芒柄花素調節JAK2/STAT3信號通路對妊娠高血壓大鼠的治療作用

劉洋 趙巧棉 楊穎 李麗英 欒燕東

摘要 目的：探討芒柄花素（FMN）對妊娠高血壓（PIH）大鼠的治療作用及可能機制。方法：將妊娠大鼠分為正常組（Normal組，生理鹽水）、PIH組（生理鹽水）、FMN組［40 mg/（kg·d） FMN）］、Janus激酶2（JAK2）抑制劑組［AG490組，5 mg/（kg·d） AG490］、FMN＋JAK2抑制劑組［FMN＋AG490組，40 mg/（kg·d） FMN＋5 mg/（kg·d） AG490］，每組12只。除Normal組外，其余各組大鼠連續4 d皮下注射125 mg/（kg·d） L-精氨酸甲酯構建PIH模型。觀察大鼠尾靜脈壓、24 h尿蛋白含量，血清血管內皮因子［內皮素1（ET-1）、一氧化氮（NO）］、炎性因子［腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）］、心肌損傷指標［肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）］、腎損傷指標［血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）］水平，心肌、腎組織病理學變化及心肌、腎組織中氧化應激指標［丙二醛（MDA）和總超氧化物歧化酶（T-SOD）］和JAK2/信號轉導和轉錄激活因子3（STAT3）信號通路相關蛋白（JAK2、p-JAK2、STAT3、p-STAT3）表達。結果：給藥結束后，與Normal組比較，PIH組大鼠尾靜脈壓、24 h尿蛋白含量升高，血清ET-1、TNF-α、IL-6、CK-MB、cTnI、BUN、SCr水平及心肌、腎組織中MDA含量和p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3比值升高（P＜0.05），血清NO水平和心肌、腎組織中T-SOD活性降低（P＜0.05），且心肌、腎組織存在明顯的病理損傷。與PIH組比較，FMN組、AG490組和FMN＋AG490組大鼠尾靜脈壓、24 h尿蛋白含量降低，血清ET-1、TNF-α、IL-6、CK-MB、cTnI、BUN、SCr水平及心肌、腎組織中MDA含量和p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3比值降低（P＜0.05），血清NO水平和心肌、腎組織中T-SOD活性升高（P＜0.05），且心肌、腎組織病理損傷均有所改善；其中FMN＋AG490組上述指標變化均顯著優于FMN組、AG490組。結論：FMN可能通過抑制JAK2/STAT3信號通路，減輕心肌、腎組織中氧化應激和全身炎癥反應，改善血管內皮舒縮功能，降低血壓，減輕PIH大鼠心肌、腎組織損傷。

關鍵詞 妊娠高血壓；芒柄花素；Janus激酶2/信號轉導和轉錄激活因子3信號通路；大鼠；實驗研究

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.05.009

Therapeutic Effects of Formononetin Regulating JAK2/STAT3 Signaling Pathway on Rats with Pregnancy-induced Hypertension

