論藏藥“佐太（汞制劑）”的工藝發展歷程及研究現狀＊

豆改杰，魏立新，周文斌＊＊，李先加＊＊

（1.青海大學藏醫學院 西寧 810016；2.中國科學院西北高原生物研究所中國科學院藏藥研究重點實驗室 西寧810001；3.中國科學院西北高原生物研究所青海省藏藥藥理學和安全性評價研究重點實驗室 西寧 810001）

佐太是藏語，“佐”指煉制，“太”指灰、粉末，佐太的意思是煅燒成灰，是歷代藏醫通過對劇毒的水銀進行特殊炮制加工而得到的具有奇特療效的制劑。佐太被視為藏藥中的至寶，是珍寶類藏藥如七十味珍珠丸、仁青常覺、仁青芒覺、坐珠達西等的主要原料，也被配伍于普通制劑中以增加藥效，被享為“眾藥之王”之稱，也叫“甘露精王”。

1 藏藥“佐太”炮制工藝的發展歷程

1.1 佐太的功效

20 世紀末，在藏醫藥大師措如·才郎的冶煉筆記中首次出現“佐太”這一名詞，并廣泛應用至今。經查閱和整理藏文古籍文獻中有關“水銀復方”的460多份配方，發現多出現“水銀”“制水銀”“甘露”或“制甘露”等經特殊炮制后的藥物名稱。水銀在藏醫藥中除部分外用外，通常都必須是經特殊炮制（水銀洗煉法）后入藥。本文認為現代研究使用的“佐太”是古籍文獻中“水銀”的衍生詞意，本文中的“水銀”均引自古籍文獻中對炮制后藥物的統稱。

據現存的藏醫藥文獻記載，佐太具有治療疾病、解毒、養生補養、增效等作用。其中，治療疾病的功效在藏醫藥經典著作《四部醫典》中描述為“諸種平息逆反珍寶藥，血膽痰風四百零四病，頭部胸部四肢諸創傷，水腫臌癩核喉疽疫癥，龍煞王魔諸類本源障，珍寶藥物不治病無兒，無病之人服之可攝生”[1]；《水銀炮制經典》（??????????????????????????????????）中描述為“能治其它藥物治不好的重大疾病”[2]；藏醫古籍《三種水銀炮制竅門》（??????????????????????????????????）中描述為“能治三大基因疾病、癆病、止疼、血膽性熱病、消炎、膿血黃水等疾病”[3]。另有文獻記載，佐太具有治頭部和胸腔膿汁、癌、嚓浪癥（??????????）、解毒等作用[4]。水銀的解毒作用在藏醫古籍《水銀炮制經典》中記載為“治療特別難治的中毒者，沒有水銀無法消除病根”[2]；龍樹菩薩所著的《珍寶類水銀方劑》（????????????????????????????????????）中記載為“消除毒、食物中毒、烏頭與配毒的危害”[5]；佐太還具有補養的功效，文獻記載，古印度很多“仙人”都以水銀補養的方法來維持生命（根據書中寓意，即成就金剛體），例如，仙人肉貝洛智（????????????????????????????????????）祈禱貝夏瓦日·旺秀（???????????????????????），使用水銀補養法成就金剛體，邪教徒使用各種毒物攻擊，也對仙人毫發無損[3]；《四部醫典》中記載“無病之人服之可攝生”[1]；龍叔菩薩[5]所著的《珍寶類水銀方劑》中記載，無病之人服用水銀，可“抗衰老、消除白發和皺紋、防治失眠與體虛、頭發與皮膚發光、防骨質疏松、長壽不老、消除病魔、防疫病、抗毒作用等”?，F代藥理學研究表明，佐太在臨床等效劑量下對受試動物未見不良影響[6-9]，具有鎮定安神、促進睡眠、解熱抗炎、增強免疫、延長果繩壽命、抑制Caspase-3表達等藥理活性[10-14]。

