效果更好。

2.3 不同信號分解方法的損傷識別分析

為了驗證KLD-VMD結合MFE進行損傷識別的優勢，表2對比了不同分解方法的損傷識別效果。在使用基波的MFE進行損傷識別的情況下，KLD-VMD方法的EER為5.7%，相比VMD、EMD、ITD方法分別降低了3.7%、7.3%、7.6%。在使用二次諧波的MFE進行損傷識別的情況下，KLD-VMD方法的EER為6.1%，比VMD方法降低了4.5%，比EMD方法降低了7.4%，比ITD方法降低了7.9%。在使用結合基波與二次諧波的MFE的情況下，KLD-VMD方法的EER為5.1%，與其他三種方法相比EER分別降低了2.6%、5.8%、6.0%。綜上所述，通過KLD-VMD方法分解信號后計算MFE進行損傷識別比VMD、EMD、ITD的效果要好。相較于使用單一諧波分量，基波與二次諧波結合損傷識別效果更好。

3 討論

HIFU治療過程中組織損傷可導致組織結構和特性的改變，而回波信號在不同損傷程度的組織中存在差異，其基波和二次諧波信號的特征提取可以提供有關組織損傷程度的重要信息。本研究提出了一種基于HIFU回波信號和多尺度模糊熵的生物組織變性識別方法，對去噪后的回波信號進行VMD分解，計算提取的基波和二次諧波MFE作為特征參數，并使用EER指標評價了該方法的有效性。結果表明，結合基波和二次諧波的MFE對組織變性識別表現出更好的效果，可為HIFU治療實時監測和療效評價提供參考。本文未來的工作將從以下幾個方面展開：擴充生物組織樣本數量和樣本種類，提升方法的泛化能力；選擇更有效的分類算法并優化算法結構，在變性識別的基礎上進一步探索組織損傷程度分級評價；在臨床實踐中驗證其可行性和實用性，將信號處理方法更好地應用于超聲醫學治療。

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