LIU Yang， ZHAO Qiaoman， YANG Ying， LI Liying， LUAN Yandong

Chengde Maternal and Child Health Care Hospital， Chengde 067000， Hebei， China

Corresponding Author LI Liying， E-mail： 414627754@qq.com

Abstract Objective：To investigate the therapeutic effect of formononetin（FMN） on rats with? pregnancy-induced hypertension（PIH） and its possible mechanism.Methods：Pregnant rats were divided into Normal group（normal saline），PIH group（normal saline），FMN group［40 mg/（kg·d） FMN］，Janus kinase 2（JAK2） inhibitor group［AG490 group，5 mg/（kg·d） AG490］，FMN＋JAK2 inhibitor group［FMN＋AG490 group，40 mg/（kg·d） FMN＋5 mg/（kg·d） AG490］，with 12 rats in each group.Except Normal group，the rats in other groups were subcutaneously injected 125 mg/（kg·d） L-arginine methyl ester for 4 consecutive days to establish PIH model.The tail venous pressure of rats and 24 h urinary protein content were observed.Serum vascular endothelial factors［endothelin 1（ET-1），nitric oxide（NO）］，inflammatory factors［tumor necrosis factor α（TNF-α），interleukin 6（IL-6）］，myocardial injury indexes［creatine kinase isoenzyme MB（CK-MB），myocardial troponin I（cTnI）］，kidney injury indexes［blood urea nitrogen（BUN），serum creatinine（SCr）］ levels，histopathological changes of myocardium and kidney，and expression of oxidative stress indicators［malondialdehyde（MDA） and total superoxide dismutase（T-SOD）］ and JAK2/signal transduction and transcriptional activator 3（STAT3） signaling pathway-related proteins（JAK2，p-JAK2，STAT3，p-STAT3） in myocardium and kidney were detected.Results：After administration，compared with the normal group，tail venous pressure and 24 h urinary protein content in the PIH group，serum ET-1，TNF-α，IL-6，CK-MB，cTnI，BUN，SCr，MDA content and p-JAK2/JAK2 and p-STAT3 /STAT3 ratio in myocardial and kidney tissues? increased（P＜0.05）.Serum NO level and T-SOD activity in myocardium and kidney tissues decreased（P＜0.05），and there were obvious pathological injuries in myocardium and kidney tissues.Compared with the PIH group，the tail venous pressure，24 h urinary protein content in the FMN group，AG490 group and FMN＋AG490 group，Serum ET-1，TNF-α，IL-6，CK-MB，cTnI，BUN，SCr levels，MDA content and p-JAK2 /JAK2 and p-STAT3 /STAT3 ratios in myocardial and kidney tissues? decreased（P＜0.05）.Serum NO level and T-SOD activity in myocardium and kidney tissue increased（P＜0.05），and the pathological damage of myocardium and kidney tissue? improved，while the above indexes in the FMN＋AG490 group were significantly better than those in the FMN group and AG490 group.Conclusion：Formononetin might inhibit JAK2/STAT3 signaling pathway，reduce oxidative stress and systemic inflammation in myocardium and kidney tissue，improve vascular endothelial function，decrease blood pressure，and alleviate myocardial and kidney tissue damage in rats with gestational hypertension.

Keywords pregnancy-induced hypertension; formononetin; Janus kinase 2/signal transduction and activator of transcription 3 signaling pathway; rats; experimental study

基金項目 河北省承德市科學技術研究與發展計劃項目（No.202109A011）

作者單位 1.承德市婦幼保健院（河北承德? 067000）；2.承德市榮復軍人醫院

通訊作者 李麗英，E-mail：414627754@qq.com

引用信息 劉洋，趙巧棉，楊穎，等.芒柄花素調節JAK2/STAT3信號通路對妊娠高血壓大鼠的治療作用［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（5）：823-828.

妊娠高血壓（pregnancy-induced hypertension，PIH）是臨床常見的妊娠期并發癥，也是導致孕產婦和胎兒發病率和死亡率的主要原因之一［1］。PIH嚴重危害孕婦的臟器，如心臟、腎臟等，尋找既能預防PIH孕婦心腦血管疾病等并發癥又不危及胎兒健康的藥物也是一直不懈努力的科研方向［2］。芒柄花素又稱芒柄花黃素、刺芒柄花素（formononetin，FMN），是一種從紅三葉草等藥用草本植物中分離提純得到的一種天然植物雌激素，其通過多種分子途徑發揮抗腫瘤、抗炎、抗氧化、降壓等藥理作用［3-4］。然而，FMN對PIH的治療效果尚未明確。相關研究表明，FMN通過降低血管周圍炎癥和細胞外基質沉積，減輕野百合堿所致大鼠肺動脈高壓［5］；通過抑制炎癥和氧化應激預防順鉑誘導的急性腎損傷［6］；通過增強自噬降解保護衰老的心臟免受缺血/再灌注損傷［7］。Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信號轉導和轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）通路是一條與炎癥反應、氧化應激損傷密切相關的信號轉導途徑［8-9］。有研究顯示，FMN可能通過抑制JAK2/STAT3信號通路中的相關靶點發揮抗炎作用，對腦缺血再灌注損傷具有一定的保護作用［10］?；谏鲜鲅芯拷Y果，推測FMN可能通過抑制JAK2/STAT3信號通路對PIH誘導的心臟、腎臟損傷發揮治療作用。本研究以PIH大鼠為模型，探討FMN對PIH誘導心臟、腎臟損傷的保護效果，并闡明其作用機制，以期為PIH治療藥物的研發提供新思路。