1.2 佐太炮制工藝的發展歷程

“佐太”的炮制工藝是藏醫藥學中最具代表性和最具核心位置的藏藥炮制實踐之一，佐太炮制的最高境界是“未炮制的水銀會致命，炮制過后成藥王”[2]?，F存的藏文古籍文獻中記載了多種水銀炮制方法，18 世紀著名藏藥學家蒂瑪爾·丹增彭措在《蒂瑪爾·丹增彭措醫著選集》（???????????????????????????????????????）中匯總出嘎瑪岱瓦油水銀炮制法、龍樹菩薩的兩種水銀炮制法、鄔尖巴·仁青貝（1230-1309年）水銀炮制法（歐曲佐珠欽木）、水銀強煉法、水銀弱煉法、水銀水煉法、水銀寒煉法、水銀平煉法、水銀特煉法、水銀猛煉法、兩種水銀咒煉法、水銀速煉法、水銀石制法等15種水銀炮制法、水銀熱煉法等。

佐太炮制工藝技術由13世紀鄔尖巴·仁青貝創立以來，一直到20 世紀措如·才朗大師，以師徒相傳、口傳心授的單傳形式傳承下來。當時，整個藏醫界能夠獨立主持佐太炮制工藝的人才非常稀缺。新中國成立以來藏藥佐太的炮制工藝迅速發展到了一個新的局面。1977 年，措如·才朗等人實踐了自文革以來的首次佐太炮制工藝[15]。為了使佐太炮制工藝得到更好的傳承，從1981 年措如·才朗大師被德格藏醫院邀請在德格藏醫院第二次實踐佐太炮制至2000年間，白玉格爾唐、青海黃南州藏醫院、海南州藏醫院、玉樹結古鎮、甘肅甘南州、昌都、江達、西藏藏醫學院等地也多次進行了藏藥佐太炮制工藝的實踐，并傳授于眾多青年藏醫藥人才。據文獻報道，1987-2020年，共舉辦藏藥佐太炮制技能傳承培訓180 多次，參加人數3600 余人次[16]，培養出了多個佐太炮制傳承人，如：青海省首個國醫大師尼瑪大師、西藏藏醫藥大學原校長尼瑪次仁教授、西藏藏醫藥大學嘎吾多杰教授、西藏自治區藏醫院藥廠洛桑多杰老師、措如·才朗大師侄子索朗其美、山南藏醫院多杰老師等。

2 三種具有代表性的水銀炮制方法

現存的藏醫藥古籍文獻中具有代表性的水銀炮制方法有3種，包括《四部醫典》中的水銀服用方法，十三世紀左右鄔尖巴·仁青貝水銀炮制法傳承人頓慢遜努嘉措（???????????????????????????????）所著的《水銀炮制經典》中的水銀炮制方法，以及當代藏醫藥大師措如·才朗傳下來的水銀炮制方法（見表1）。

2.1 《四部醫典》中的水銀服用法

藏醫經典著作《四部醫典》中的水銀服用法，包括除銹、出毒、軟質、引導、摧枯、開脈口、容器、外護、增效，具體如下[1]：第一步，除銹。用干姜、蓽茇、胡椒即三熱藥研成細粉與水銀配伍，裝入獐子薄皮或狍鹿皮袋中，袋口扎緊，搓挼至水銀無銹，然后在黃牛尿中清洗排除銹汁。第二步，出毒。在寒水石與童子尿中煎煮。第三步，軟質。蓽茇、胡椒、寒水石、黑礬、不含雜質的堿花等藥，稱為吮吸藥，五藥的用量，根據病情適當使用。第四步，引導?；鹌崤c鐵線蓮配伍，藥物劑量要結合病癥加配寒熱對治的熱涼藥為宜。第五步，摧枯。水銀加兩倍沙棘、唾液、黃牛尿，共同搓挼至無小粒久研成泥。第六步，開脈口。服藥前要開啟脈竅，稀粥中加少許花椒，連續內服數日。第七步，容器。服用任何水銀配方，配入銅灰為要，若沒有銅灰，服用者水銀不易住身，易從毛孔等中流失。在服用水銀丸以前，要在數日前結合疾病寒熱，服用牦牛奶熔酥油和黃牛奶熔酥油。第八步，外護。熱癥用肥酥油、寒癥用芝麻油涂擦身體。第九步，增強藥效。為了提高藥效，用發酵后未變酸而濃淡適中的酒送服藥丸。另外，進食除野獸和豬肉等非涼性之肉和酒，保暖發汗。如若不懂得這9 步配制服用法，服用水銀配方如同服毒，危險性很大。

