化妝品植物原料安全性研究進展

孟麗萱　張偉　鄢園姣　賈婷文　宋鈺　王鋼力

使用含植物原料成分的化妝品引發的安全問題表明天然并不等于安全，植物原料的安全風險逐漸受到消費者和監管部門的重視。本文通過系統查閱應用于化妝品中的植物原料的安全性研究結果，發現化妝品植物原料的主要不良影響包括刺激效應、過敏反應和光毒性，少數成分會導致全身性影響。鑒于植物原料的安全性問題，提出以下建議：（1）管理人員和消費者需要正確認識化妝品植物原料的安全性，提高對原料中風險成分的識別能力；（2）針對植物原料建立科學、合理、實用的安全評估方法；（3）加強化妝品植物原料生產過程的全流程安全管理。

關鍵詞：化妝品植物原料；安全性; 刺激作用；過敏反應；光毒性

當前，隨著人們對化妝品的質量安全要求越來越高，消費者購買含綠色、環保的植物原料化妝品的傾向明顯增加?；瘖y品中使用的植物原料包括多種制劑，如植物提取物、濃縮果汁、酊劑、蠟、植物油、脂類、植物碳水化合物、精油，以及純化的植物成分，如維生素、抗氧化劑或其他具有生物活性的物質，用于提取這些成分的植物種類繁多，從食用植物（谷物、水果、蔬菜、根莖、球莖、香料） 到傳統中草藥和茶[1]。

植物原料化妝品市場的主要驅動力是消費者對更健康、有機和生態產品的需求。消費者越來越關注化妝品的成分組成，并要求產品含有天然提取物以及符合認證的有機成分。由于植物活性成分不良反應小，且功效溫和，以植物資源為原料研發的化妝品越來越受到消費者青睞?？梢灶A見，以優質植物資源為原料開發和生產的化妝品是今后化妝品產業發展的新趨勢。然而，在綠色、天然產品等熱點概念的背后，必須清楚認識和應對其安全性問題[2]。

Part 1

化妝品植物原料的安全風險

盡管化妝品植物成分安全評估的統一方法尚未定義，但大量的研究關注了植物成分的質量及其潛在健康風險的評估，研究者們通過一系列安全性評估方法[3]，發現了刺激、即時型和延遲型過敏在內的局部不良反應是化妝品植物原料的主要安全問題[4]。新型植物化妝品成分可能含有未知的潛在致敏物質、蛋白質和酶[5]。根據目前的安全性研究數據報道，化妝品植物原料一般不具有急性致死能力、發育和生殖毒性等作用，其負面效應主要體現在刺激作用、過敏反應和光毒性等方面。

1. 刺激作用

許多植物及其成分有可能刺激哺乳動物的皮膚、眼睛或粘膜。刺激可能繼發于皮膚的機械損傷，如鉤毛、毛狀體、銳邊葉、刺毛或微小晶體。此外，許多植物含有化學刺激物，如萘醌、草酸和酒石酸等[6， 7]。由于植物成分的藥理活性引起的局部不良反應是常見的；藥物包括組胺、辣椒素、煙酸鹽、原?？?、異硫氰酸鹽、菠蘿蛋白酶、二萜酯、生物堿等[8-12]。例如，一些觀賞植物，如大戟，可能會對眼睛產生嚴重刺激[13]。以家兔為動物模型的研究發現，在暴露于2g/kg 金桔（苦橙） 葉/ 細枝油后，觀察到輕微紅斑[14]。給白化新西蘭兔右眼下結膜囊注射山茶葉提取物（100%；0.1mL） 對眼睛有輕微刺激，1h 后結膜有輕微刺激，角膜有輕微的淺表上皮損傷，無虹膜損傷，所有刺激癥狀均在24h內消除 [15]。綠茶提取物注射到單個雌性新西蘭白兔的眼睛中，導致中度至重度刺激，包括結膜和鞏膜發紅、分泌物和化學反應。在整個研究過程中，未觀察到EGCG 對虹膜的損傷，也未觀察到眼睛的腐蝕或染色[16]。