1 材料與方法

1.1 實驗材料

1.1.1 實驗動物

無特定病原體（SPF）級健康SD大鼠雌性60只、雄性30只，7～8周齡，體質量（230±20）g，由北京北方艾特生物科技有限公司提供，動物許可證號：SCXK（京）2020-0005。所有大鼠在恒溫、恒濕的屏障環境下飼養，每日接受光/暗循環12 h∶12 h，自由攝食進水。動物實驗嚴格遵循3R原則，符合動物福利和倫理原則。

1.1.2 實驗試劑

FMN（純度≥98%，94334-50MG）購自美國Sigma公司；JAK2抑制劑AG490（純度99.97%，HY-12000-180322）購自美國MCE公司；L-精氨酸甲酯（純度99%，S20011-25g）購自上海源葉生物科技有限公司；總蛋白定量測試盒（考馬斯亮蘭法，KLJC0108）購自上?？道噬锟萍加邢薰?；內皮素1（endothelin 1，ET-1）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細胞介素6（interleukin 6，IL-6）酶聯免疫吸附法（ELISA）試劑盒（E-EL-R1458c、E-EL-R2856c、E-EL-R0015c）以及蘇木精-伊紅（hematoxylin-eosin，HE）染色試劑盒（E-IR-R117）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）和總超氧化物歧化酶（total superoxide dismutase，T-SOD）比色法測試盒（E-BC-K025-S、E-BC-K019-S）購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司；一氧化氮（nitric oxide，NO）ELISA試劑盒（XYH373）購自上海烜雅生物科技有限公司；肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）ELISA試劑盒（CSB-E14403r、CSB-E08594r）購自武漢華美生物工程有限公司；血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，SCr）ELISA試劑盒（1529050398、JL22955）購自上海江萊生物科技有限公司；磷酸化JAK2（p-JAK2，phospho Y1007＋Y1008）、JAK2、磷酸化STAT3（p-STAT3，phospho S727）、STAT3、β-actin抗體和辣根過氧化物酶（HRP）標記的羊抗兔IgG購自英國Abcam公司（ab32101、ab108596、ab32143、ab68153、ab8227、ab205718）。

1.2 實驗方法

1.2.1 動物分組、模型構建與給藥

所有大鼠適應性飼養7 d后，以雌性∶雄性為2∶1合籠飼養，次日清晨陰道涂片檢查雌性大鼠中精子，發現精子記為妊娠第0天。隨機選取12只妊娠大鼠作為正常組（Normal組）；其余各組大鼠從妊娠第13天起，連續4 d皮下注射125 mg/（kg·d） L-精氨酸甲酯構建PIH模型［11］。妊娠第13天、第16天檢測大鼠尾靜脈壓，若增加30 mmHg，提示PIH模型構建成功。將模型構建成功大鼠隨機分為PIH組、FMN組、JAK2抑制劑組（AG490組）、FMN＋JAK2抑制劑組（FMN＋AG490組），每組12只。

妊娠第17天，FMN組大鼠灌胃40 mg/（kg·d） FMN［12］；AG490組大鼠尾靜脈注射5 mg/（kg·d） AG490［13］；FMN＋AG490組大鼠灌胃40 mg/（kg·d） FMN同時尾靜脈注射5 mg/（kg·d） AG490；Normal組、PIH組大鼠灌胃和尾靜脈注射等量生理鹽水，連續4 d（即干預至妊娠第20天）。

1.2.2 尾靜脈壓、24 h尿蛋白含量測定

分別于造模后、給藥前、給藥結束后，將大鼠仰臥位固定于操作臺上，采用血壓儀測量大鼠尾靜脈壓，連續檢測3次，取平均值；使用代謝籠收集大鼠24 h尿液，通過考馬斯亮蘭（Bradford）法檢測大鼠尿液中尿蛋白含量。