2.2 《水銀炮制經典》中的水銀炮制方法

以下水銀炮制方法是鄔尖巴·仁青貝的水銀炮制法傳承人頓慢遜努嘉措[2]（13 世紀）所著《水銀炮制經典》中的水銀炮制法翻譯總結。

第一步，除銹。①祛銹，第1天，水銀、干姜、蓽茇、胡椒，在麝皮袋或狍皮袋里搓揉半天，然后與堿花或鹽干磨半天。②除銹水，第2天，上午將水銀在童子尿里磨半天，下午在黃牛尿里磨半天；第3 天，用黃牛尿洗半天，用黑礬水洗半天；第4天，硼砂水中泡半天，鹽水（光明鹽、紫硇砂、玄明粉、硼硝、堿花、硝泥）中洗半天；第5 天，上午在青稞酒、黑礬水和沙棘汁中清洗半天，下午將水銀在磚粉水中浸泡半天。晚上泡在沙棘汁中過夜，第二天早上用溫水及童子尿、黃牛尿等清洗。

第二步，“重”和“銳”的“煮”“洗”炮制。在石鍋里放入寒水石，再放水銀、沙棘汁、青稞酒和黑礬水，然后放入脂肪、乳酪皮、羊脂和骨髓，煮2-3 天。分離石鍋中的水銀粉末和寒水石，用溫水清洗。在石鍋里加入水銀、能持八礦、毛盔馬先蒿湯、沙棘汁和油，煮1 天，煮完后用溫水清洗。最后，水銀和毒粉（烏頭粉），在半鍋食油中煮半天，插針或木桿可直立為準。

第三步，用硫磺制成佐太。水銀和硫磺，再加能持八礦，揉磨3-5天成佐太為止（藍黑色粉末漂浮在水面上）。

2.3 措如·才朗傳下來的水銀炮制方法

以下水銀炮制方法是措如·才朗大師在1977-1996 年多次開展和指導“水銀炮制工藝操作”工作時對全部工藝流程做的詳細記錄《水銀炮制工藝筆記》的翻譯總結[17]，并做簡要介紹。

第一步，去銹。①擦銹，第1-4天水銀放置在器皿中，混配干姜、蓽茇、胡椒與鹽堿進行攪煉；（2）拋出銹液，第5-12天混合三恰拉、沙棘汁、堿水與鹽水繼續攪煉；第13-18 天，混配青稞酒、酥油、肉、大蒜等四物進行攪煉（17世紀達木巴稱為“瑜伽師竅門”步驟）。

第二步，煮煉去毒。①大煮，第19-22 天中午，在器皿中鋪入寒水石、混配脂肪、山羊脂肪、旱獺脂肪、牛羊骨髓、奶皮及三酸提液，進行為期3.5 天的晝夜持續煮煉；②中煮，第22-24日中午，混配能持八礦之灰、毛盔馬先蒿、三酸提液與食油等進行為期2 天的晝夜持續煮煉；③小煮，第24-25日中午，制烏頭粉、能持八金灰、巴豆油及食油中進行為期1天的晝夜持續煮煉。

第三步，成形。第25-32日，混配和水銀等量的硫磺（制）、八金八礦灰、石榴汁等進行為期7 天的提煉。全部炮制操作過程共需50多種藥物的混配，一共持續32天的連續操作流程。

3 佐太的現代研究進展

日本“水俁病”事件和伊拉克“麥粒汞”中毒事件的發生，使得人們“談汞色變”。佐太的主要成分是β-硫化汞[18-19]，含佐太復方制劑在臨床上的應用受到了極大限制[20]。為了回應人們對藏藥佐太為主的珍寶類制劑安全性的質疑，科研工作者從佐太化學成分、微觀結構、質量標準、藥理毒理學等方面進行深度研究與闡釋。

