某三甲醫院抗癲癇藥物用藥特點及不良反應回顧性分析

祖木來提·木沙優夫,許麗霞,李亞曇

藥品不良反應(ADR)指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應[1]。癲癇作為常見中樞神經系統疾病,是WHO重點防治的神經精神疾病之一,治療目的以快速高效抑制癲癇癥狀,減少誘發腦損傷為主,病因包括遺傳性、結構性、感染性、免疫性、代謝性及未知病因,治療以立即進行抗癲癇藥物治療為先[2]。臨床抗癲癇藥物治療期間發生ADR較為常見,在《“健康中國2030”規劃綱要》推進人類健康效應監測、強化藥品安全監管的背景下,加強抗癲癇藥物的藥學監測是促進神經系統疾病用藥安全的重要切入點之一[3]。本研究通過對醫院(神經腦科臨床診療中心)臨床抗癲癇用藥不良反應相關信息進行回顧性分析,擬總結該院抗癲癇用藥特點及ADR特征,以此強化“以患者為中心”的臨床藥學服務理念,為抗癲癇藥物安全使用及相關機制研究提供有效依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源 收集2021年1月—2022年6月新疆醫科大學第二附屬醫院使用抗癲癇藥物治療的患者資料作為調查對象,包括基本資料及發生ADR的具體信息等。

1.2 分析方法 回顧性分析患者基本信息,包括性別、年齡、族別、臨床診斷等;依據各藥品說明書、《終止癲癇持續狀態發作的專家共識(2022年)》《2017年國際抗癲癇聯盟癲癇發作和癲癇新分類》,鑒別患者用藥合理性;參照國家藥品不良反應監測中心《藥品不良反應術語使用指南》及《常見不良反應事件評價標準(CTCAE)》v5.0進行ADR評價,對關聯性結果為肯定、很可能及可能的病例進行信息統計[4-5]。

2 結 果

2.1 基本信息 共收集以癲癇為主診斷的患者209例,男125例,女84例,各年齡組均有,見表1。族別分布:漢族54.07%,維吾爾族21.05%,哈薩克族15.79%,見表2。209例癲癇患者以繼發性癲癇為主,其次為強直陣攣性發作和復雜性癲癇發作,見表3。

表1 209例癲癇患者性別及年齡分布情況

表2 209例癲癇患者族別分布情況

表3 209例癲癇患者主診斷分布情況

2.2 抗癲癇藥物分布特點 209例癲癇患者中,以抗癲癇藥物治療為主的病例166例,其余43例屬于病情穩定患者,入院以抗焦慮治療為主。參考相關規定指南,209例患者治療方案均合理,166例抗癲癇藥物治療方案以丙戊酸鈉和左乙拉西坦為主。166例抗癲癇藥物治療病例中,共涉及5個品種6個品規的抗癲癇藥物?？拱d癇藥物使用頻數最多的為丙戊酸鈉緩釋片,其次為左乙拉西坦片和注射用丙戊酸鈉,見表4。

表4 抗癲癇藥物分布情況

166例抗癲癇藥物治療病例中,單藥治療110例,多藥(≥2種藥品)治療56例,發生ADR分別為42例(38.18%)、26例(46.43%)。

2.3 ADR累及器官及臨床表現特點 依據ADR發生率分級進行評價,結果提示醫院與抗癲癇藥物治療相關的13種ADR表現中,按照占比排序,發生貧血、凝血指標下降、低鈉血癥、神經系統反應異常、血細胞下降、胃部反應、皮膚過敏及肝腎功能異常情況,均為常見ADR(>2%),抗癲癇藥物用藥相關的電解質紊亂、臟器繼發感染均為少見ADR(<2%),見表5。

