脾胃培源方加減聯合針刺治療慢性萎縮性胃炎伴腸化生效果的多中心臨床隨機對照試驗

吳凱瑞 葉宇 李嬌月 裴蓓 李學軍 程紅亮

【摘要】 背景 慢性萎縮性胃炎（CAG）伴腸化生（IM）是胃癌的獨立危險因素，長期的炎癥與氧化應激反應刺激患者的身心狀態?，F代醫療模式下質子泵抑制劑和胃黏膜保護劑滿足不了患者的高抗藥性，尋求有效的中醫新療法、多手段治療CAG伴IM已迫在眉睫。目的 評價中藥復方脾胃培源方加減聯合針刺治療CAG伴IM臨床療效及其安全性。方法 選取2022年1月—2023年9月就診于安徽中醫藥大學第二附屬醫院脾胃科、治未病中心和北京中醫藥大學第三附屬醫院經胃鏡及病理組織檢查確診結果為CAG伴IM患者202例，采用隨機數字表法分為對照組67例，治療組A 68例，治療組B 67例，均參與6周治療。（1）對照組：鋁鎂加混懸液聯合葉酸片（3次/d）；（2）治療組A：予脾胃培源方分證型加減（2次/d）；（3）治療組B：脾胃培源方（用法同組A）聯合針刺（1次/d），以足三里、梁丘、公孫、內關、中脘為主穴，據證型選用配穴。治療前及治療6周后記錄OLGA、OLGIM分期，胃黏膜病理療效，胃黏膜病理評分，臨床癥狀評分，患者報告結局（PRO）量表評分，藥物相關不良事件（AE）和藥物不良反應（ADR）情況。結果 完成6周療程的患者共192例（對照組：62例，治療組A：66例，治療組B：64例）患者。對照組有效率為48.39%（30/62），治療組A有效率為69.70%（46/66），治療組B有效率為71.88%（46/64）；三組有效率比較，差異有統計學意義（χ2=9.144，P=0.01）。三組治療后胃黏膜病理評分、臨床癥狀評分、PRO量表評分均較同組治療前降低（P<0.05）。胃黏膜病理評分：治療組A和治療組B慢性炎癥、萎縮、IM評分均低于對照組，活動性炎癥、發育不良評分均高于對照組（P<0.05）。臨床癥狀評分：治療組A和治療組B胃脘脹滿、胃脘痛評分均低于對照組（P<0.05）。PRO量表評分：治療組A和治療組B反酸、消化不良、排便、心理狀態、全身癥狀及總分均低于對照組（P<0.05）。三組AE、ADR發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論 脾胃培源方聯合針刺治療CAG伴IM的總體臨床療效優于鋁鎂加混懸液聯合葉酸片，比傳統抗酸劑與胃黏膜保護劑效果更佳。

【關鍵詞】 慢性萎縮性胃炎；腸化生；脾胃培源方；針藥聯合；臨床療效；隨機對照試驗

【中圖分類號】 R 573.32 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0823

A Multicenter Randomized Controlled Clinical Trial Study on the Effect of Piwei Peiyuan Decoction Combined with Acupuncture in the Treatment of Chronic Atrophic Gastritis with Intestinal Metaplasia

WU Kairui1，YE Yu1，LI Jiaoyue2，PEI Bei1，LI Xuejun3*，CHENG Hongliang4*

1.The Second Affiliated Hospital of Anhui University of Traditional Chinese Medicine，Hefei 230061，China

2.The Third Affiliated Hospital of Beijing University of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100029，China

3.Department of Spleen and Stomach Diseases，the Second Affiliated Hospital of Anhui University of Traditional Chinese Medicine，Hefei 230061，China

4.Department of Brain Disease，the Second Affiliated Hospital of Anhui University of Traditional Chinese Medicine，Hefei 230061，China

*Corresponding authors：LI Xuejun，Professor/Chief physician/Doctoral supervisor；E-mail：lixuejun0308@126.com

CHENG Hongliang，Associate professor/Chief physician/Doctoral supervisor；E-mail：chl.75811@163.com

【Abstract】 Background Chronic atrophic gastritis（CAG）with intestinal metaplasia（IM） is an independent risk factor for gastric cancer. Long-term inflammation and oxidative stress response stimulate the physical and mental state of patients. Under the modern medical model，proton pump inhibitors and gastric mucosal protective agents are increasingly unable to meet the high drug resistance of patients. It is urgent to seek effective new Chinese medicine treatments and multiple methods to treat CAG and IM. Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of modified Piwei Peiyuan Decoction combined with acupuncture in the treatment of CAG with IM. Methods From January 2022 to September 2023，202 patients with CAG and IM diagnosed by gastroscopy and pathological examination in the Department of Spleen and Stomach，the Center for Preventive Treatment of Disease，the Second Affiliated Hospital of Anhui University of Traditional Chinese Medicine and the Third Affiliated Hospital of Beijing University of Traditional Chinese Medicine were selected. The patients were divided into control group（n=67），treatment group A（n=68） and treatment group B（n=67） by random number table method. All patients participated in 6 weeks of treatment：（1）Control group：aluminum magnesium suspension combined with folic acid tablets（3 times/d）；（2）Treatment group A：to add and subtract syndrome types of Piwei Peiyuan Decoction（2 times/d）；（3）Treatment group B：Piwei Peiyuan Decoction（the same as group A）combined with acupuncture（1 time/d），with Zusanli，Liangqiu，Gongsun，Neiguan，Zhongwan as the main points，according to the syndrome type selection of acupoints. Before and 6 weeks after treatment，OLGA，OLGIM staging，gastric mucosal pathological efficacy，gastric mucosal pathological score，clinical symptom score，PRO scale score，drug-related adverse events（AE）and adverse drug reactions（ADR）were recorded. Results A total of 192 patients completed the 6-week course of treatment（62 in the control group，66 in the treatment group A，and 64 in the treatment group B）. The effective rate of the control group was 48.39%（30/62），the effective rate of the treatment group A was 69.70%（46/66），and the effective rate of the treatment group B was 71.88%（46/64）. There was a statistically significant difference in the effective rate among the three groups（χ2=9.144，P=0.01）. After treatment，the gastric mucosal pathological score，clinical symptom score and PRO scale score in the three groups were lower than those in the same group before treatment（P<0.05）. Pathological score of gastric mucosa：the scores of chronic inflammation，atrophy and IM in treatment group A and treatment group B were lower than those in control group，and the scores of active inflammation and dysplasia were higher than those in control group（P<0.05）. Clinical symptom score：the scores of epigastric fullness and epigastric pain in treatment group A and treatment group B were lower than those in control group（P<0.05）. The PRO scale score：the treatment group A and the treatment group B were lower than the control group in acid reflux，dyspepsia，defecation，psychological state，systemic symptoms and total score（P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of AE and ADR among the three groups（P>0.05）. Conclusion The overall clinical efficacy of Piwei Peiyuan Decoction combined with acupuncture is better than that of aluminum magnesium suspension combined with folic acid tablets，which is better than that of traditional antacids and gastric mucosal protective agents.

