蛭芎膠囊治療急性腦梗死的臨床療效

蘇志霞 溫春麗 宋麗娟 劉毅 付璐 馬存根

摘要 目的：觀察蛭芎膠囊治療急性腦梗死的臨床療效。方法：回顧性分析120例急性腦梗死病人臨床資料，分為西醫組和蛭芎組，各60例。觀察兩組治療14 d后臨床療效、美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）和日常生活能力量表（BI）；90 d時電話隨訪，評價兩組相關量表和改良Rankin量表（mRS）評分。將病人分為預后良好組（66例）和預后不良組（54例），分析入院生化指標與急性腦梗死預后不良的因素。結果：治療14 d后和隨訪90 d后，兩組NIHSS和BI評分均優于治療前（P＜0.001），且蛭芎組NIHSS評分低于西醫組（P＜0.05）；隨訪90 d后，BI和mRS評分優于西醫組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療14 d后和隨訪90 d后，蛭芎組總有效率均高于西醫組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。預后良好組mRS評分低于預后不良組（P＜0.001），且預后良好組里蛭芎組mRS評分優于西醫組，差異有統計學意義（P＜0.05）。預后良好組中性粒細胞計數與淋巴細胞計數比值（NLR）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、D二聚體（D-D）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）均低于預后不良組，差異有統計學意義（P＜0.001）。結論：聯合蛭芎膠囊治療急性腦梗死可提高病人總有效率，降低NIHSS評分，提高恢復期BI評分，改善預后，其機制可能與調節NLR、hs-CRP、D-D和LDL-C等炎性指標有關。

關鍵詞 急性腦梗死；蛭芎膠囊；神經功能；日常生活能力；炎性指標

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.05.031

基金項目 山西省衛健委醫學科技領軍團隊基金資助項目（No.2020TD05）

作者單位 1.山西中醫藥大學，國家中醫藥管理局多發性硬化益氣活血重點研究室，神經生物學研究中心（山西晉中? 030619）；2.山西省人民醫院（太原? 030012）

通訊作者 劉毅，E-mail：13834681049@163.com；宋麗娟，E-mail：slj_0354@126.com

引用信息 蘇志霞，溫春麗，宋麗娟，等.蛭芎膠囊治療急性腦梗死的臨床療效［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（5）：929-933.

急性腦梗死約占全部腦卒中的80%，我國是腦卒中發病風險較高的國家，40歲以上患此病的人數約1 242萬例，每年新發生腦卒中約300萬例，死亡率約為36.67%［1］。動脈粥樣硬化參與缺血性腦卒中發生發展全過程［2］，同時加劇腦缺血炎癥反應。缺血性腦卒中早期炎癥級聯反應中炎性細胞向腦缺血區的浸潤是關鍵步驟，缺血性腦卒中急性期若不及時采取有效的治療措施，易加重病情，嚴重影響病人生活質量，增加預后不良的風險［3］。本研究對120例采取中西醫結合強化藥物治療急性腦梗死病人的臨床資料進行回顧性分析，觀察蛭芎膠囊對急性腦梗死的臨床療效，探討其對生物學指標及預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2020年1月—2021年6月山西省人民醫院神經內科住院病房收治的急性腦梗死病人臨床資料。符合相關標準且病例資料完整的病人120例，依據治療藥物分為蛭芎組和西醫組，各60例。蛭芎組60例，男30例，女30例；年齡37～75（59.9±8.8）歲；發病至入院時間1～5（2.2±1.0）d；住院時間12～15（13.4±1.0）d。西醫組60例，男38例，女22例；年齡39～75（61.7±8.8）歲；發病至入院時間1～5（2.3±1.2）d；住院時間10～15（13.4±0.7）d。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究中篩選、回顧病史資料、電話隨訪和統計分析均由2名醫師共同完成。本研究經山西省人民醫院倫理學委員會批準，編號：（2021）省醫科倫審字第482號。所有病人對本研究均知情同意。