3.1 化學成分

由于佐太化學成分尚不明確，許多專家學者嘗試采用先進的大科學裝置檢測佐太中的化學元素及成分含量。但佐太炮制工藝較復雜，質量難以控制，樣品產地不同、批次不同，各研究團隊所使用的儀器不同，導致測出來的化學元素與含量有較大的差異。李岑等[21]利用EDX 和XRF 進行佐太元素測定，結果顯示，佐太中主要元素為Hg和S，另外還有少量的O、Fe、Al、Cu、K、Ag、Ga、Mg 等元素。劉曉娜等[22]在佐太的LIBS 光譜中發現了Hg、Ga、Na、As、Fe、Mg、Al、K、Li、Pb、Ag、Au和S等元素信號，其中Hg、Pb、Ag和Au為重金屬元素。閻立峰等[23-25]采用SEM-EDX、XRD、XRF、XPS 等儀器檢測佐太，結果發現，佐太主要由Hg、Fe、C、S、O等組成，同時還含有微量的Cl、N、Na、Si、B、Mg、Al、Ga、Se、K、Ba、Cd、Cu和Ni等元素（見表2）。

表2 不同研究團隊檢測的佐太成分

3.2 微觀結構

佐太由水銀、硫磺、“八礦灰”和“八金灰”等多種礦物、金屬、植物藥材炮制而成，其微粒已經達到了納米級，為闡釋佐太的存在形式，研究人員利用X-射線衍射儀分析佐太的微觀結構，發現佐太中存在斜方晶系S8、六方晶系C 和Cu6S6、Fe1.05S0.95、立方晶系HgS 和Cu1.8S 等，且佐太的無定型態物質約占41%，結晶度約為59%[21,26]。佐太的電鏡分析結果顯示，有部分微?？蛇_100 nm 以下，多數為100-600 nm，這些微粒能夠進一步聚集成1-20 μm 的無定型的松散堆聚態顆粒。同時，采用原子力顯微鏡分析發現，佐太的無定型堆聚顆粒經過超聲充分分散成微粒后，其粒度一般分布在33.058-384.838 nm。

3.3 藥效學研究

《四部醫典》中記載佐太“諸種平息逆反珍寶藥，血膽痰風四百零四病，頭部胸部四肢諸創傷，水腫臌癩核喉疽疫癥，龍煞王魔諸類本源障，珍寶藥物不治病無兒，無病之人服之可攝生”[27]。藏醫藥學認為治百病的佐太，在現代藥效學研究方面也有諸多發現。蔣婀娜等[11]研究證實，佐太可明顯延長小鼠驚厥潛伏期及死亡潛伏期，抑制二甲苯所致的小鼠耳腫脹，降低因傷寒Vi多糖疫苗致熱的新西蘭兔體溫，提高小鼠非特異性免疫功能，在抗驚厥、抗炎、解熱及增強免疫力等方面具有顯著作用。朱婷等[14]研究表明，在佐太濃度為0.25 g·L-1和0.125 g·L-1時，人胚腎細胞293 出現了明顯的增殖，提示佐太在一定濃度時促進人胚腎細胞的生長。牛翠英等[28]探索了佐太對慢性束縛應激抑郁模型（CRS）小鼠的抗抑郁作用，發現佐太可顯著改善CRS 模型小鼠的抑郁樣行為，可能是通過降低小鼠腦內促炎性細胞因子IL-1β，IL-6 和TNF-α 的分泌而實現的。趙靜等[29]建立了不可預測性慢性溫和應激小鼠模型（CUMS），給予佐太能夠顯著改善小鼠糖水偏愛率的降低，懸尾不動時間的增加，開場實驗中運動時間、中央區停留時間的增加等，表現出一定的抗抑郁作用，并且其機制可能與升高5-HT、NE水平和抑制HPA 軸亢進有關。楊紅霞等[30]研究發現，佐太DMSO懸液對15種人源腫瘤細胞普遍具有顯著的抑制作用。