【Key words】 Chronic atrophic gastritis； Intestinal metaplasia； Piwei Peiyuan decoction； Combination of acupuncture and medicine； Clinical efficacy；Randomized controlled trial

慢性萎縮性胃炎（CAG）是一種炎癥性疾病，其特征是胃腺體結構的喪失被非本位結締組織的腺結構所取代，是許多患者炎癥轉化為癌癥的重要病變［1］，以其基礎上伴發的腸化生（IM）和/或異型增生，被稱為癌前病變（PLGC）。CAG在臨床中通常以內窺鏡影像作為重要診斷標準。近些年來，越來越多的學者利用真實數據資料和電子系統結合內窺鏡創建了深度學習模型，這些診斷模型在微調后的靈敏度、特異度、準確性分別達到93%、94%、93.5%［2］。幽門螺桿菌感染、膽汁反流性食管炎、長期過量的酒精攝入、無規律的飲食等均會刺激胃酸超量分泌，刺激黏膜糜爛、出血，并伴有胃組織的炎癥性細胞膨脹。因此，現代醫學對于CAG伴IM的治療達成共識，推薦使用抗酸劑以抑制胃酸，同時注重保護胃黏膜［3］。但質子泵抑制劑（PPI）、抗酸劑或H2受體拮抗劑（H2RA）的長期使用會降低機體對其他藥物的生物利用度［4］，存在出血性胃炎的風險［5］。也有一些研究證明，長期使用PPI可能導致CAG的進展和胃癌的發展［6-8］，同時極大增加了機體產生耐藥性和不良反應的風險。

對于傳統中醫而言，CAG是現代病名，根據其臨床癥狀歸屬于經典書籍中的“痞滿”“胃脘痛”“吐酸”“嘈雜”等疾病范疇，但臨床觀察發現本病多以上腹部脹氣滿悶和疼痛為主要癥狀。脾胃培源方的問世，是在首批“全中國名老中醫”馬駿教授的指導下，結合“安徽省名中醫”李學軍教授多年臨床實踐總結的經驗效方。同時也有為方便臨床醫生使用特制成的丸劑——脾胃培源丸（藥監局備案號：皖藥制備字Z20230004000），更加符合現代消費與生活需求。課題組前期研究表明，脾胃培源方具有良好的治療CAG作用［9-14］。與此同時，越來越多的學者在臨床中應用針刺治療CAG，報道顯示針刺療法在調節胃酸分泌、增加胃黏膜血流、提高機體免疫、改善癥狀及保護胃黏膜等方面達到了良好療效［15-16］，在臨床應用中獲得廣泛認可。

大量研究證明，中醫藥治療慢性胃炎的有效性，其優勢為高治愈率和低不良反應率［17-19］。但是臨床試驗研究的缺少阻礙了中醫藥治療CAG伴IM的進一步推廣。為此，本研究開展多中心、隨機對照研究，量化評估基于“四診合參”的中藥復方脾胃培源方聯合針刺對臨床實踐的指導效果，為中醫方案治療CAG伴IM提供新的科學依據。

1 資料與方法

1.1 樣本量估計

根據前期預試驗結果，對照組、治療組A和治療組B三組的有效率分別為43%、70%和70%。把握度1-β=0.90，檢驗水準α=0.05（雙側），對照組∶治療組A∶治療組B=1∶1∶1，利用以下公式：

nij=

采用PASS 2021軟件Proportions菜單下的“Tests for Multiple Proportions in a One-Way Design”進行樣本量估計。根據預先設定的參數，采用PASS 2021軟件計算后可知，每組均需要樣本63例?？紤]到脫落率（20%），因此本研究共納入208例研究對象，可以保證研究結果的準確性與科學性。

1.2 倫理審批

本研究經安徽中醫藥大學第二附屬醫院倫理委員會批準（倫理批準文號：2022-zj-20），該試驗遵循臨床實踐原則，所有患者詳細了解且同意參與本研究，并已簽署相關知情同意書，此次研究流程均遵從《赫爾辛基宣言》。

1.3 一般資料

選取2022年1月—2023年9月就診于安徽中醫藥大學第二附屬醫院脾胃科、治未病中心和北京中醫藥大學第三附屬醫院的患者，且經胃鏡及病理組織檢查確診結果為CAG伴IM。研究共納入208例確診為CAG伴IM患者（均已排除幽門螺桿菌感染），在采集受試者資料過程中，有6例受試者因信息不完整被排除，共有202例受試者參與本研究。采用隨機數字表法分為對照組67例，治療組A 68例，治療組B 67例。

研究全程中因受試者自行退出、依從性差等不可控因素，對照組脫落5例，治療組A脫落2例，治療組B脫落3例。192例患者OLGA、OLGIM風險分期中高危分期人數分別為107、70例，低危分期人數分別為85、122例；證型分布：肝胃不和證60例（31.25%），脾胃氣虛證58例（30.21%），胃絡瘀阻證21例（10.94%），脾胃濕熱證20例（10.42%），脾胃虛寒證19例（9.90%），胃陰不足證14例（7.29%）。三組年齡、性別、是否長期居留本市、婚姻狀況、教育程度、消化道腫瘤家族史、有無睡眠障礙、BMI、中醫證型分布比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；三組飲酒史比較，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

