肝細胞癌免疫及靶向治療在特殊人群中的臨床應用進展

費發珠 蘆佳駿 張帥 李浩 任賓

青海大學附屬醫院肝膽胰外科 （西寧 810000）

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一種惡性程度極高、預后很差的惡性腫瘤，在中國發病率及病死率長期居高不下。根據全球最新的流行病學調查［1］中顯示：HCC 已成為全球癌癥相關所致死亡的第二大原因，5 年生存率不足20%。由于早期癥狀不明顯，多數患者確診時已是晚期，手術切除與肝動脈化療栓塞、射頻消融等治療手段的臨床受益十分有限［2］。

自2007 年以來，對于不適合行局部治療或手術的HCC 患者推薦應用酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）索拉非尼作為全球治療的一線標準［3］。隨著抗血管生成藥物以及程序性細胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1，PD-1）和其配體（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的臨床批準應用，肝癌在免疫靶向治療取得了一系列突破［4］。然而，目前臨床缺乏針對特殊人群包括攜帶人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者、活動性自身免疫性疾病、失代償性肝硬化（Child B 或C 級）、糖尿病相關代謝綜合征患者、門靜脈高壓、血管侵犯、肝移植（LT）患者免疫及靶向治療安全性及有效性的強有力證據。因此本文通過對國內外特殊人群患者當前應用批準的免疫靶向藥物治療方案最新知識進展進行總結與論述，并對未來的可能遇到的挑戰及潛在方向進行展望。

1 肝細胞癌免疫耐受機制

肝臟是人體最大的免疫器官，大多數肝細胞自身具有免疫功能，同時肝臟也是人體主要免疫細胞生產者。然而，在乙肝、丙肝等慢性炎癥肝病背景下，肝臟的免疫動態平衡被破壞，隨之出現免疫耐受甚至免疫逃逸，從而導致肝癌的發展。研究提出免疫治療方法，通過免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）可以阻斷腫瘤誘導的免疫抑制狀態，從而增強抗腫瘤免疫效果［5］。近些年，不斷有新的證據表明，以ICIs 為代表的免疫治療是最有前景的治療方法，并在未來有進一步提升趨勢。

2 ICIs 在肝細胞癌中的應用

在肝癌治療中，目前發現的ICIs 靶點包括：細胞毒性T 淋巴細胞抗原-4（CTLA-4）、PD-1 及PD-L1 等。伊匹木單抗（ipilimumab）和曲美木單抗（temlimumab）是針對CTLA-4 的單抗，都已應用于HCC 的治療，在21 例與丙型肝炎病毒相關的肝癌患者的Ⅱ期試驗中［6］，曲美木單抗顯示出抗腫瘤和抗病毒作用，客觀緩解率（ORR）為17.6%?？筆D-1 相關ICIs 藥物如帕博利珠單抗（pembrolizumab）和納武利尤單抗（nivolumab）是顯著有效且高選擇性PD-1 靶向抗體，阿替利珠單抗（atezolizumab）是選擇性PD-L1 靶向抗體，其中帕博利珠單抗和納武利尤單抗已被FDA 批準［7-8］，后者應用結果顯示患者ORR 為20%，1 年總生存率（OS）為62%。

3 特殊人群免疫靶向應用

3.1 攜帶人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者 HIV是一個全球健康問題，隨著聯合抗逆轉錄病毒療法（CART）應用，HIV 感染死亡率大幅下降，艾滋病和艾滋病相關死亡發生率也顯著下降。但由于艾滋病病毒、乙肝病毒和丙型肝炎病毒感染具有相似的傳播途徑，因此混合感染呈上升趨勢，尤其有吸毒史、混用注射器或監獄囚犯等人群。在HIV 患者人群中，肝細胞癌的發病率也呈大幅上升，而且趨向于年輕化。