2. 皮膚過敏

對植物的接觸致敏是較常見的，這種效應會因為使用植物制劑而變得更加廣泛?，F有研究已經對多種植物提取物的皮膚致敏方面進行了審查[11， 17]。接觸致敏案例中涉及的植物種類包括石蒜科（水仙花、水仙）、百合科（郁金香、洋蔥、大蒜）、毛茛科（毛茛、鐵線蓮）、大戟科（狼尾草、木薯、山上的雪）、菊科（雛菊、向日葵、萬壽菊、菊花、山金菊、木槿花、洋甘菊、矢車菊） 和蕓香科（柑橘，尤其是酸橙和檸檬），常春藤、蘆薈、薰衣草、薄荷、茶樹油等[7， 18， 19]。其中，摩洛哥堅果油、烏頭、薰衣草、薄荷和一些精油，可能會導致接觸性皮炎和蕁麻疹[20-22]。因此，應該認識到植物提取物可能是接觸性皮炎患者的過敏源?；谥参锏纳锘钚曰衔锟赡軙斐善つw的過敏反應等風險。例如，特應性皮炎（AD）患者由于屏障功能受損，會對化妝品中燕麥和小麥產生即時和延遲型超敏反應[23]。此外，乳液中裝載的含蛋白質作物也可能引發過敏反應[24， 25]。

3. 光毒性

除了接觸性過敏性皮炎和刺激性皮炎，光毒性也是化妝品引起的常見不良反應。由于化妝品是局部使用在皮膚上的，因此在使用后不可避免地會受到太陽的紫外線輻射，需要徹底評估這些化妝品中成分的潛在光敏性。例如，貫葉金絲桃提取物已被證明具有光毒性、光致敏性和光遺傳毒性，且呈劑量和UVA 強度依賴性[4， 26， 27]。金絲桃提取物的光毒性被發現是由于金絲桃素，金絲桃素是這些提取物的主要成分[28]。在金 絲桃素（0.1-10 mmol/L） 中孵育并照射（4 J/cm2UVA 或0.9 J/cm2 可見光） 的人晶狀體上皮細胞壞死和凋亡增加，眼部抗氧化劑葉黃素和N- 乙酰半胱氨酸的添加并不能阻止這種損害。提取物對眼睛有潛在的光毒性，可能導致早期白內障發生。而金絲桃素在沒有照射的情況下不會損害晶狀體蛋白[29]。與未處理的細胞和剛剛暴露于測試材料或輻照的細胞相比，暴露于金絲桃素（10-7-10-5 mol/L） 和輻照（0.72 J/cm2） 的人視網膜色素上皮（hRPE）細胞降低了細胞活力。受照射的hRPE 細胞中金絲桃素的存在顯著改變了谷胱甘肽的氧化還原平衡，并降低了谷胱甘肽還原酶的活性[30， 31]。Inbaraj 等發現，在50 μmol/L 小檗堿存在下，對HaCaT 角質形成細胞進行UVA 照射，導致細胞活力降低80%，DNA 損傷增加3 倍[32]。Pietkiewicz 等揭示了從Jacobea vulgaris 中提取的倍半萜內酯可誘導接觸過敏（CA） 和光毒性皮炎[33]。Eickhorst 等報道，當蕓香中的補骨脂素與隨后暴露在紫外線A 光下的人類皮膚接觸時，蕓香引起了植物性皮炎[34]。Pan 等對33 名正常受試者進行了貼片接觸過敏測試，發現黃連提取物在25% 和10% （ω） 濃度下，分別可造成2 名受試者出現接觸過敏反應，黃柏提取物在10% （ω） 濃度的1 名受試者和5% （ω） 濃度的1 例受試者出現接觸過敏反應；紫草提取物在10% （ω） 濃度下對1 名受試者產生刺激性作用；生姜提取物在10% （ω） 濃度下對1名受試者產生刺激反應。進一步對10 名光敏患者的測試發現，濃度為25%、10% 和5% （ω） 的黃連提取物，以及5%和10% （ω） 的黃柏、紫草和生姜提取物和在所有受試者中都引起了負面反應[35]。