1.2.3 血清血管內皮因子、炎性因子及心肌、腎損傷指標檢測

給藥后麻醉大鼠，腹主動脈取血，獲得血清。嚴格按照ELISA試劑盒說明進行操作，于酶標儀上檢測標準品和血清樣品中光密度（OD）值，繪制標準曲線，計算大鼠血清血管內皮因子（ET-1、NO）、炎性因子（TNF-α、IL-6）、心肌損傷指標（CK-MB、cTnI）和腎損傷指標（BUN、SCr）水平。

1.2.4 心肌、腎組織病理學變化觀察

取血后迅速摘取心臟、腎臟，采用預冷的磷酸緩沖鹽溶液（PBS）洗滌后，一部分心肌、腎組織置于10%的甲醛中固定，另一部分制備新鮮組織勻漿液，剩余部分置于－80 ℃冰箱保存。固定24 h后的心肌、腎組織制備常規石蠟切片（4 μm），參照HE染色試劑盒說明書依次進行蘇木素、伊紅染色，在光學顯微鏡下觀察大鼠心肌、腎組織病理學變化。

1.2.5 心肌、腎組織氧化應激指標檢測

將制備好的新鮮心肌、腎組織勻漿液離心，取上清液，二喹啉甲酸（BCA）法定量上清液中蛋白質濃度，參照商品試劑盒說明書，分別采用硫代巴比妥酸（TBA）法、羥胺法檢測大鼠心肌、腎組織中MDA含量和T-SOD活性。

1.2.6 心肌、腎組織中JAK2/STAT3信號通路相關蛋白表達測定

采用蛋白免疫印跡法（Western Blot）檢測心肌、腎組織中JAK2/STAT3信號通路相關蛋白表達，具體操作：取出－80 ℃冰箱保存的心肌、腎組織，使用含蛋白酶和磷酸酶抑制劑的RIPA裂解液充分裂解組織，提取總蛋白，BCA法定量蛋白濃度；每個樣品取30 μg變性蛋白進行十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS-PAGE），之后將蛋白轉移至聚偏乙烯膜（PVDF）；將膜在含5%牛血清蛋白（BSA）的PBS溶液中室溫封閉1.5 h，之后將膜置于一抗（p-JAK2、JAK2、p-STAT3、STAT3、β-actin抗體）稀釋液中4 ℃孵育過夜，PBS洗滌后將膜置于二抗（HRP標記羊抗兔IgG）稀釋液中37 ℃孵育1 h，電化學發光（ECL）試劑顯色；凝膠成像系統掃描圖像，采用Image J軟件半定量分析蛋白條帶灰度，以β-actin為內參。

1.3 統計學處理

采用SPSS 25.0統計軟件分析實驗數據，符合正態分布、方差齊性的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，多組間和組間多重比較采用單因素方差分析、SNK-q檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 各組大鼠尾靜脈壓、24 h尿蛋白含量比較

給藥前，PIH組、FMN組、AG490組、FMN＋AG490組大鼠尾靜脈壓、24 h尿蛋白含量高于Normal組（P＜0.05）。給藥后，與Normal組比較，PIH組大鼠尾靜脈壓、24 h尿蛋白含量升高（P＜0.05）；與PIH組比較，FMN組、AG490組和FMN＋AG490組大鼠尾靜脈壓、24 h尿蛋白含量降低（P＜0.05）；與FMN組、AG490組比較，FMN＋AG490組大鼠尾靜脈壓、24 h尿蛋白含量進一步降低（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 各組大鼠血清血管內皮因子和炎性因子水平比較

與Normal組比較，PIH組大鼠血清ET-1、TNF-α、IL-6水平升高（P＜0.05），NO水平降低（P＜0.05）；與PIH組比較，FMN組、AG490組和FMN＋AG490組大鼠血清ET-1、TNF-α、IL-6水平降低（P＜0.05），NO水平升高（P＜0.05）；與FMN組、AG490組比較，FMN＋AG490組大鼠血清ET-1、TNF-α、IL-6水平進一步降低（P＜0.05），NO水平進一步升高（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 各組大鼠血清心肌、腎損傷指標比較