1.1.1 診斷標準

參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2018》［4］中急性腦梗死的診斷標準。

1.1.2 納入標準

住院資料完善；符合診斷標準；發病時間≤7 d；急性腦梗死分型為動脈粥樣硬化性；美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分4～15分；年齡35～75歲。

1.1.3 排除標準

伴有嚴重內臟器官疾病及肝、腎功能不全；伴有認知功能障礙及精神疾患；既往有腦梗死病史且遺留肢體活動不利等后遺癥；因腦外傷、血液病等引起的腦卒中病人；妊娠期及哺乳期婦女。

1.2 治療方法

入院后所有病人均按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2018》［4］給予急性腦梗死基礎治療方案，抗血小板聚集藥物阿司匹林腸溶片（國藥準字：J20171021，口服，每日1次，每次100 mg），調脂穩斑藥物阿托伐他汀鈣片（國藥準字：H20193143，口服，每晚1次，每次20 mg），改善腦血循環藥物丁苯酞氯化鈉注射液（靜脈輸注，每次25 mg，每日2次，間隔6 h，輸注時間＞50 min，國藥準字：H20100041）及營養神經、控制血壓、血糖等治療。蛭芎組在西醫常規基礎治療方案上加用蛭芎膠囊（國藥準字：Z20163104），口服，每日3次，每次0.8 g。兩組均治療14 d、90 d后進行電話隨訪。

1.3 療效評價標準

參照《腦卒中病人臨床神經功能缺損評分標準》［5］評定病人NIHSS評分、日常生活能力量表（BI）評分和治療療效。療效評定采用尼莫地平法：［（治療前積分－治療后積分）/治療前積分］×100%，以百分數表示；總有效率（%）＝（治愈例數＋顯效例數）/總例數×100%。參照《中國腦梗死中西醫結合診治指南2018》［6］及改良Rankin量表（mRS）評分標準，評價預后情況并分組，其中預后良好組（mRS評分＜2分）66例，預后不良組（mRS評分≥2分）54例。

1.4 觀察指標

蛭芎組與西醫組相關量表評分和臨床療效；不同預后組mRS評分和生化指標。收集兩組一般資料包括性別、年齡、慢性病、出入院時間、發病時間；生化指標包括中性粒細胞計數與淋巴細胞計數比值（NLR）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、D二聚體（D-D）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）、尿酸（UA）和血細胞沉降率（ESR）。

1.5 統計學處理

采用SPSS 25.0統計軟件進行數據分析。符合正態性分布的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗；不符合正態性分布的定量資料以中位數、四分位數［M（P25，P75）］表示，采用秩和檢驗；定性資料以例數、百分比（%）表示，采用χ2檢驗。兩組不同時間NIHSS評分、BI評分比較采用兩因素重復測量方差分析。相關性分析使用二分類多因素Logistic回歸分析，并繪制受試者工作特征（ROC）曲線。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 蛭芎組和西醫組NIHSS、BI和mRS評分比較

NIHSS評分隨時間遞增而逐漸降低（P＜0.001），組間和時間存在交互效應（P＜0.001）；BI評分隨時間遞增而逐漸增高（P＜0.001），組間和時間不存在交互效應（P＞0.05）。治療14 d后和隨訪90 d后，兩組NIHSS和BI評分均優于治療前（P＜0.001），且蛭芎組NIHSS評分低于西醫組（P＜0.05）；隨訪90 d后，BI和mRS評分優于西醫組，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 蛭芎組和西醫組臨床療效比較

治療14 d后和隨訪90 d后，蛭芎組總有效率均高于西醫組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 不同預后組mRS評分比較

預后良好組mRS評分低于預后不良組（P＜0.001），且蛭芎良好組mRS評分優于西醫良好組，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 不同預后組生化指標比較