4. 其他影響

除了引起皮膚和眼睛的刺激反應、過敏和光毒性外，一些植物成分還可引起全身性負面影響。例如，恒河猴靜脈注射金絲桃素劑量達到5 mg/kg 時，出現輕度厭食和肝轉氨酶短暫升高。大鼠和狗每天口服貫葉連翹提取物（900mg/kg 和2700 mg/kg），持續26 周，兩個劑量組均觀察到體重減輕、血液學參數輕微變化和臨床化學參數變化，表明肝臟和腎臟輕度負荷損傷，并觀察到腎上腺腎小球帶輕度肥大[36]。Furniss 等報道了一例在接觸草藥Rutagravelolens 后出現全身不適的案例[37]。此外，熊果苷作為主要的植物源美白活性成分，雖然自身安全性較高，但需要考慮其在人皮膚微生物或葡萄糖苷酶作用下轉化為氫醌，并進一步引起外源性黃褐病、白斑病、甚至致癌和遺傳毒性的潛在風險[38， 39]。

Part 2

總結與展望

1. 正確認識化妝品植物原料的安全性

事實上，化妝品植物原料的一個最主要的安全問題是一種普遍的誤解，即“天然就等于安全”。大多數植物性化妝品成分來源于具有食品、香料、飲品或藥物使用歷史的植物，但這并不意味著它們就絕對安全。有報道認為，植物源成分作為食品補充劑和草藥的中毒發生率甚至可能增加，其中一個重要原因就是對植物源成分安全風險的低估。因此，對于監管部門和消費者，應仔細審查化妝品中使用的植物成分，了解這些成分含有的潛在刺激物，特別是用于面部、眼睛附近或可能與粘膜接觸的產品，應避免含有或疑似含有此類植物成分。

2. 科學開展化妝品植物原料安全性的評估

與傳統成分相比，植物原料的安全性評估更為復雜，不確定性程度更高。對于具有安全使用歷史的植物成分，可以采用證據權重法。該方法應使用所有可用數據，包括傳統使用歷史數據，并應用于植物源成分的安全評估[4]。對于可能含有毒理學性質未知物的新植物成分，需要對其安全性進行新的評估。由于植物來源提取物一般不具有急性作用，且暴露途徑多為皮膚接觸，因此高劑量的經口毒性測試意義較小。在評估新的或可疑的植物成分時，可通過動物活體皮膚試驗和體外測試以評估潛在的皮膚或眼睛刺激物，包括BCOP、HET-CAM、重建的人類皮膚和角膜組織。此外，對于使用濃度較低，且預計人體暴露水平低且不會產生局部不良影響或不耐受的提取物，毒理學關注閾值（TTC） 的概念可應用于系統安全性評估[40]；在優先考慮局部毒性研究上，皮膚致敏閾值（DST） 也是一種實用的工具[41]。綜上，有必要針對植物原料建立科學合理、實用性強且有針對性的安全性評估方法。

3. 加強化妝品植物原料的安全性管理

提高植物原料的質量和安全性，鼓勵植物源成分的生產者、供應商、貿易商和加工者遵守標準化的指南和程序。應建立標準作業程序（standard operating procedures ，SOP），以控制從收獲到分配的整個生產鏈中可能發生的生物和化學污染，并將其納入質量保證體系。例如，針對各種化妝品植物原料的生產過程，開展關鍵控制點的危害分析。

作者介紹

孟麗萱，張 偉，鄢園姣，賈婷文，宋 鈺，王鋼力：供職于中國食品藥品檢定研究院化妝品安全技術評價中心。

通信作者：

宋 鈺：副研究員，主要從事化妝品安全技術評價相關工作。

E-mail：songyu@nifdc.org.cn

王鋼力：研究員，主要研究方向：化妝品質量控制與安全評價研究。

E-mail：wanggl@nifdc.org.cn

[ 參考文獻]

[1] ALLEMANN I B， BAUMANN L. Botanicals in skin care products.International Journal Of Dermatology， 2009， 48， 923-934.

[2] 肖樹雄， 周智明， 梁柱， 等. 植物源化妝品原料安全性問題及監管建議.監管科學研究，2021， 01-042-06.