與Normal組比較，PIH組大鼠血清CK-MB、cTnI、BUN、SCr水平升高（P＜0.05）；與PIH組比較，FMN組、AG490組和FMN＋AG490組大鼠血清CK-MB、cTnI、BUN、SCr水平降低（P＜0.05）；與FMN組、AG490組比較，FMN＋AG490組大鼠血清CK-MB、cTnI、BUN、SCr水平進一步降低（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 各組大鼠心肌、腎組織病理學變化

Normal組大鼠心肌、腎組織結構和形態正常，輪廓完整清晰。PIH組大鼠心肌組織中心肌纖維斷裂，心肌細胞腫脹和壞死，大量炎性細胞浸潤；腎組織中腎小球內皮細胞腫脹和空泡樣變性，基底膜增厚，存在炎性浸潤。與PIH組比較，FMN組、AG490組和FMN＋AG490組大鼠心肌、腎組織上述病理損傷均有所減輕，且FMN＋AG490組最明顯。詳見圖1。

2.5 各組大鼠心肌、腎組織中氧化應激指標水平比較

與Normal組比較，PIH組大鼠心肌、腎組織中MDA含量升高，T-SOD活性降低（P＜0.05）；與PIH組比較，FMN組、AG490組和FMN＋AG490組大鼠心肌、腎組織中MDA含量降低，T-SOD活性升高（P＜0.05）；與FMN組、AG490組比較，FMN＋AG490組大鼠心肌、腎組織中MDA含量進一步降低，T-SOD活性進一步升高（P＜0.05）。詳見表4。

2.6 各組大鼠心肌、腎組織中JAK2/STAT3信號通路相關蛋白表達比較

與Normal組比較，PIH組大鼠心肌、腎組織中p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3比值升高（P＜0.05）；與PIH組比較，FMN組、AG490組和FMN＋AG490組大鼠心肌、腎組織中p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3比值降低（P＜0.05）；與FMN組、AG490組比較，FMN＋AG490組大鼠心肌、腎組織中p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3比值進一步降低（P＜0.05）。詳見圖2、圖3及表5。

3 討 論

PIH影響著全世界約10%的妊娠期婦女，降壓治療是基礎的管理策略，降壓治療不僅可減輕孕產婦嚴重高血壓，而且未增加流產和心腦血管疾病等并發癥風險［14-15］。心臟和腎功能受損是PIH普遍存在的病理生理特征，研發減輕心臟和腎功能受損的藥物對PIH的有效治療至關重要［16-17］。

近年來，中藥因具有豐富的自然資源、較強的靶向和較低的成本等優勢，受到越來越多的關注。FMN是一種從傳統中草藥中提取的活性異黃酮，具有多種心臟、腎臟保護作用。FMN可改善糖尿病小鼠心肌損傷，減輕心肌纖維化、凋亡及炎癥反應［18］；FMN能減輕糖尿病腎病大鼠腎損傷，改善腎功能，抑制腎組織氧化應激［12，19］；FMN可顯著改善野百合堿誘導的右心室收縮壓、右心室肥厚和肺血管重構，對大鼠肺動脈高壓可發揮抑制作用［20］。本研究結果顯示，FMN可顯著降低PIH大鼠尾靜脈壓、24 h尿蛋白含量及血清CK-MB、cTnI、BUN、SCr水平，同時明顯改善心肌、腎組織病理損傷，表明FMN可降低PIH誘導的高血壓，減輕心肌、腎組織損傷。

ET-1、NO是一對常見的血管舒縮因子，其變化可反映血管內皮功能，與血壓變化密切相關［21-22］。血管內皮障礙是對炎癥和氧化應激的血管反應，三者共同參與疾病的進展［23］。本研究結果顯示，PIH模型大鼠血清ET-1和炎性因子TNF-α、IL-6水平及心肌、腎組織中脂質過氧化產物MDA含量顯著升高，且血清NO水平和心肌、腎組織中抗氧化酶T-SOD活性顯著降低，提示PIH大鼠心肌、腎組織發生氧化應激損傷，且體內存在炎癥反應和血管內皮功能障礙。FMN治療后，PIH大鼠血清ET-1和TNF-α、IL-6水平及心肌、腎組織中MDA含量顯著降低，且血清NO水平和心肌、腎組織中T-SOD活性顯著升高，提示FMN可顯著改善PIH導致的心肌、腎組織氧化應激損傷及體內炎癥反應和血管內皮功能障礙。