預后良好組NLR、hs-CRPP、D-D和LDL-C均低于預后不良組，差異均有統計學意義（P＜0.001）。詳見表4。

2.5 二分類多因素Logistic回歸分析

以NLR、D-D、hs-CRP和LDL-C為自變量，以預后是否良好為因變量（預后情況依據mRS評分評估，預后良好為結局指標的高水平，預后不良為結局指標的低水平），賦值情況見表5。結果顯示：NLR、D-D、hs-CRP和LDL-C均是急性腦梗死預后的影響因素（P＜0.05）。詳見表6。

2.6 繪制NLR、hs-CRP、D-D和LDL-C預測預后的臨床價值

NLR的ROC曲線下面積（AUC）為0.778，截斷值為3.23，敏感度77.8%，特異度71.2%；hs-CRP的AUC為0.888，截斷值為0.96 mg/L時，敏感度88.9%，特異度80.3%；D-D的AUC為0.842，截斷值為109 ng/mL，敏感度84.2%，特異度78.8%；LDL-C的AUC為0.796，截斷值為2.78 mmol/L時，敏感度72.2%，特異度83.3%。詳見圖1。

3 討 論

蛭芎膠囊廣泛應用于血瘀型中風恢復期和腦動脈硬化癥等疾病的治療。李佳［7］研究顯示，蛭芎膠囊可顯著改善腦動脈硬化模型大鼠血液流動性，延長凝血酶原時間，降低血清LDL-C水平，達到抗血栓和抑制腦動脈硬化的目的。李濤等［8］研究顯示，缺血性腦卒中病人經蛭芎膠囊聯合氯吡格雷治療2周后，可有效調節病人血清內源性收縮肽（內皮素-1）和血管舒張因子（一氧化氮）水平，保護血管內皮功能，抑制血液高凝狀態，從而阻止血栓形成，臨床有效率為94.5%。腦動脈狹窄或閉塞的病人經蛭芎膠囊聯合常規西醫治療8周后顯示，側支循環開放量顯著優于對照組，且代償有效率為85.0%，治療期間未發現明顯不良反應［9］。然而，蛭芎膠囊治療急性腦梗死的作用機制是否涉及其他病理生理過程對臨床進一步應用和改善病人預后至關重要。

NLR作為預測缺血性腦卒中病情嚴重程度及預后的有效生物標志物，其經濟低廉、檢測便捷的優勢價值得到醫學界的認可。相關研究表明，NLR與急性腦梗死病情嚴重程度和預后有關，Spearman相關分析顯示，頸動脈斑塊易損性與NLR呈正相關（r＝0.087，P＝0.034）［10-11］。hs-CRP是預測急性腦梗死病人預后結果的有效生物學指標［12］。高血壓、高脂血癥是發生心血管事件的獨立危險因素，且越來越傾向于青年人。一項有關人口區域（亞洲、歐洲或北美洲）18～45歲成年人的縱向隊列研究發現，收縮壓＞120 mmHg、舒張壓＞80 mmHg與心血管事件、冠心病和中風的風險增加相關［13］。缺血性腦卒中早期積極控制高血壓等危險因素，有效調節NLR、hs-CRP等生物學指標，可減輕炎癥反應對疾病帶來的傷害，最大限度使病人獲益。