3.4 藥代動力學研究

為探究佐太與藥物間的相互作用情況，李向陽等[31]通過給予對照組家兔龍膽苦苷提取液、實驗組家兔給予龍膽苦苷和佐太的混合溶液后，采用RP-HPLC 法測定血漿中的龍膽苦苷。結果顯示，兩組的主要藥動學參數無顯著性差異，說明單次給予佐太對龍膽苦苷的藥物代謝動力學特征無明顯影響。李向陽等[32]研究佐太給藥7 天或21 天對西紅花苷-1 在大鼠體內藥動學特征的影響，采用RP-HPLC 法測定給藥后大鼠血漿中西紅花苷-1的質量濃度。實驗結果顯示，給予佐太7天和21 天后，西紅花苷-1的藥動學參數AUC、Cmax和MRT 顯著增加，CL 和Vd 顯著降低，提示給予佐太后西紅花苷-1在大鼠體內的吸收明顯增多，消除明顯減慢。為進一步研究相關機制，李向陽等[33]開展了佐太對藥物代謝酶CYP1A2 和NAT2 活性及蛋白和基因表達的影響。楊夢等[34]研究顯示，藏藥佐太對CYP2C11 和CYP2D1 的活性，蛋白質及mRNA 表達均具有顯著升高效果，提示佐太在作為合劑時可誘導肝藥酶代謝加快。張斌斌等[35]研究佐太和HgS對藥物代謝酶和轉運體基因表達的影響，結果顯示，佐太和HgS在300 mg·kg-1的劑量下對肝臟代謝基因的表達沒有產生明顯的影響，而1/10 等汞量的HgCl2則明顯上調或改變I相、II相藥物代謝基因和轉運體基因的表達。

3.5 毒理學研究

長期以來，“藏藥重金屬含量高，毒性藥材多”的說法在民間流行甚廣，尤其是含重金屬藥物佐太為主的珍寶類制劑，很多人對其安全性持懷疑態度，對珍寶類藏藥生產和推廣造成了一定程度的負面影響。為了解釋佐太的安全性與靶向器官和組織，許多專家學者開展了佐太相關的安全性評價研究。張國英等[8]研究佐太中汞的長期蓄積性，結果顯示，給予KM 小鼠臨床等效劑量佐太4.5 個月后，發現汞可在腎臟中產生一定蓄積，腦組織中的汞含量略高于空白組，停藥1.5 個月后恢復至正常水平，血液、肝臟和脾臟中汞蓄積不明顯。張煒等[36]通過給予SD 大鼠不同劑量和不同時間的佐太及含佐太制劑，研究血液和不同器官中總汞和不同價態汞的蓄積情況，結果顯示，大鼠灌胃給予佐太和含佐太珍寶類藏成藥15 或30 天后，汞在腎臟、肝臟中和腦組織中產生蓄積，蓄積汞的形態多為二價無機汞，提示服用佐太及含佐太的珍寶類藏成藥制劑時應控制劑量和服用周期。向麗等[37]初步探討了長期大劑量給予藏藥佐太對大鼠腎臟可能存在的潛在損傷，該損傷機制可能與升高Kim-1 和MT 的mRNA 表達水平相關。李岑[38]等通過佐太的急性毒性試驗、亞急性毒性試驗、單次給藥汞分布試驗、長期汞蓄積毒性試驗及其復方當佐的臨床安全性初步觀察，獲得佐太的藥用安全數據。試驗證實了傳統藏藥佐太的毒性極低，其臨床配伍藥用安全性較好，在臨床劑量和臨床服藥周期內對機體無不良作用。此外，在以臨床劑量長期服用藏藥佐太135 天的小鼠中，沒有發現異常行為和明顯的組織病理學改變[39]。

