基于“一氣周流”理論探討腸道菌群與青年高血壓的發病與治療

高媛 趙禹墨 董正 郝學東 陳星寒 陳會君

摘要 青年高血壓發病率日益增高，腸道菌群失調是導致疾病發生的重要因素?！耙粴庵芰鳌崩碚撜J為中土如軸，四維如輪，軸轉輪運，共同形成人體一氣周流的圓運動，強調脾胃所化生的中氣即理論模型中的“一氣”，是氣機升降之樞，是發病、愈病的關鍵。在此前提下，探討腸道菌群失調作用于青年高血壓的具體機制，并提出臨床治療中，在“一氣周流”理論指導下，從脾胃入手調節腸道菌群，達到治療青年高血壓的目的。

關鍵詞 青年高血壓；一氣周流；腸道菌群

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.05.036

基金項目 青年岐黃學者支持項目，編號：國中醫藥人教函〔2020〕218號；黑龍江省自然科學基金項目（No.LH2021H087）；黑龍江省中醫藥科研項目（No.GY2022-12）

作者單位 1.黑龍江中醫藥大學（哈爾濱? 150040）；2.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院（哈爾濱? 150001）；3.黑龍江中醫藥大學附屬第四醫院

通訊作者 陳會君，E-mail：13845053131@163.com

引用信息 高媛，趙禹墨，董正，等.基于“一氣周流”理論探討腸道菌群與青年高血壓的發病與治療［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（5）：949-953.

高血壓是以體循環動脈壓升高為主的心血管疾病。世界衛生組織報道，自1990年以來世界范圍內患高血壓人數逐年增加，30～79歲的成年人群中，約12.8億人患有高血壓，且多數生活在低中等收入國家中；在我國，心血管疾病是目前城鄉居民死亡的主要因素，心血管疾病患病人數達3.3億例，其中高血壓約2.45億例［1］。1958—2018年我國進行了7次大規模高血壓患病率調查，結果顯示，高血壓發病率表現為上升趨勢，且發病率與年齡呈正相關，隨著生活水平的提高及受到不良生活習慣的影響，高血壓發病呈年輕化趨勢，且患病率較高，故對該人群的認識、治療和控制率有待進一步提高［2］。結合《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》［3］與世界衛生組織公布的年齡劃分標準，將青年高血壓定義為18～44歲人群在未使用降壓藥情況下，連續3 d測量診室血壓收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg的心血管疾病。

諸多專家認為，與中老年人群相比，青年高血壓不僅發病隱匿，且病人知曉率、治療率均處于較低水平，長期發展更易引起靶器官損害，故青年高血壓病人值得關注［4］。近年來，中醫藥治療高血壓體現出明顯優勢，立足于整體觀，強調辨證論治、個體化用藥，在降低病人死亡率、延緩靶器官損害等方面作用突出。隨著現代宏基因測序技術的發展，腸道菌群失調與高血壓發病的相關性已得到了諸多體內外研究的證實，調節正常菌群狀態成為治療高血壓的新靶點?，F基于中醫“一氣周流”理論，探討腸道菌群失調與青年高血壓發病的相關理論依據與治療經驗，以期為臨床治療青年高血壓提供新的研究方向與治療思路。

1 “一氣周流”理論與青年高血壓的相關性

1.1 “一氣周流”理論概述

氣布散于全身，運行不息，氣是臟腑組織經絡功能活動的體現，也是構成和維持人體生命活動的基本物質。氣的運動變化，稱為氣化、氣機?！饵S帝內經》重視

氣化思想，提出：“出入廢則神機化滅，升降息則氣立孤?！且陨党鋈?，無器不有”，證實了氣的升降出入是生命之本，若氣機升降失常，導致陰陽絕決，萬物不生。清代醫家黃元御研究氣化理論較多，強調氣的升降出入之性，提出了“一氣周流”的理論觀點，認為“一氣”來源于中氣，即中焦所化的脾胃之氣，《四圣心源》：“清濁之間，是謂中氣，中氣者，陰陽升降之樞軸，所謂土也”，可見中氣不僅能化生陰陽，且陰陽升降、氣水循環全在于中氣。在相關理論模型中，除了中氣代表的“一氣”外，還描述了氣機升降有序的“周流”狀態?！扒鍤庾笮?，升而化火，濁氣右轉，降而化水……方其半升，未成火也，名之曰木……方其半降，未成水也，名之曰金”，可見中氣居中為樞，其功能正常使氣機得以運動，以生木、火、金、水四象。故“一氣周流”理論概括為中土如軸，四維如輪，土樞四維，軸轉輪運，升極而降，降極而升，共同形成人體一氣周流的圓運動，其中任意一環失常，均可導致疾病發生［5］。