本研究結果顯示，聯合蛭芎膠囊治療可降低NIHSS評分，提高總療效率，提高恢復期BI評分，改善預后。NLR、D-D、hs-CRP和LDL-C是急性腦梗死預后的危險因素；預后良好組NLR、D-D、hs-CRP和LDL-C均低于預后不良組。蛭芎膠囊改善急性腦梗死病人臨床療效和預后方面的機制可能是通過調節NLR、hs-CRP、D-D和LDL-C等炎性指標實現的。本研究中NIHSS評分經兩因素重復測量方差分析后結果顯示，NIHSS評分隨時間延長而逐漸降低（P＜0.001），組間和時間存在交互效應（P＜0.001），主效應結果（NIHSS，F組間＝1.452，P組間＝0.231）將無法精準地反映處理因素的真實效應，因此各時間處理因素的效應更具有意義，結果顯示，治療14 d后、隨訪90 d后，兩組NIHSS評分均低于治療前（P＜0.001），且蛭芎組低于西醫組（P＜0.05）。BI評分經兩因素重復測量方差分析結果顯示，兩組間BI評分整體差異無統計學意義，組間和時間不存在交互作用（P＞0.05），BI評分隨時間延長而逐漸增加（P＜0.001），進一步分析了兩組不同測量時間BI評分結果顯示，治療14 d后、隨訪90 d后，兩組BI評分均高于治療前（P＜0.001），隨訪90 d后，蛭芎組BI評分高于對照組（P＜0.05），治療14 d后時蛭芎組與西醫組BI評分比較，差異無統計學意義。分析與以下因素有關：1）樣本量有限，與文獻中觀察時間不一致。2）BI評分敏感度差于NIHSS評分，其評價功能的精細度略顯不夠，今后可選擇相對敏感高的改良BI指數評分（MBI）或功能獨立性測量（FIM）。國內一項基于數據挖掘研究生成的轉換表，可較好地將FIM功能與MBI分數進行轉換，其有效性值得肯定，此轉換表將極大提高腦卒中臨床研究的可靠性［14］。3）電話隨訪雖簡單、經濟、方便，但其精準度欠佳，今后應結合微信視頻回訪彌補不足。相關研究表明，出院后電話隨訪為病人普遍認同。腦卒中相關研究如CHANCE系列研究均普遍采用90 d電話隨訪進行，此種隨訪方式已被學術界廣泛認可［15］。因此，本研究中電話隨訪是對病人的神經功能、預后轉歸完成評估，滿足本研究需求。

本研究回顧性分析不同預后組Lp-PLA2、UA和ESR比較，差異無統計學意義，分析可能有以下原因［16-20］：研究樣本量有限；所選樣本病情程度相對單一；單獨預測病情嚴重程度或預后效能較低，通常需聯合其他指標，如C反應蛋白，進行全面地預測和評估；個體化差異性較大，如在高膽固醇血癥病人血漿Lp-PLA2活性較高；UA在診斷代謝性疾病的研究中敏感度凸顯，無法確定其在炎性疾病中的獨立作用；ESR在診斷骨科疾病時，敏感度較高；與文獻納入病例地域、種族等因素不同。今后需多中心大樣本的臨床研究，納入重癥病人及配合基礎研究彌補不足。蛭芎膠囊可能存在的毒副作用有過敏、出血等，與水蛭的成分是蛋白質存在異體性、藥性“有小毒”有關［21］。目前研究多側重于臨床療效和預后恢復方面，關于藥物副作用方面的報道較少。本研究中接受蛭芎膠囊治療的病人在住院期間未出現與上述因素相關的不良反應。雖然回顧病史資料和隨訪過程中病人無相關不良事件的發生，但中西醫結合治療藥物相互作用機制復雜多變，因此今后需加強對藥物相互作用機制和用藥不良反應方面的研究［22］，從多角度客觀評價蛭芎膠囊治療的價值。

綜上所述，蛭芎膠囊可提高急性腦梗死病人總有效率，促進神經功能恢復，提高恢復期日常生活能力和改善預后，對今后中醫藥治療腦梗死的長程管理具有臨床指導意義。

參考文獻：

［1］ 《中國心血管健康與疾病報告》編寫委員會.中國心血管健康與疾病報告2020概要［J］.中國循環雜志，2021，36（6）：521-545.

［2］ 樊澤新，劉廣志.缺血性卒中免疫學研究進展［J］.中國現代神經疾病雜志，2022，22（1）：46-53.

［3］ 張江，苑杰.大健康視角下缺血性卒中的全程管理——《缺血性卒中一二級預防指南》解讀［J］.慢性病學雜志，2022，23（1）：1-3.

［4］ 彭斌，劉鳴，崔麗英.與時俱進的新指南——《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》解讀［J］.中華神經科雜志，2018，51（9）：657-659.