1.4 西醫診斷標準

（1）內鏡下表現：可見黏膜紅斑、黏膜出血點或斑塊、黏膜粗糙伴或不伴水腫、充血滲出等基本表現。CAG內鏡下可見黏膜外觀蒼白，胃黏膜變薄導致血管清晰度增加，胃皺襞缺失。

（2）伴或不伴糜爛：糜爛的類型有兩種，平坦型和隆起型，前者表現為胃黏膜有單一或多個糜爛灶，大小從針尖樣到直徑數厘米不等；后者可見1個或多個直徑5～10 mm疣狀、膨脹皺襞狀或丘疹樣突起，突起的頂端可見黏膜缺損或臍樣凹陷，中央有糜爛，因此，在診斷時應予以描述，如慢性非萎縮性胃炎或CAG伴

糜爛。

（3）活檢組織病理學診斷：應該從可疑的萎縮/化生區域獲取活檢，以進行組織病理學確認和風險分層；至少從分別在胃竇、胃角和胃體取活檢，建議取2～3塊組織，標本應足夠大且達到黏膜肌層，結果顯示胃的固有腺體萎縮，即可診斷為CAG，無論活檢標本數量和萎縮程度如何。

（4）IM診斷：應重視IM范圍，范圍廣度與胃癌發病率的危險性呈正相關。IM常呈現淺藍色嵴和白色不透明區域。IM分型對胃癌的預測亦有積極意義。

（5）臨床癥狀：主要臨床癥狀為胸骨后疼痛、脹悶或有灼燒感［20］。

1.5 中醫診斷標準

中醫診斷標準采用《胃脘痛中醫診療專家共識意見（2017）》［21］，包括肝胃不和證、脾胃氣虛證、胃絡瘀阻證、脾胃虛寒證、脾胃濕熱證、胃陰不足證。

（1）肝胃不和證。①主癥：胃脹、痛或灼燒感；脅肋部脹滿不適或疼痛。②次癥：癥狀因情緒因素誘發或加劇，心煩易怒；噯氣；反酸；口干或苦；大便干燥。③舌脈：舌淡紅，舌苔薄白或黃；脈弦或弦數。

（2）脾胃濕熱證。①主癥：腹部脹或痛；身體困重；大便黏滯或溏滯。②次癥：食少；消化不良；口苦或臭；精神困倦。③舌脈：舌紅，舌苔黃膩；脈滑或數。

（3）脾胃氣虛證。①主癥：胃脹或胃痛隱隱；餐后胃痛加重；疲倦乏力。②次癥：消化不良；四肢不溫；大便溏薄。③舌脈：舌色淡或舌邊有齒印，舌苔薄白；脈虛弱。

（4）脾胃虛寒證。①主癥：胃痛隱隱，綿綿不休；喜溫喜按，得溫則減。②次癥：勞累或受涼后發作或加??；嘔吐呈清水樣；精神疲憊；周身倦??；腹瀉或伴不消化食物殘余。③舌脈：舌淡胖，舌邊有齒痕，舌苔白滑；脈沉弱。

（5）胃陰不足證。①主癥：胃部灼熱疼痛；胃中嘈雜樣感覺。②次癥：類似饑而不欲食；口燥唇干；大便干結。③舌脈：舌紅或干燥，或有裂紋，舌苔少或無；脈細或數。

（6）胃絡瘀阻證。①主癥：胃感痞滿或痛有定處。②次癥：胃痛日久不愈；痛如針刺。③舌脈：舌暗紅或有瘀點；脈弦或澀。

以緩解癥狀，恢復脾胃功能，防止疾病進展為治療終點，同時關注胃黏膜糜爛、萎縮、腸腺體化生、上皮內瘤變（異型增生）等病變。

1.6 納入標準

（1）年齡18～75歲，性別不限；（2）接受胃鏡檢查者且病理組織結果確診為CAG伴有腸腺體化生者；（3）臨床癥狀至少有餐后胃脹、胃灼燒樣感覺者；（4）對本研究知情同意并接受全程治療者；（5）臨床資料完整者。

1.7 排除標準

（1）近2周內服用過PPI、H2RA、抗膽堿能藥物、促動力學藥物（包括中藥）等其他可能影響消化道功能的藥物者；（2）近1個月內服用過抗生素者；（3）合并有嚴重消化道、血液、神經系統惡性腫瘤等原發性疾病者；（4）伴有消化道出血，食管、胃、十二指腸穿孔等急性期患者；（5）患有嚴重精神類疾病及法律規定的殘疾者（聾、盲、啞、精神障礙、智力障礙等）；（6）咽喉有重癥疾病不能行胃鏡插入操作者；（7）2周內有飲酒史的患者；（8）幽門螺桿菌感染者；（9）對本研究中藥物成分過敏的患者；（10）妊娠期和哺乳期婦女；（11）拒絕參與本研究者；（12）同時參與其他臨床試驗的患者。

1.8 脫落標準

（1）自行退出試驗的患者；（2）研究期間隨訪失蹤的患者；（3）主觀依從性差而掉落的患者；（4）出現嚴重不良反應者。

1.9 研究方法

對照組患者給予鋁鎂加混懸液（15 mL/袋；揚州一洋制藥有限公司）1袋/次，葉酸片（5 mg/片；常州制藥廠有限公司）1片/次，3次/d，飯后1 h服用，連續6周。治療組A基于脾胃培源方（白術20 g，炙黃芪18 g，

石斛15 g，白芍10 g，香附10 g，劉寄奴6 g）根據證型加減，2次/d，早晚餐后1 h服用，連續6周。治療組B采用針藥聯合的治療方案，參考《胃脘痛中醫診療專家共識意見（2017）》，中藥復方同治療組A，同時聯合針刺，以足三里、梁丘、公孫、內關、中脘為主穴［22］，分證型選用配穴，1次/d，連續6周。