表5 抗癲癇用藥相關ADR臨床表現及分布情況

提取ADR中致全血細胞計數/凝血系列指標下降的報告信息,結果顯示:抗癲癇藥物對全血細胞和凝血相關指標的抑制作用,最顯著的是血紅蛋白(Hb)下降(21例),其次為纖維蛋白原(Fib)、紅細胞計數(RBC)、淋巴細胞計數(LYM)的下調作用(13例、9例、4例)。從均值結果可見,抗癲癇藥物對Hb可產生輕度抑制作用;男性、女性及幼兒患者的RBC正常范圍有所不同,綜合考慮RBC也屬于輕度抑制;LYM指標的下降,提示抗癲癇藥物對淋巴組織的抑制及對T細胞、B細胞分化成熟的干預作用;對Fib的抑制作用屬于輕度抑制,考慮藥物作用下的凝血機制啟動或肝細胞損傷所致,見表6。

表6 抗癲癇藥物顯著抑制的指標均值水平

3 討 論

3.1 相關因素分析 所有癲癇病例按年齡段統計結果符合正態分布,涵蓋了幼兒、青年、中年及老年患者。男性患者顯著多于女性,族別方面以漢族居多(>50%)。癲癇誘發因素眾多,臨床表現較復雜,部分神經系統疾病用藥后反應與疾病本身表現較為相似。有報道稱抗癲癇藥物易致嗜睡、乏力、頭痛等神經異常表現,易與癲癇病癥混淆,提示臨床藥師應提高ADR甄別能力,以了解患者發生ADR、抗癲癇藥物控制不佳或發生耐藥性癲癇等情況[6-7]。

3.2 藥物相關因素分析 本研究中,醫院收治的患者以腦卒中、腦外傷等繼發性癲癇為主,其抗癲癇藥物以丙戊酸鈉、左乙拉西坦等傳統用藥為主,符合高效快速控制癲癇發作癥狀的關鍵步驟[8]。結合國內外報道,新型抗癲癇藥物的推廣可能提供更多控制癲癇和降低ADR的機會[9]?？拱d癇藥物所致ADR發生率為40.96%,多藥聯合治療比單藥治療易發生ADR,該結果略低于國外相關研究結果[10]。提示抗癲癇藥物多藥治療者更易發生ADR,臨床藥師需加大對多藥抗癲癇治療患者的監測力度。ADR涉及的臨床表現以貧血、凝血指標下降、低鈉血癥、神經系統反應異常為主,惡心嘔吐和皮膚過敏發生率低,但均以嚴重ADR上報,并需給予藥物干預改善病情,提示臨床藥師在日常隨訪時應及時發現以上藥物反應,防止病程延長或增加患者負擔?？拱d癇藥物致紅細胞下降、凝血功能改變的不良反應,在丙戊酸鈉、卡馬西平等臨床研究中屢見不鮮。提示臨床藥師應加大對抗癲癇治療患者Hb、RBC、LYM及Fib下降的提前預警,防止出現造血系統、免疫系統嚴重ADR而影響原發疾病治療的最終效果?？拱d癇藥物抑制IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子,進而控制癲癇發作的結果也得到了一定論證[11]。在臨床治療中,自身患有貧血或血液疾病的患者應加強監測及對癥治療。國外研究中可見患兒發生脫發或遺尿癥,老年患者出現攻擊性行為等ADR報道,由于該調研為回顧性分析,不排除調研期間存在其他未記錄的ADR發生,提示臨床藥師除了抗癲癇藥物相關ADR的收集分析工作,還應加強對抗癲癇用藥動態監測,以便發現更多有價值的新的或少見的ADR[12-14]。本研究所列ADR以輕癥可逆為主,與國內外抗癲癇用藥ADR調查結果相一致。該研究的局限性在于,樣本量未達到可做藥物相互作用及ADR相關機制深入研究的數量,未能對抗癲癇藥物治療期間患者的其他疾病用藥的拮抗作用進行綜合評價。但該研究結果提示了臨床藥師應及早在ADR輕癥時給予藥物警戒,有利于依據患者治療全過程的基礎條件及其他疾病用藥方案,進行綜合性判斷并個體化監測,也為抗癲癇藥物誘發ADR相關藥理學研究提供了一定的研究依據。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突