［5］ 佚名.腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準（1995）［J］.中華神經科雜志，1996，29（6）：381-383.

［6］ 高長玉，吳成翰，趙建國，等.中國腦梗死中西醫結合診治指南（2017）［J］.中國中西醫結合雜志，2018，38（2）：136-144.

［7］ 李佳.基于網絡藥理學和代謝組學技術探討蛭芎膠囊治療腦動脈硬化作用及機制［D］.太原：山西省中醫藥研究院，2020.

［8］ 李濤，許自強，尤書德.蛭芎膠囊聯合氯吡格雷治療缺血性腦卒中的臨床研究［J］.現代藥物與臨床，2020，35（7）：1390-1393.

［9］ 翟飛鵬，孫雅軒，蔚洪恩，等.蛭芎膠囊對大腦中動脈重度狹窄或閉塞病人側支循環的影響［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2019，17（8）：1246-1248.

［10］ LI X，LI J，WU G D.Relationship of neutrophil-to-lymphocyte ratio with carotid plaque vulnerability and occurrence of vulnerable carotid plaque in patients with acute ischemic stroke［J］.Bio Med Research International，2021，2021：6894623.

［11］ 張芯蕾，張順清，張亞玲，等.中性粒細胞與淋巴細胞比值和進展性缺血性卒中的關系研究［J］.中國卒中雜志，2022，17（3）：272-277.

［12］ MATSUO R，AGO T，JUN H T，et al.Plasma C-reactive protein and clinical outcomes after acute ischemic stroke：a prospective observational study［J］.PLoS One，2016，11（6）：e0156790.

［13］ LUO D L，CHENG Y J，ZHANG H F，et al.Association between high blood pressure and long term cardiovascular events in young adults：systematic review and meta-analysis［J］.BMJ，2020，370：m3222.

［14］ 黃力恒，黃錦文，吳顯波.使用數據挖掘方法將功能獨立性評定量表運動分數轉換至改良巴氏指數分數［J］.康復學報，2021，31（5）：365-371.

［15］ 潘海燕，董美媛，范力明，等.血栓高風險患者對靜脈血栓栓塞癥的認知現狀及隨訪需求的調查分析［J］.心電與循環，2022，41（3）：254-257.

［16］ MATTINA A，ROSENBAUM D，BITTAR R，et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity is increased in patients with definite familial hypercholesterolemia compared with other forms of hypercholesterolemia［J］.Nutrition，Metabolism and Cardiovascular Diseases，2018，28（5）：517-523.

［17］ LU J，DALBETH N，YIN H Y，et al.Mouse models for human hyperuricaemia：a critical review［J］.Nature Reviews Rheumatology，2019，15（7）：413-426.

［18］ FEST J，RUITER R，MOOIJAART S P，et al.Erythrocyte sedimentation rate as an independent prognostic marker for mortality：a prospective population-based cohort study［J］.Journal of Internal Medicine，2019，285（3）：341-348.

［19］ SANTOSO A，HERIANSYAH T，ROHMAN M S.Phospholipase A2 is an inflammatory predictor in cardiovascular diseases：is there any spacious room to prove the causation？［J］.Current Cardiology Reviews，2020，16（1）：3-10.

［20］ 趙晶晶，張鵬，周湧，等.中國南部地區表觀健康人群Lp-PLA2水平分布及其與LDL-C、hs-CRP的相關性分析［J］.檢驗醫學，2021，36（12）：1222-1228.

［21］ 張夢帆，麻玉成，琚瑋，等.水蛭及其復方制劑對急性缺血性腦卒中的作用及其機制研究進展［J］.中華中醫藥學刊，2023，41（1）：119-123.

［22］ 廖星，胡瑞學，陳薇，等.中醫禁忌學對中藥安全性評價的啟示［J］.北京中醫藥大學學報，2020，43（10）：814-824.

（收稿日期：2022-11-09）

（本文編輯薛妮）