治療組A中醫治療方案：肝胃不和證：脾胃培源方加北柴胡10 g，木香10 g，厚樸10 g，吳茱萸3 g；脾胃濕熱證：脾胃培源方加茯苓20 g，茵陳15 g，砂仁8 g，豆蔻8 g；脾胃氣虛證：脾胃培源方石斛增至20 g，黃芪增至20 g，加太子參10 g，炙甘草5 g；脾胃虛寒證：脾胃培源方加炒谷芽30 g，麥芽30 g，肉豆蔻10 g，山藥20 g，炙甘草5 g；胃陰不足證：脾胃培源方石斛增至20 g，白芍增至20 g，加赤芍20 g，甘草6 g；胃絡瘀阻證：脾胃培源方加白花蛇舌草20 g，醋莪術10 g，檳榔10 g。

治療組B中醫治療方案：中藥復方同治療組A，針刺主穴為足三里、梁丘、公孫、內關、中脘5個穴位，分別對應足陽明胃經、手厥陰肝經、足太陰脾經及任脈五條經脈，配穴根據不同證型辨證［22-23］。肝胃不和證：主穴配期門，太沖，肝俞；脾胃濕熱證：主穴配內庭，陰陵泉，胃俞；脾胃氣虛證：主穴配氣海，神闕，脾俞，梁丘；脾胃虛寒證：主穴配梁門，氣海，脾俞，上脘，下脘，并加艾灸；胃陰不足證：主穴配三陰交，太溪，天樞、豐??；胃絡瘀阻證：主穴配膈俞，血海，太沖。

1.10 觀察指標

1.10.1 主要臨床結果指標：（1）患者于療程開始前及結束后接受胃鏡檢查，對比胃黏膜病理狀態有無好轉，并分為治愈（萎縮消失）、顯著有效（萎縮/腸腺體化生評分下降至少2分）、有效（萎縮/腸腺體化生評分下降1分）和無效（無變化或發生進展）［23］。

（2）治療前后胃鏡下胃黏膜病理評分（慢性炎癥，活動性炎癥，萎縮，腸腺體化生及發育不良以及總評分［20，23-24］：采集各組胃竇、胃底、胃體標本，通過上述各類病理評分評估胃黏膜病理的改善。

為了盡可能保持標準的一致性，在研究過程中，每一批患者由同一位經驗豐富的胃鏡專家和專業的病理學家綜合評估。所有參加評估的內鏡專家和病理學家使用同一套評估標準。

1.10.2 次要臨床結果指標：（1）OLGA及OLGIM分期及逆轉率的變化，采用OLGA、OLGIM新悉尼分期標準分別對萎縮和IM分期，分為0～Ⅳ期［23］。胃黏膜固有腺體減少，而表型無變化即為萎縮；固有腺體減少≤原有腺體的1/3為輕度萎縮，計1分；減少介于原有腺體1/3～2/3即中度萎縮，計2分；減少>原有腺體的2/3為重度萎縮，計3分；無萎縮計0分。腸化區占腺體和表面上皮總面積不超過1/3為輕度IM計1分；介于1/3～2/3為中度IM計2分；超過2/3即重度IM計3分；無計0分（表2）［24］。有學者通過Kappa統計數據表明CAG患者同時伴IM的情況下，用IM替代CAG可顯著增加受試者之間一致性，即OLGIM可能優于OLGA［25-26］。采用逆轉率評價受試者治療前后OLGA及OLGIM評分及其效果，將治療前后的OLGA或OLGIM分期降低≥1期定義為逆轉，與之相反，增加≥1期為進展，并提出逆轉率計算公式，逆轉率（%）=（治療后逆轉病例數/總病例數）×100%［27］。

（2）臨床癥狀評分的改善。根據《中藥新藥臨床研究指導原則：試行》［28］和《脾胃病癥狀量化標準專家共識意見（2017）》［29］，對3組受試者治療前后進行中醫癥狀評分，根據癥狀的無、輕、中、重度分為4級，分別對應主癥（胃脘脹滿和胃脘痛）計0、2、4、6分，次癥（食少納呆、神疲乏力、氣短懶言和大便不爽）計0、1、2、3分；分數越高代表癥狀越重。

（3）患者報告結局（PRO）量表評價。本研究采用PRO量表作為重要的一項療效評價指標，從6個維度對受試者進行評價（反酸、消化不良、排便、心理狀態、社會功能、全身癥狀）。目的是能夠從醫生和患者的角度全面評價療效，更注重自我感受，減少患者痛苦［30-32］。慢性消化系統疾病PRO量表作為一種具有良好信度和效度的通用量表，可用于這些疾病的療效評價和重疊癥狀。

（4）安全性觀測結果。

1.11 統計學方法

采用SPSS 25.0統計軟件進行數據分析。計量資料經Shapiro-Wilk正態性檢驗，均符合正態分布，數據以（x-±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，同組治療前后的比較采用配對t檢驗；計數資料的比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法；等級資料比較采用非參數檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 主要臨床結果評價

2.1.1 改善胃黏膜萎縮評價：對照組有效率為48.39%（30/62），治療組A有效率為69.70%（46/66），治療組B有效率為71.88%（46/64）；三組有效率比較，差異有統計學意義（χ2=9.144，P=0.01）。

2.1.2 胃黏膜組織病理評分：治療前，三組胃鏡黏膜慢性炎癥、活動性炎癥、萎縮、IM、發育不良評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，三組胃鏡黏膜慢性炎癥、活動性炎癥、萎縮、IM、發育不良評分比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；其中治療組A和治療組B慢性炎癥、萎縮、IM評分均低于對照組，活動性炎癥、發育不良評分均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；三組治療后慢性炎癥、活動性炎癥、萎縮、IM、發育不良評分均較同組治療前降低，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.2 次要臨床結果評價

2.2.1 OLGA和OLGIM分期：三組治療前OLGA、OLGIM分期比較，差異無統計學意義（P>0.05）；三組治療后OLGA分期比較，差異有統計學意義（P<0.05）；三組治療后OLGIM分期比較，差異無統計學意義（P>0.05）；見表4、5。