[3] NOHYNEK GJ， ANTIGNAC E， RE T， et al. Safety assessment of personal care products/cosmetics and their ingredients. Toxicology and Applied Pharmacology， 2010， 243 （2）， 378-393.

[4] ANTIGNAC E， NOHYNEK GJ， RE T， et al. Safety of botanical ingredients in personal care products/cosmetics. Food and Chemical Toxicology2011， 49， 324-341

[5] LEVIN C， WARSHAW E. Protein contact dermatitis： allergens，pathogens and management. Dermatitis， 2008， 19 （5）， 241-251.

[6] FU HY， CHEN SJ， CHEN RF， et al. Identification of oxalic and tartaric acid as major persistent pain-inducing toxins in the stinging hair of the nettle， Urtical thunbergiana. Annals of Botany， 2006， 98 （1）， 57–65.

[7] MANTLE D， GOK MA， LENNARD TW. Adverse and beneficial effects of plant extracts on skin or skin disorders. Adverse Drug React.Toxicological Reviews， 2001， 20 （2）， 89-103.

[8] SASSEVILLE D. Phytodermatitis. Journal of Cutaneous Medicine and Surgery 1999， 3 （5）， 263-279.

[9] MODI GM， DOHERTY CB， KATTA R， et al. Irritant dermatitis from plants.Dermatitis， 2009， 20 （2）， 63-78.

[10] ANDERSON BE， Miller CJ， Adams DR， Stinging nettle dermatitis.American Journal of Contact Dermatitis， 2003， 14 （1）， 44-46

[11] CIR， US cosmetic ingredient Review， 2010. A list of ingredients reviewed by the CIR is available at： .

[12] ZHAI H， EBEL JP， Chatteriee R， et al. Hydration vs. skin permeability to nicotinates in man. Skin Res. Technol. 2002， 8 （1）， 13-18.

[13] NORTON S. Toxic effects of plants. In： C.D. Klassen （Ed.）， Casarett and Doulls Toxicology， The Basic Science of Poisons， seventh ed.McGraw Hill， New York， 2008. pp. 1103-1115.

[14] FORD RA， API AM， LETIZIA CS. Petitgrain bigarade oil. Food and Chemical Toxicology， 1992， 30 （suppl l）： 101S.

[15] BIOGIR SA. Assessment of ocular tolerance in rabbit： index of ocular irritation Herbasol extrait the vert hydrosoluble （Camellia sinensis leaf extract-green tea extract）. Report： IO 91.1939. 1991. Unpublished data submitted by Personal Care Products Council.

[16] ISBRUCKER RA， EDWARDS JA， WOLZ E， et al. Safety studies on epigallocatechin gallate （EGCG） preparations. part 2： dermal， acute and short-term toxicity studies. Food and Chemistry Toxicology， 2006， 44（5）：636-650.

[17] ERNST E. Adverse effects of herbal drugs in dermatology. British Journal of Dermatology， 2000， 143 （5）， 923-929.

[18] REIDER N， KOMERICKI P， HAUSEN BM， et al. The seamy side of natural medicines： contact sensitization to arnica （Arnica Montana） and marigold （Calendula officinalis L.）. Contact Dermatitis， 2001， 45 （5）， 269-272.

[19] SCHEMPP CM， SCH?PF E， SIMON JC. Plant-induced toxic and allergic dermatitis （pohytodermatitis）. Hautarzt， 2002， 53 （2）， 93-97.

[20] ASTIER C， BENCHAD YA， MONERET-VAUTRIN DA， et al. Anaphylaxis to argan oil. Allergy， 2010， 65， 662-663

[21] ORTIZ KJ， YIANNIAS， JA. Contact dermatitis to cosmetics， fragrances，and botanicals. Dermatologic Therapy， 2004， 17， 264-271.

[22] KIKEN DA， COHEN DE. Contact dermatitis to botanical extracts.American Journal of Contact Dermatitis， 2002， 13， 148-152.

[23] POOTONGKAM S， NEDOROST S. Oat and wheat as contact allergens in personal care products. Dermatitis， 2013， 24， 291-295.