目前HIV 對于肝癌治療進程主要關注點在于免疫聯合CART 是否會激發病毒再激活以及可能誘發潛在協同毒副作用的風險。目前有研究［9］關注到，ICIs 尚未表現出病毒再激活證據，應用前后CD 4+細胞計數和HIV 病毒載量基本保持穩定，而二者聯合卻表現出高發生率的肝毒性。相比之下，在HIV 陽性的晚期肝細胞癌患者中，瑞戈非尼（regorafenib）的應用顯示病情穩定，耐受性好，尚未表現出明顯的協同毒副作用［10］。PD-1 在肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤中的有效性與安全性已證實，但在艾滋病毒攜帶者（PLWH）患者中仍不清楚。需要在更大規模的研究中得到證實。

3.2 活動性自身免疫性疾病患者 常見的自身免疫性疾病包括 Graves 病、橋本甲狀腺炎、Ⅰ型糖尿病、系統性紅斑狼瘡等。其中自身免疫性肝炎（AIH）是導致肝癌的獨立危險因素［11］，但總體而言，AIH 合并肝硬化患者的HCC 風險相較乙型肝炎、丙型肝炎患者更低。

目前ICIs 是否誘導自身免疫尚不明確，但在臨床報告［12］中顯示，5% ～ 10%的病例發生免疫介導的AIH?；谶@個原因，目前自身免疫性肝病背景下肝癌患者沒有被納入接受ICIs 治療的研究中。只有索拉非尼和雷莫蘆單抗（ramucirumab）在這類患者中的應用沒有明顯的限制，盡管一些學者認為ICIs 只有很小的風險加劇先前存在的自身免疫性疾病，但沒有足夠的數據將這一觀點擴展到AIH。在應用PD-1 相關藥物帕博利珠單抗和納武利尤單抗治療的一項報道［13］中，7 例（88%）出現輕至中度胃腸道癥狀，如腹痛、疲勞、惡心、嘔吐和黃疸，6 例（75%）肝活檢表現為急性小葉型肝炎，無AIH的發生。目前報道的1 例免疫相關結腸炎患者［14］，經停用藥物后對癥治療均好轉，此類患者如停藥后肝酶不能恢復正?；蜣D氨酶大于正常值5 倍以上，建議應用類固醇治療，6 周左右恢復正常。盡管目前尚無肝衰竭甚至死亡患者報道，但在AIH患者中AEs 或irAEs 的發生率甚至達到75%［15］。因此，對于既往有自身免疫性疾病合并肝細胞癌的患者，應謹慎使用ICIs。

3.3 失代償性肝硬化（Child B 或C 級）患者 晚期肝癌患者常合并有肝細胞損傷、甚至肝臟失代償、肝衰竭等，因此排除在免疫及靶向藥物臨床實驗之外，目前唯一成功的不限于Child-Pugh（CP）分級的是索拉非尼的應用［16］，顯示20.7% CP 分級為B/C 級患者與較差的OS 相關，證實了CP 評分是索拉非尼治療的肝細胞癌患者的獨立預測因子。WONG 等［17］應用伊匹木單抗和納武利尤單抗/帕博利珠單抗治療肝癌時研究顯示CP 分級A 與B/C 相比OS顯著相關。此外，YOUNOSSI等［18］抗生素治療似乎對晚期肝細胞癌患者ICIs 治療的反應有負面影響，這需在今后研究中進一步證實。

目前有限的臨床證據證明了ICIs 以及PD-1 在CP 分級為B 級患者用藥的安全性，可以合理謹慎地應用于此類特殊人群，目前針對CP 分級為C 級患者，大部分實驗納入數量多為1 ～ 3 例，暫無有效數據可提供參考，建議經內科治療后轉化為CP分級為B 級后，通過充分評估及MDT 討論后選擇適合的免疫及靶向藥物進行治療。

3.4 代謝綜合征相關的糖尿病或非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）患者 隨著全球范圍內抗病毒治療的普及，肝炎病毒感染引起的HCC 比例一直處于下降趨勢，但包括脂肪性肝炎在內的肝炎病毒陰性慢性肝病在HCC 中所占比例越來越大，其中一個重要的臨床特征是高血壓、2 型糖尿病、血脂異常和肥胖等代謝綜合征的高患病率［19］。在索拉非尼Ⅲ期試驗［20］表明，索拉非尼的療效可能取決于肝癌的潛在病因，其中非丙型肝炎相關的肝癌患者從索拉非尼系統治療中受益較少。此外，值得注意的是，接受二甲雙胍治療的2 型糖尿病肝癌患者在索拉非尼系統治療方面的結果明顯比非2 型糖尿病患者差，胰島素的使用可延長患者的生存時間［21］。