OLGA逆轉率：對照組為45.16%（27/62），治療組A為69.70%（46/66），治療組B為70.31%（45/64），三組OLGA逆轉率比較，差異有統計學意義（χ2=10.996，P=0.004）。OLGIM逆轉率：對照組為48.39%（30/62），治療組A為75.76%（50/66），治療組B為79.69%（51/64），三組OLGIM逆轉率比較，差異有統計學意義（χ2=16.863，P<0.001）。

2.2.2 臨床癥狀評分的改善：治療前，三組胃脘脹滿、胃脘痛、大便不爽、食少納呆、神疲乏力、氣短懶言評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，三組大便不爽、食少納呆、神疲乏力、氣短懶言評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；三組胃脘脹滿、胃脘痛評分比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；治療組A和治療組B胃脘脹滿、胃脘痛評分均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）；三組治療后胃脘脹滿、胃脘痛、大便不爽、食少納呆、神疲乏力、氣短懶言評分均較同組治療前降低，差異有統計學意義（P<0.05），見表6。

2.2.3 PRO量表評價：治療前，三組反酸、消化不良、排便、心理狀態、總分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；三組社會功能和全身癥狀評分比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。

治療后，三組社會功能比較，差異無統計學意義（P>0.05）；三組反酸、消化不良、排便、心理狀態、全身癥狀及總分比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；其中治療組A和治療組B反酸、消化不良、排便、心理狀態、全身癥狀及總分均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；三組治療后反酸、消化不良、排便、心理狀態、社會功能、全身癥狀及總分均較同組治療前降低，差異有統計學意義（P<0.05），見表7。

2.2.4 安全性觀測結果：研究期間，對照組2例（3.23%）、治療組A 1例（1.52%）、治療組B 1例（1.56%）患者發生不良事件（AE），三組AE發生率比較，差異無統計學意義（P=0.333）；對照組2例（3.23%）、治療組A 1例（1.52%）、治療組B 2例（3.13%）發生藥物不良反應（ADR），三組ADR發生率比較，差異無統計學意義（P=0.200）。

3 討論

CAG伴IM是發育不良和癌癥的前兆，是腸型胃癌前息息相關的關鍵一環。在胃長期炎癥損傷的背景下，CAG經多種不良因素交互作用后，進化為腸腺體化生的風險因素不同程度地增加，組織學表現為胃腺體細胞結構的喪失及被幽門型腺體、腸道型上皮和其他纖維組織取代［33］。亞洲是CAG的高發地區，一項納入的8 892例存在消化系統癥狀的患者調查結果顯示，CAG占慢性胃炎分型比為17.7%；活檢診斷為CAG的患者占比25.8%［34］。迄今為止，CAG的發病機制尚不清楚，歐美等國針對CAG及IM的診斷和治療的最優臨床指導仍具有局限性，這導致對這種病變的風險分層認識不佳。大多數學者基本贊同定期復查與跟蹤隨訪是主要手段，普遍認為CAG主要與幽門螺桿菌感染、胃蛋白酶、胃酸等多種內源性及外源性致病因素破壞了正常胃黏膜工作日常，刺激胃黏膜異變——糜爛或隆起，主細胞和腺體數量減少，血管透見度上升。據調查，年齡、肥胖、過度飲酒、長期吸煙、免疫失衡、藥物刺激，高度的工作壓力、不良飲食習慣及胃腸激素改變及家族史等多種因素均與該疾病的發病率呈正相關［35-38］。CAG具有向低、高等級上皮內瘤變進化的惡性變風險，現已被明確評價為PLGC，這在Correa's cascade模型中是可以預期的［39］。一項韓國的研究表明對于IM的治療，早期根除治療可逆轉組織學進展，這個方案對預防胃癌是重要和必要的［40］。鑒于組織化生的廣泛流行，本次項目在CAG的治療方案基礎上研究腸腺體化生的多種診療計劃，對及早揭示消化系統病變、早期預防胃腸道惡性腫瘤提供管理指導，與中國傳統醫學提倡的“治未病”理念不謀而合，防患于未然。

幽門螺桿菌感染導致產生的一系列相關癥狀，在使用含鉍劑的四聯療法根除幽門螺桿菌以后?？梢缘玫接行Ы鉀Q［41］。因此，在本研究中主要排除了幽門螺桿菌陽性患者，目的是確定中藥復方在逆轉非幽門螺桿菌造成的CAG伴IM療效。但同時也存在一定局限性——對中醫手段治療CAG伴IM的有效率評價缺乏整體性，存在截斷性。

現代醫學治療CAG伴IM主要是在消除幽門螺桿菌感染的背景下應用抗酸劑和胃黏膜保護劑，焦慮抑郁狀態患者需額外增加抗焦慮或抗抑郁藥物。目前使用頻次最高的藥物即PPI和胃黏膜保護劑。但是在耐藥性不斷增加的背景下，此方案失敗的可能性日益增加，且隨著PPI相關的不良反應報道增多，更多的研究證明長期使用PPI與CAG發生率的增加相關［42-44］。中醫藥在治療CAG上發揮著獨特優勢，多年來大量臨床數據與藥理研究均證實［45-50］，中醫藥不僅可有效改善CAG患者的臨床不適癥狀，亦可有效阻止萎縮胃黏膜的病理進展，不同程度地逆轉腸腺體化生。本研究治療組分別選用中藥處方脾胃培源方辨證加減或采用“針藥聯合”方式，同時運用脾胃培源方與針刺辨證治療?！罢w觀念”“辨證論治”正是中醫學的核心理論，是經過數千年的實證檢驗不斷豐富充實的世界寶藏。