[24] YAMAKAWA Y， OHSUNA H， AIHARA M， et al. Contact urticaria from rice. Contact Dermatitis， 2001， 44， 91–93.

[25] AMARO C， GOOSSENS A. Immunological occupational contact urticaria and contact dermatitis from proteins： A review. Contact Dermatitis， 2008， 58， 67-75.

[26] SCHULZ V. Safety of St. Johns wort extract compared to synthetic antidepressants. Phytomedicine， 2006， 13 （3）， 199–204.

[27] BOYI A， ROELANDTS R， VAN DEN OORD J， et al. Photosensitising activity of hypericin and hypericin acetate after topical application on normal mouse skin. British Journal of Dermatology， 2008， 158 （2）， 360-369.

[28] TRAYNOR NJ， BEATTIE PE， IBBOTSON SH， et al. Photogenotoxicity of hypericin in HaCaT keratinocytes： implications for St. Johns wort supplements and high dose UVA-1 therapy. Toxicology Letters 2005， 158，220-224.

[29] HE YY， CHIGNELL CF， MILLER DS， et al. Phototoxicity in human lens epithelial cells promoted by St. Johns wort. Photochemistry and Photobiology， 2004， 80（3）： 583-586.

[30] SCHEY KL， PATAT S， CHIGNELL CF， et al. Photooxication of lens a-crystallin by hypericin （active ingredient in St. Johns wort）.Photochemistry and Photobiology， 2000， 72（2）： 200-203.

[31] WIELGUS AR， CHIGNELL CF， MILLER DS， et al. Phototoxicity in human retinal pigment epithelial cells promoted by hypericin， a component of St. Johns wort. Photochemistry and Photobiology， 2007， 83（3）： 706-713.

[32] INBARAJ JJ， KUKIELCZAK BM， BILSKI P， et al. Photochemistry and photo-cytotoxicity of alkaloids from Goldenseal （Hydrastis canadensis L.）1. Berberine. Chemical Research in Toxicology， 2001， 14（11）： 1529-1534.

[33] PIETKIEWICZ P， GORNOWICZ-POROWSKA J， BOWSZYCDMOCHOWSKA M， et al. Human dermatitis after skin exposure to Jacobaea vulgaris and spectrum of health hazards induced by this plant to humans and livestock. Journal of Agromedicine， 2015， 20（2）： 237-41.

[34] EICKHORST K， DELEO V， CSAPOSS J. Rue the herb： Ruta graveolens：associated phytopho-totoxicity. Dermatitis， 2007， 18（1）： 52-55.

[35] PAN N， XIA Y， HOU W， et al. Assessment of Skin Photoallergy Risk in Cosmetics Containing Herbal Extract Ingredients. Skin Pharmacology And Physiology， 2021， 34 （5）： 253.

[36] BECKER LC， BERGFELD WF， BELSITO DV， et al. Amended Safety Assessment of Hypericum Perforatum-Derived Ingredients as Used in Cosmetics. International Journal of Toxicology， 2014， 33， 5-23.

[37] FURNISS D， ADAMS T. Herb of grace： an unusual cause of phytophotodermatitis mimicking burn injury. Journal of Burn Care &Research， 2007， 28（5）： 767-769.

[38] 張鳳蘭，吳景，王鋼力，等. α- 熊果苷和脫氧熊果苷美白作用機制 及安全性評價研究進展. 環境與健康雜志， 2018， 35（4）， 370-375.

[39] 張鳳蘭，蘇哲，吳景，等. β- 熊果苷和氫醌安全性評價及化妝品法規管理現狀. 環境與健康雜志， 2017， 34（11）， 1017-1021.

[40] RE TA， MOONEY D， ANTIGNAC E， et al. Application of the threshold of toxicological concern approach for the safety evaluation of calendula flower （Calendula officinalis） petals and extracts used in cosmetic and personal care products. Food and Chemical Toxicology， 2009， 47， 1246-1254.

[41] SAFFORD RJ. The dermal sensitisation threshold – a TTC approach for allergic contact dermatitis. Regulatory and Toxicology Pharmacology，2008， 51， 195-200.