不同化學形態、價態的汞化合物毒性不同，不宜以HgCl2或總汞含量對含汞傳統藥物的安全性進行評價[40]。夏政華等[41]開展藏藥佐太和甲基汞對神經細胞Neuro-2a 的毒性差異比較研究，結果發現，汞含量相同時佐太對神經細胞Neuro-2a 的毒性遠小于甲基汞。耿盧婧等[42]比較佐太、β-HgS、HgCl2對PC12 細胞活性和凋亡相關基因表達的影響，結果顯示，佐太、β-HgS對PC12 細胞的毒性遠小于HgCl2，兩者可能對細胞中線粒體凋亡通路的激活有抑制作用，而HgCl2可能通過激活死亡受體通路誘導細胞凋亡。此外，不同形態汞化合物在幼齡和老齡大鼠中的蓄積和毒性也不同。給予幼齡大鼠和老齡大鼠等汞劑量的佐太、HgS、HgCl2和1/10 劑量MeHg7 天后，HgCl2和MeHg 組使大鼠腎臟（kim-1 和Ngal）和肝臟 （Ho-1）損傷敏感基因表達顯著增加，而佐太和HgS組變化輕微或無變化[43]。此外，HgS的溶解性極低，部分學者也考察了不同結構HgS藥物的溶出度及影響HgS藥物溶出的因素。鄭植元等[44]比較了朱砂、佐太、α-HgS、β-HgS 中的汞在人體胃腸道中的溶出度。實驗結果表明，佐太在人工胃腸液中的汞溶出度均較大，其次是β-HgS，朱砂和α-HgS也有一定的溶出。劉志滔等[45]研究藏藥佐太中單質硫對β-HgS 中汞溶出的影響，結果顯示，單質硫是造成β-HgS 在不含L-半胱氨酸的模擬腸液和含L-半胱氨酸的模擬胃、腸液中溶出的汞濃度顯著降低的主要因素，單質硫主要通過生成S2-來抑制β-HgS在含L-半胱氨酸的模擬腸液中的汞溶出。

3.6 質量標準

佐太炮制作為藏藥炮制工藝的核心，有完整的理論體系和傳統的炮制標準。古籍《水銀炮制經典》中記載，在煮法祛毒完成后的水銀里插小木棍，木棍能在水銀里直立說明煉煮成功。以硫磺制成佐太后成為藍黑色粉末，并且佐太粉末能夠漂浮在水面上[2]。而制定科學的質量標準，加強對佐太質量的控制及監督管理，對促進藏醫藥生產的標準化、規范化、現代化，保證佐太的質量穩定，保障臨床用藥安全、有效和合理具有重要的意義。夏振江等[46]對佐太進行質量標準研究，包括佐太的性狀和理化鑒別方法。性狀方面，塊狀集合體或粒狀，呈黑色粉末狀或顆粒狀，味淡，質脆，無光澤。物理鑒別方面，佐太粉末經鹽酸濕潤后，在光滑的銅片表面摩擦，顯銀白色光澤，加熱烘烤后，銀白色即消失?；瘜W鑒別方面，取佐太粉末2 g，加2 mL 鹽酸和硝酸的混合溶液溶解，蒸干，殘渣加2 mL水溶解，過濾，硫氰酸鹽容量法用于藏藥佐太中的HgS含量測定，且規定佐太中的HgS 含量限度不得少于50.0%。

綜上所述，藏藥佐太炮制工藝被措如·才朗大師傳授眾多弟子是藏藥佐太炮制工藝單傳到眾傳的一個突破性進展，其對佐太炮制工藝傳承和藏醫藥發展有卓越的貢獻。但目前佐太炮制人才缺乏，大部分口傳心授的老傳承人都已年老退休，年輕一代人不愿從事體力活崗位，還有大部分藏醫院和藏藥廠都不能獨立完成佐太炮制。所以，傳承好傳統水銀炮制工藝，保護好“藏醫水銀洗煉法”國家非物質文化遺產是藏醫藥工作者的歷史使命。此外，魏立新研究員領銜的科研團隊開創性提出并系統構建了“五位一體”的重金屬安全性評價新模式，包括“劑量-毒/效、結構-毒/效、狀態-毒/效、時間-毒/效、配伍-毒/效”，否定了國內外僅以重金屬元素含量為唯一標準評價中藏藥安全性的片面評價模式[47]，為全面評價藏藥佐太的安全性提供新的思路。