最近一項對976 例非小細胞肺癌、黑色素瘤、腎細胞癌和其他腫瘤實體患者（2.4%）進行的回顧性多中心研究［22］顯示，使用抗PD-1/PD-L1 抑制劑治療的肥胖患者無進展生存期（PFS）和OS 顯著改善。因此，超重/肥胖可能是接受ICIs 治療的患者的保護因素。代謝相關綜合征-肝癌可能在未來幾十年成為一個新興話題。隨著治療NAFLD 和NASH 的首批藥物通過監管批準，未來有更多的藥物可用于臨床常規使用。但臨床應該更多關注疾病監控方面，早期發現NAFLD-HCC 將使更多的患者能夠接受根治性治療，改善這一群體的整體預后。

3.5 門靜脈高壓（PHT）患者 PHT 是肝硬化失代償患者重要臨床特征之一，尤其在肝癌患者中多為常見，而門靜脈高壓作為一組癥候群，易導致急性上消化道出血，據報道［23］，肝硬化和食管靜脈曲張患者出血率達5% ～ 15%，在這種情況下，對于PHT 合并肝癌治療中抗血管生成藥物的應用，應慎之又慎。目前關于PHT 合并肝癌患者，一線靶向治療推薦索拉非尼，PINTER 等［24］報道，應用索拉菲尼2 周后，36% PHT 患者門靜脈壓力明顯降低，盡管侖伐替尼在總體生存率方面不劣于索拉菲尼，但目前尚無研究證實其對門靜脈高壓的臨床效果，可能有加重風險。最近，在IMbrave150 試驗［25］中，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗治療中出現了6 例5 級出血事件，與索拉非尼相比，PHT 合并肝癌患者阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗1 年出血率更高（5%vs.21%）［26］。因此，對于此類患者，建議患者治療前6 個月內進行上消化道內窺鏡檢查和一級預防，避免出現血管破裂出血或死亡等情況。目前這種篩查措施在PHT 合并HCC 患者中，仍需未來大規模隊列研究明確證明。

3.6 血管侵犯患者 研究［27］顯示肝癌患者中10% ～ 40%患者涉及微血管侵犯（MVI）。此類患者不能接受根治性治療，且預后較差。雖然推薦索拉非尼作為治療MVI 晚期肝癌的一線系統療法，但療效令人失望，疾病控制率（DCR）為33.3%，PFS 為2.0個月，OS為3.1個月［3］。PD-1作為晚期肝癌患者的二線治療選擇［28］，其治療晚期肝癌患者的ORR為14%，中位OS為12個月，不良反應基本可控。TSAI 等［29］研究中顯示，MVI 晚期肝癌患者接受PD-1 抑制劑治療后總體ORR 和生存期相較無癌栓患者相似，然而，52.9%患者出現癌栓顯著消退，這提示PD-1 抑制劑免疫治療可能有助于有效控制癌栓，從而可達到保護器官功能，防止遠處轉移效果。

3.7 實體肝移植（LT）患者 LT 已成為治療肝細胞癌的一種有效治療策略，然而，LT 術后5 年復發的風險仍較高，處于10% ～ 15%［30］，理論上講，LT完全清除了原發腫瘤和病變肝臟內的潛在病變，但是循環腫瘤細胞或肝外未發現的病變仍未可知，只有通過LT 后免疫治療可以消除殘留的腫瘤細胞。

關于免疫療法在LT 患者中的有效性和安全性的許多問題目前仍暫無答案。在一項關于11 例肝移植前應用納武利尤單抗試驗中，1 例患者術后第5 天出現急性肝壞死，術后第10 天死亡，另1 例出現急性排斥反應，及時處理后脫離危險，存活10 例患者均無腫瘤復發，其中4 例自體肝移植腫瘤壞死＞ 90%。DELYON 等［31］分析了91 例肝、腎和心臟移植后接受ICIs 治療的不同類型癌癥患者，結果顯示37 例（41%）發生了排斥反應，存活狀態良好的80 例患者中，有8 例（10%）死于移植排斥反應，41 例（51%）死于癌癥進展。在一項19 例LT 術后肝癌復發研究［32］中，其中6 例（32%）發生了排斥反應，1 例出現了與排斥反應無關的早期死亡，排斥反應與器官衰竭或早期死亡率顯著相關，免疫治療后的ORR 為11%，PFS 為2.5 個月，中位OS 為7.3 個月。相較LT 術后及復發患者，術前應用ICIs 患者發生排斥反應率更低及預后較好。