根據團隊前期的藥理實驗與臨床療效觀察［9-14，51-56］，脾胃培源方中除了單味藥物本身的藥效功用外，組合成藥對更能增強藥效：炙黃芪、白術合用有補中益氣、溫中健脾、散寒止痛之功；石斛補脾養胃、益氣養陰；輔以白芍柔肝養血、補血活血；香附疏肝理氣、和胃行氣止痛；劉寄奴為引經藥，藥效入脾經，健脾醒脾，破血通經。全方溫中與健脾合用，理氣和血，攻補兼施。脾胃培源方也是一種多靶點的藥物，在保護胃黏膜的同時，通過其活性成分調節分子網絡來控制療效。方中發揮藥理作用的核心成分包含：槲皮素、山奈酚和木樨草素等，其中槲皮素憑借調節PI3K、MAPK及ERK等信號通路，表達Bcl-2家族及caspases家族蛋白，通過發揮誘導細胞凋亡機制達到降低炎癥性、抗腫瘤的目的［57-58］。山柰酚則被證實能夠誘導細胞周期停滯并促進細胞凋亡，通過調節核因子（NF）-κB，TFF2通路減少白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥因子的生成，調控血清胃蛋白酶原（PG）水平，修復病變胃黏膜［42，59-60］。針刺治療是中醫臨床治療的另一重要手段。據報道，針刺通過調控中樞神經通路能夠達到調節胃腸道激素分泌的目的，進一步控制胃酸分泌，調節細胞增殖與凋亡，增加胃血流量，調節細胞因子，修復胃黏膜屏障［42-44］。

4 小結

中藥復方脾胃培源方及針刺聯合脾胃培源方均是一種安全有效的方法，在改善臨床癥狀方面比抗酸劑更直觀有效，在治療CAG伴IM方面具有一定的優勢。然而，中醫治療方案還存在許多局限性，可能需要進一步研究。未來的研究包括：（1）脾胃培源方治療CAG伴IM的分子機制尚未完全闡明，這是今后臨床研究中需要關注的問題；（2）未來的臨床試驗應繼續擴大樣本量，盡量控制抽樣誤差；（3）延長研究觀察時間，更加全面評價藥物是否有效；（4）增加回訪次數，在研究組人員充足的情況下盡可能增加隨訪次數，增加研究評價節點；（5）評估藥物成本，將成本與療效聯合評價。本臨床試驗表明，服用脾胃培源方聯合針刺治療CAG伴IM，可成為一種新的、長期的、安全有效的替代方案。

作者貢獻：吳凱瑞提出研究思路，設計研究方案，負責研究的構思與步驟，撰寫論文；吳凱瑞、葉宇、李嬌月進行數據的收集與清洗，統計學處理，統計表的繪制與展示；裴蓓負責進行論文的修訂與標準；李學軍、程紅亮負責文章的質量審查，對文章進行監督管理。

本文無利益沖突。

參考文獻

RUGGE M，CORREA P，DIXON M F，et al. Gastric mucosal atrophy：interobserver consistency using new criteria for classification and grading［J］. Aliment Pharmacol Ther，2002，16（7）：1249-1259. DOI：10.1046/j.1365-2036.2002.01301.x.

SHI Y T，WEI N，WANG K H，et al. Deep learning-assisted diagnosis of chronic atrophic gastritis in endoscopy［J］. Front Oncol，2023，13：1122247. DOI：10.3389/fonc.2023.1122247.

FANG J Y，DU Y Q，LIU W Z，et al. Chinese consensus on chronic gastritis（2017，Shanghai）［J］. J Dig Dis，2018，19（4）：182-203. DOI：10.1111/1751-2980.12593.

JEONG S H，MOLLOY L，ANG E，et al. Re-thinking the possible interaction between proton pump inhibitors and capecitabine［J］. Cancer Chemother Pharmacol，2022，90（5）：381-388. DOI：10.1007/s00280-022-04473-9.

RIVERA A S，HARNE P S，CARDENAS C，et al. S3666 Severe hemorrhagic gastritis in a patient receiving PD-1 inhibitor treated with high dose proton pump inhibitor［J］. Am J Gastroenterol，2022，117（10S）：e2300. DOI：10.14309/01.ajg.0000871304.75140.12.

DILAGHI E，BELLISARIO M，ESPOSITO G，et al. The impact of proton pump inhibitors on the development of gastric neoplastic lesions in patients with autoimmune atrophic gastritis［J］. Front Immunol，2022，13：910077. DOI：10.3389/fimmu.2022.910077.

ABRAHAMI D，MCDONALD E G，SCHNITZER M E，et al. Proton pump inhibitors and risk of gastric cancer：population-based cohort study［J］. Gut，2022，71（1）：16-24. DOI：10.1136/gutjnl-2021-325097.

WALDUM H L，S?RDAL ?，FOSSMARK R. Proton pump inhibitors（PPIs）may cause gastric cancer - clinical consequences［J］. Scand J Gastroenterol，2018，53（6）：639-642. DOI：10.1080/00365521.2018.1450442.

裴蓓，劉云，宋標，等. 脾胃培源方治療慢性萎縮性胃炎脾胃虛弱證患者療效及對胃黏膜三葉因子2、核因子-κB表達的影響［J］. 中國中醫藥信息雜志，2023，30（3）：121-125. DOI：10.19879/j.cnki.1005-5304.202203762.

魏思媛，劉云，孫琴，等. 基于網絡藥理學研究白術-黃芪藥對抗胃癌作用機制［J］. 現代中藥研究與實踐，2022，36（1）：80-85. DOI：10.13728/j.1673-6427.2022.01.016.

李玉鳳，陳亮亮，李學軍. 基于TGF-β1/Smad3通路探討脾胃培源方對 慢性萎縮性胃炎大鼠干預作用［J］. 湖南中醫藥大學學報，2019，39（2）：173-177. DOI：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.02.006.

李玉鳳. 慢性萎縮性胃炎中醫證候分布規律及脾胃培源方對慢性萎縮性胃炎大鼠胃組織Shh、Gli-l、Ptch、Smo表達的影響

［D］. 合肥：安徽中醫藥大學，2019.

李學軍，吳婧，陳亮亮，等. 脾胃培源方對脾胃虛弱型慢性萎縮性胃炎的臨床療效及理化指標的影響［J］. 中國中西醫結合消化雜志，2016，24（7）：541-544. DOI：10.3969/j.issn.1671-038X.2016.07.14.