多項研究表明，JAK2/STAT3信號通路參與多種心、腎、肺等器官損傷相關疾病的發生發展，抑制JAK2/STAT3信號通路可減輕炎癥和氧化應激，對機體組織發揮保護作用［24-26］。本研究結果顯示，PIH模型大鼠心肌、腎組織中p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3比值升高，提示PIH發生時，心肌、腎組織中JAK2/STAT3信號通路被激活；進一步分析發現，FMN治療PIH大鼠可降低心肌、腎組織中p-JAK2、p-STAT3蛋白水平。JAK2抑制劑AG490對PIH大鼠的治療效果與FMN一致，且FMN聯合AG490對PIH大鼠血壓和心腎損傷的改善作用均優于其單獨治療。這些結果表明，FMN可能通過抑制JAK2/STAT3信號通路降低血壓，減輕PIH導致的心肌、腎組織損傷。Yu等［10］研究顯示，FMN通過抑制JAK2/STAT3信號通路中的相關靶點，保護腦缺血再灌注損傷。

綜上所述，FMN可能通過抑制JAK2/STAT3信號通路降低心肌、腎組織中氧化應激和全身炎癥反應，改善血管內皮舒縮功能，降低血壓，減輕PIH大鼠心肌、腎組織損傷，為FMN用于PIH治療提供了實驗依據。本研究僅初步觀察了FMN對心肌、腎組織損傷的治療作用，對胎盤、肝臟、腦等其他器官組織損傷和妊娠結局的影響有待進一步深入探討。

參考文獻：

［1］ KHEDAGI A M，BELLO N A.Hypertensive disorders of pregnancy［J］.Cardiology Clinics，2021，39（1）：77-90.

［2］ REDDY S，JIM B.Hypertension and pregnancy：management and future risks［J］.Advances in Chronic Kidney Disease，2019，26（2）：137-145.

［3］ 趙玉民，馮葉雯，張黎，等.芒柄花素抗腫瘤作用機制的研究進展［J］.中國實驗方劑學雜志，2021，27（10）：193-203.

［4］ MA X Y，WANG J J.Formononetin：a pathway to protect neurons［J］.Frontiers in Integrative Neuroscience，2022，16：908378.

［5］ WU Y H，CAI C H，YANG L B，et al.Inhibitory effects of formononetin on the monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension in rats［J］.Molecular Medicine Reports，2020，21（3）：1192-1200.

［6］ HAO Y，MIAO J，LIU W J，et al.Formononetin protects against cisplatin-induced acute kidney injury through activation of the PPARα/Nrf2/HO-1/NQO1 pathway［J］.International Journal of Molecular Medicine，2021，47（2）：511-522.

［7］ HUANG Z X，LIU Y F，HUANG X P.Formononetin may protect aged hearts from ischemia/reperfusion damage by enhancing autophagic degradation［J］.Molecular Medicine Reports，2018，18（6）：4821-4830.

［8］ ZHU H，JIAN Z H，ZHONG Y，et al.Janus kinase inhibition ameliorates ischemic stroke injury and neuroinflammation through reducing NLRP3 inflammasome activation via JAK2/STAT3 pathway inhibition［J］.Frontiers in Immunology，2021，12：714943.

［9］ SUN Y，CHENG M，LIANG X S，et al.JAK2/STAT3 involves oxidative stress-induced cell injury in N2a cells and a rat MCAO model［J］.The International Journal of Neuroscience，2020，130（11）：1142-1150.

［10］ YU L，ZHANG Y Y，CHEN Q Q，et al.Formononetin protects against inflammation associated with cerebral ischemia-reperfusion injury in rats by targeting the JAK2/STAT3 signaling pathway［J］.Biomedecine & Pharmacotherapie，2022，149：112836.