在LT 的背景下，對于如何以及何時使用ICIs，如何選擇最合適的藥物以及如何預測術后排斥反應風險最高的患者，截至目前為止，暫時還沒有得到準確的結果。但在移植之前，經過嚴格篩選的部分患者可能從免疫療法中獲益。目前的文獻表明，ICIs 確實與移植高排斥反應和死亡風險有關，然而考慮到免疫治療可能是最后的治療手段，需要更進一步的研究來確定LT 術后免疫治療的最安全方案。

4 總結

盡管目前免疫及靶向療法已經改變了晚期肝細胞癌的治療，但臨床不斷出現合并有各種類型疾病的肝細胞癌患者，而此類患者多半未納入臨床實驗中，這不但導致藥物試驗中患者普適性缺乏，且直接導致特殊人群的免疫及靶向治療需求得不到解決。

雖然上述提到的大多數免疫及靶向治療方法目前都處于臨床試驗中，但結果顯示對個別類型患者有明顯的抗腫瘤效果，且臨床應用較成熟，特別是索拉菲尼對于HIV、AIH 患者基本沒有限制，臨床治療效果明顯，在Child 分級為A/B 級患者中安全性也得到證明，在PHT 患者中，能明顯降低門靜脈壓力，針對特殊人群可作為首選治療方案。在PD-1 藥物選擇上如納武尤單抗或帕博利珠單抗，雖在HIV 患者中尚未證明有效性，但在代謝綜合征相關的糖尿病或非酒精性脂肪肝病表現良好，在MVI 患者中也可作為二線治療，效果可且不良反應尚在可控范圍內。綜上所述，筆者認為針對特殊患者的免疫及靶向治療方案需要進行標準化管理，并確定臨床應用推薦級別，筆者主要從以下3 個方面考慮：（1）確定應用免疫及靶向治療后可能獲益的最佳特殊人群患者并推薦一線/二線免疫及靶向治療方案；（2）基于不同類型的肝癌患者，制定免疫及靶向療法的標準治療流程（例如，給藥途徑、劑量、開始治療時機、治療周期等）；（3）更加完善分析針對特殊人群用藥后免疫相關不良反應事件的發生（如HIV 患者發生肺炎、AIH 誘發其他類型肝炎、PHT 患者出血、嘔血情況等），且有必要進一步分析可能發生的原因。

關于部分患者出現的免疫相關不良反應的發生事件，目前國內外研究多為個案或小樣本隨機對照研究，尚需更大樣本量或多中心研究來補充闡明可能誘發不良反應的特殊情況及原因。此外，免疫相關不良反應通常發生在治療早期，在發展為致命性不良反應之前有許多潛在并發癥如發熱性中性粒細胞減少癥、血小板減少、貧血癥等，通過早期潛在并發癥確定相關獨立危險因素并建立臨床預測模型預測免疫及靶向治療后irAEs 的發生可能是今后研究的方向。

總之，特殊人群的免疫及靶向藥物方案應進行個體化選擇，根據患者基本情況，營養狀態、腫瘤進展以及用藥安全性綜合考慮，在保障臨床療效的情況下，進一步減少免疫相關不良反應的發生及造成損害。因此，有必要進一步研究以提高治療效果并降低免疫相關不良反應的發生，讓更多特殊人群的HCC 患者從中獲益。

【Author contributions】FEI Fazhu was responsible for literature collation and writing papers； LU Jiajun，ZHANG Shuai and LI Hao were involved in the literature search and revision of the paper and REN Bin was responsible for formulating the writing ideas，guiding the writing of the article，and reviewing the final draft.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.