李學軍，俞紅五，吳婧，等. 脾胃培源灌腸方對UC大鼠DOR、β-arrestinl、Bcl-2表達的影響［J］. 湖南中醫雜志，2018，34（10）：161-163. DOI：10.16808/j.cnki.issn1003-7705.2018.10.071.

李璟，李琪，王碩碩，等. 隔物灸法對慢性胃炎患者胃黏膜保護的臨床效應研究［J］. 世界科學技術-中醫藥現代化，2016，18（3）：361-367. DOI：10.11842/wst.2016.03.006.

李琪，吳夢蝶，吳煥淦，等. 針灸治療慢性萎縮性胃炎臨床隨機對照試驗研究綜述［J］. 世界科學技術-中醫藥現代化，2019，21（8）：1563-1572. DOI：10.11842/wst.2019.08.002.

YANG L J，LIU X Y，ZHU J J，et al. Progress in traditional Chinese medicine against chronic gastritis：from chronic non-atrophic gastritis to gastric precancerous lesions［J］. Heliyon，2023，9（6）：e16764. DOI：10.1016/j.heliyon.2023.e16764.

ZHANG T，ZHANG B H，XU J K，et al. Chinese herbal compound prescriptions combined with Chinese medicine powder based on traditional Chinese medicine syndrome differentiation for treatment of chronic atrophic gastritis with erosion：a multi-center，randomized，positive-controlled clinical trial［J］. Chin Med，2022，17（1）：142. DOI：10.1186/s13020-022-00692-7.

LIU Y T，CAI C C，QIN X M. Regulation of gut microbiota of Astragali Radix in treating for chronic atrophic gastritis rats based on metabolomics coupled with 16S rRNA gene sequencing［J］. Chem Biol Interact，2022，365：110063. DOI：10.1016/j.cbi.2022.110063.

SHAH S C，PIAZUELO M B，KUIPERS E J，et al. AGA clinical practice update on the diagnosis and management of atrophic gastritis：expert review［J］. Gastroenterology，2021，161（4）：1325-1332.e7. DOI：10.1053/j.gastro.2021.06.078.

張聲生，周強. 胃脘痛中醫診療專家共識意見（2017）［J］. 中醫雜志，2017，58（13）：1166-1170. DOI：10.13288/j.11-2166/r.2017.13.023.

DU Y Q，SU T，HAO J Y，et al. Gastro-protecting effect of gefarnate on chronic erosive gastritis with dyspeptic symptoms［J］. Chin Med J，2012，125（16）：2878-2884.

TYTGAT G N. The Sydney System：endoscopic division. Endoscopic appearances in gastritis/duodenitis［J］. J Gastroenterol Hepatol，1991，6（3）：223-234. DOI：10.1111/j.1440-1746.1991.tb01469.x.

RUGGE M，CORREA P，DI MARIO F，et al. OLGA staging for gastritis：a tutorial［J］. Dig Liver Dis，2008，40（8）：650-658. DOI：10.1016/j.dld.2008.02.030.

CAPELLE L G，DE VRIES A C，HARINGSMA J，et al. The staging of gastritis with the OLGA system by using intestinal metaplasia as an accurate alternative for atrophic gastritis［J］. Gastrointest Endosc，2010，71（7）：1150-1158. DOI：10.1016/j.gie.2009.12.029.

WHO Classification of Tumours Editorial Board.WHO classification of tumours of digestive system［M］. Lyon：IARC Press，2019.

張賀軍，金珠，崔榮麗，等. OLGA分期、分級評估系統在胃鏡活檢組織病理學評價中的應用［J］. 中華消化內鏡雜志，2014，31（3）：121-125. DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-5232.2014.03.001.

鄭筱萸. 中藥新藥臨床研究指導原則：試行［M］. 北京：中國醫藥科技出版社，2002.

張聲生，劉鳳斌，侯政昆. 脾胃病癥狀量化標準專家共識意見（2017）［J］. 中華中醫藥雜志，2017，32（8）：3590-3596.

TANG X D，ZHOU L Y，ZHANG S T，et al. Randomized double-blind clinical trial of Moluodan（摩羅丹）for the treatment of chronic atrophic gastritis with dysplasia［J］. Chin J Integr Med，2016，22（1）：9-18. DOI：10.1007/s11655-015-2114-5.

唐旭東，王萍，劉保延，等. 基于慢性胃腸疾病患者報告臨床結局測量量表的編制及信度、效度分析［J］. 中醫雜志，2009，50（1）：27-29. DOI：10.13288/j.11-2166/r.2009.01.013.

張艷宏，劉保延，劉志順，等. PRO與中醫臨床療效評價［J］. 中醫雜志，2007，48（8）：680-682. DOI：10.13288/j.11-2166/r.2007.08.003.

GIROUX V，RUSTGI A K. Metaplasia：tissue injury adaptation and a precursor to the dysplasia-cancer sequence［J］. Nat Rev Cancer，2017，17（10）：594-604. DOI：10.1038/nrc.2017.68.

王雨鴿，許靜茹，王俞鏵，等. 劉啟泉教授基于 “隨變而調氣” 論治慢性萎縮性胃炎［J］. 陜西中醫，2022，43（2）：236-239. DOI：10.3969/j.issn.1000-7369.2022.02.023.

RAZA M，BHATT H. Atrophic gastritis［M］. Treasure Island

（FL）：StatPearls Publishing，2023.

CRAFA P，RUSSO M，MIRAGLIA C，et al. From Sidney to OLGA：an overview of atrophic gastritis［J］. Acta Biomed，2018，89（8-S）：93-99. DOI：10.23750/abm.v89i8-S.7946.

GUO Y，ZHANG Y，GERHARD M，et al. Effect of Helicobacter pylori on gastrointestinal microbiota：a population-based study in Linqu，a high-risk area of gastric cancer［J］. Gut，2020，69（9）：1598-1607. DOI：10.1136/gutjnl-2019-319696.