［11］ 陳麗敏，汪佳佳，金蘇菊.丹參素對妊娠高血壓大鼠妊娠結局的影響［J］.中國臨床藥理學雜志，2021，37（8）：977-980.

［12］ 張馨允，郭啟倉，張景義，等.刺芒柄花素對糖尿病腎病大鼠腎臟氧化應激損傷的作用及機制［J］.中成藥，2021，43（12）：3326-3332.

［13］ 魏雙燕，李霞，陳莉，等.酪氨酸蛋白激酶2特異性抑制劑AG490對妊娠期高血壓綜合征大鼠血管內皮細胞分泌功能的作用機制研究［J］.中國臨床藥理學雜志，2020，36（21）：3457-3460.

［14］ MAGEE L A，VON DADELSZEN P.State-of-the-art diagnosis and treatment of hypertension in pregnancy［J］.Mayo Clinic Proceedings，2018，93（11）：1664-1677.

［15］ GAROVIC V D，DECHEND R，EASTERLING T，et al.Hypertension in pregnancy：diagnosis，blood pressure goals，and pharmacotherapy：a scientific statement from the American Heart Association［J］.Hypertension，2022，79（2）：e21-e41.

［16］ 陳真，李健鑫，漆洪波.美國心臟協會“妊娠期高血壓疾?。涸\斷、血壓目標值和藥物治療方法”的科學聲明（2021）解讀［J］.實用婦產科雜志，2022，38（6）：422-426.

［17］ HUI D N，HLADUNEWICH M A.Chronic kidney disease and pregnancy［J］.Obstetrics and Gynecology，2019，133（6）：1182-1194.

［18］ 程圣杰，何夕松，黃健，等.刺芒柄花素通過AKT/FoxO1信號通路改善糖尿病小鼠心肌損傷［J］.中藥新藥與臨床藥理，2020，31（10）：1165-1172.

［19］ ZHUANG K，JIANG X Y，LIU R B，et al.Formononetin activates the Nrf2/ARE signaling pathway via Sirt1 to improve diabetic renal fibrosis［J］.Frontiers in Pharmacology，2020，11：616378.

［20］ CAI C H，XIANG Y J，WU Y H，et al.Formononetin attenuates monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension via inhibiting pulmonary vascular remodeling in rats［J］.Molecular Medicine Reports，2019，20（6）：4984-4992.

［21］ LI Y L，LU H X，SUN Y.Correlation of NO and ET-1 levels with blood pressure changes in hemodialysis patients after arteriovenous fistula surgery［J］.Frontiers in Surgery，2022，9：905372.

［22］ SUN X Z，LI S Y，TIAN X Y，et al.Effect of Rho kinase inhibitor fasudil on the expression ET-1 and NO in rats with hypoxic pulmonary hypertension［J］.Clinical Hemorheology and Microcirculation，2019，71（1）：3-8.

［23］ ABDOLAHIPOUR R，NOWROUZI A，KHALILI M B，et al.Aqueous Cichorium intybus L.seed extract may protect against acute palmitate-induced impairment in cultured human umbilical vein endothelial cells by adjusting the Akt/eNOS pathway，ROS：no ratio and ET-1 concentration［J］.Journal of Diabetes and Metabolic Disorders，2020，19（2）：1045-1059.

［24］ ZHANG Y，ZHANG L，FAN X X，et al.Captopril attenuates TAC-induced heart failure via inhibiting Wnt3a/β-catenin and JAK2/STAT3 pathways［J］.Biomedicine & Pharmacotherapy，2019，113：108780.

［25］ ZHU H K，WANG X J，WANG X X，et al.Curcumin attenuates inflammation and cell apoptosis through regulating NF-κB and JAK2/STAT3 signaling pathway against acute kidney injury［J］.Cell Cycle，2020，19（15）：1941-1951.

［26］ ZHAO X Q，ZHAO B，ZHAO Y H，et al.Protective effect of anisodamine on bleomycin-induced acute lung injury in immature rats via modulating oxidative stress，inflammation，and cell apoptosis by inhibiting the JAK2/STAT3 pathway［J］.Annals of Translational Medicine，2021，9（10）：859.

（收稿日期：2023-01-12）

（本文編輯薛妮）