MASSIRONI S，ZILLI A，ELVEVI A，et al. The changing face of chronic autoimmune atrophic gastritis：an updated comprehensive perspective［J］. Autoimmun Rev，2019，18（3）：215-222. DOI：10.1016/j.autrev.2018.08.011.

YOON K，KIM N. Reversibility of atrophic gastritis and intestinal metaplasia by eradication of Helicobacter pylori［J］. Korean J Gastroenterol，2018，72（3）：104-115. DOI：10.4166/kjg.2018.72.3.104.

BURUCOA C，AXON A. Epidemiology of Helicobacter pylori infection［J］. Helicobacter，2017，22（Suppl 1）. DOI：10.1111/hel.12403.

ZHOU W A，ZHANG H，WANG X，et al. Network pharmacology to unveil the mechanism of Moluodan in the treatment of chronic atrophic gastritis［J］. Phytomedicine，2022，95：153837. DOI：10.1016/j.phymed.2021.153837.

LI Z，ZHANG H，WANG D，et al. Research progress on mechanism of acupuncture for chronic atrophic gastritis［J］.Zhongguo Zhen Jiu，2016，36（10）：1117-1120. DOI：10.13703/j.0255-2930.2016.10.035.

LIU C C，CHEN J L，CHANG X R，et al. Comparative metabolomics study on therapeutic mechanism of electro-acupuncture and moxibustion on rats with chronic atrophic gastritis（CAG）［J］. Sci Rep，2017，7（1）：14362. DOI：10.1038/s41598-017-13195-5.

XU J J，ZHENG X J，CHENG K K，et al. NMR-based metabolomics reveals alterations of electro-acupuncture stimulations on chronic atrophic gastritis rats［J］. Sci Rep，2017，7：45580. DOI：10.1038/srep45580.

CHEN H F，GONG Y，HUANG Z J，et al. Efficacy and safety of Chinese herbal medicine Qirui Weishu capsule in treating chronic non-atrophic gastritis：a multicentre，double-blind，randomized controlled clinical trial［J］. J Ethnopharmacol，2022，294：115341. DOI：10.1016/j.jep.2022.115341.

TONG Y L，WANG R L，LIU X，et al. Zuojin Pill ameliorates chronic atrophic gastritis induced by MNNG through TGF-β1/PI3K/Akt axis［J］. J Ethnopharmacol，2021，271：113893. DOI：10.1016/j.jep.2021.113893.

CAO Y，ZHENG Y X，NIU J B，et al. Efficacy of Banxia Xiexin Decoction for chronic atrophic gastritis：a systematic review and meta-analysis［J］. PLoS One，2020，15（10）：e0241202. DOI：10.1371/journal.pone.0241202.

TIAN G H，WU C H，LI J，et al. Network pharmacology based investigation into the effect and mechanism of Modified Sijunzi Decoction against the subtypes of chronic atrophic gastritis［J］. Pharmacol Res，2019，144：158-166. DOI：10.1016/j.phrs.2019.04.012.

Efficacy and safety of acupuncture therapy for chronic atrophic gastritis：a meta-analysis and trial sequential analysis protocol：Erratum［J］. Medicine，2019，98（40）：e17514. DOI：10.1097/MD.0000000000017514.

曹世霞，康斐，王永飛，等. 苦參堿注射液聯合脾胃培源方對慢性萎縮性胃炎患者的臨床療效［J］. 中成藥，2020，42（1）：257-259. DOI：10.3969/j.issn.1001-1528.2020.01.056.

裴蓓，溫子昂，楊琦，等. 慢性萎縮性胃炎患者腸化或異型增生的影響因素分析及預測模型的建立［J］. 中國實驗方劑學雜志，2022，28（12）：148-154. DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20221294.

裴蓓，溫子昂，鄭艷敏，等. 基于網絡藥理學探索脾胃培源方治療胃癌的作用機制［J］. 中醫藥臨床雜志，2022，34（7）：1265-1273. DOI：10.16448/j.cjtcm.2022.0719.

李學軍，楊滿琴，王麗，等. 一種治療胃食管反流病的中藥組合物、中藥制劑及制備方法：CN115487258A［P］. 2022-12-20.

裴蓓. 脾胃培源方治療脾胃虛弱型慢性萎縮性胃炎的遠期療效回顧性研究［D］. 合肥：安徽中醫藥大學，2023.

PEI B，WEN Z，YANG Q，et al. Risk factors analysis and prediction model establishment of intestinal metaplasia or dysplasia in patients with chronic atrophic gastritis：a multi-center retrospective study［J］. Front Med（Lausanne），2022，9：912331. DOI：10.3389/fmed.2022.912331.

YANG L J，HU Z P，ZHU J J，et al. Systematic elucidation of the mechanism of quercetin against gastric cancer via network pharmacology approach［J］. BioMed Res Int，2020，2020：3860213. DOI：10.1155/2020/3860213.

LI H，CHEN C. Quercetin has antimetastatic effects on gastric cancer cells via the interruption of uPA/uPAR function by modulating NF-κb，PKC-δ，ERK1/2，and AMPKα［J］. Integr Cancer Ther，2018，17（2）：511-523. DOI：10.1177/1534735417696702.

CHEN H J，LIN C M，LEE C Y，et al. Kaempferol suppresses cell metastasis via inhibition of the ERK-p38-JNK and AP-1 signaling pathways in U-2 OS human osteosarcoma cells［J］. Oncol Rep，2013，30（2）：925-932. DOI：10.3892/or.2013.2490.

HU G Y，YU B P，DONG W G，et al. Expression of TFF2 and Helicobacter pylori infection in carcinogenesis of gastric mucosa［J］. World J Gastroenterol，2003，9（5）：910-914. DOI：10.3748/wjg.v9.i5.910.

HANBY A M，POULSOM R，SINGH S，et al. Spasmolytic polypeptide is a major antral peptide：distribution of the trefoil peptides human spasmolytic polypeptide and pS2 in the stomach［J］. Gastroenterology，1993，105（4）：1110-1116. DOI：10.1016/0016-5085（93）90956-d.

（收稿日期：2023-11-13；修回日期：2024-03-16）

（本文編輯：賈萌萌）