1.2 “一氣周流”理論下青年高血壓的發病機制

青年高血壓是全身氣機失調、氣血失衡的疾病，其發病與五臟相關，與肝脾最為密切。近年來，高血壓發病逐漸趨于年輕化，隨著社會環境與生活方式的改變，青年人飲食不節，生活習慣不良，久則影響脾胃功能，導致脾失運化，釀痰生濕，阻與脈道形成病理產物。青年病人承受較多的社會家庭壓力，肝木不舒、郁而化滯，進一步克伐脾土加重脾胃負擔，影響氣機升降。在“一氣周流”理論模型中，中土之氣斡旋并分戊己，己土為脾，己土不升則左路心肝正常生發受阻；戊土為胃，戊土不降則右路肺腎沉降不及，其重點強調中土之氣在疾病發生發展中的重要作用，認為土氣健則中軸運，四輪旋；否則樞機不利，升降失調，陰陽失衡，百病叢生。青年高血壓屬于全身氣機失衡的疾病，受到中氣的影響，中氣虛衰，左路清氣不升，心肝之氣逆亂，出現“腦為之不滿，頭為之苦傾，耳為之苦鳴，目為之?！钡劝Y狀，加之體內痰濁為患，隨氣升降，上擾清陽，加重眩暈，再者，若痰濁與腸道糟粕互結，陽明胃氣不降，可見口干苦、腹脹滿、大便難等癥狀。由此可見，脾胃不和是導致青年高血壓的發病關鍵，且脾胃與腸道在生理、病理方面相互影響，脾胃不和還可影響腸道的正常功能。

2 腸道菌群失調與青年高血壓發病的相關性

2.1 腸道菌群概述

人體是個超級生物體，腸道微生物群是指生活在人類消化道中的細菌，其細胞數量是宿主細胞數量的10倍，細菌編碼的基因超過宿主基因的100倍以上，稱為機體最大的“內分泌器官”和“第二基因組”［6］。腸道菌群受到宿主體內外環境因素的影響，與宿主共同進化、相互作用，若腸道微生態失調，機體表現出一系列病理反應，誘發心血管及內分泌系統等疾病。目前，我國人體腸道中共發現9個門類具有顯著差異的細菌，其中厚壁菌門（胖菌）和擬桿菌門（瘦菌）占80%～90%，常用二者比值（firmicutes/bacteroidetes，F/B）作為評估病理狀態的生物標志物［7］。有研究對自發性高血壓大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHR）糞便中菌群的DNA進行分析，發現微生物的豐富度、均勻度、多樣性均見降低，且F/B值是正常大鼠的5倍［8］。有研究觀察到高血壓病人菌群變異程度較大，腸道中可見（潛在）致病性細菌數量增加，有益菌數量減少的現象［9］。由此可知，腸道菌群的失調與高血壓發病存在相關性。

2.2 腸道菌群作用于青年高血壓的相關機制

腸道菌群失調的高血壓病病人，主要是由于菌群比例失衡及其代謝產物的積聚，引起機體神經、免疫系統紊亂，導致交感神經過度激活，血壓升高，同時血壓又反作用于腸道，加重腸道微生態的失衡，形成惡性循環，其涉及的具體機制包括以下幾方面。

2.2.1 通過自主神經系統調節

自主神經系統作為外周傳出神經系統的一部分，主要由交感神經和副交感神經系統構成，二者相互拮抗，相互協調，共同調節器官的生理活動。自主神經失衡與高血壓發病及其后遺癥存在著明顯的作用關系。1）交感神經系統過度激活：交感神經系統過度激活與腸道滲漏共同作用于高血壓［10］。腸道滲漏，即腸屏障功能降低伴隨腸道通透性升高的一種狀態。腸道中大量的運動纖維屬于交感神經，受神經支配程度最高，交感神經壓力不斷增高，腸道上皮細胞受損，化學和物理屏障功能不可正常發揮作用，使得腸道菌群與免疫細胞積聚，破壞了宿主-菌群間的共生關系，導致腸道滲漏，從而誘發機體炎癥反應與菌群失調，菌群失調又進一步促使機體分泌5-羥色胺等收縮血管的物質［11］?；A研究顯示，在高血壓前期、高血壓風險期的SHR模型中，均可觀察到交感神經特征性改變，SHR的交感神經活性增強表現為神經節輸出增加、兒茶酚胺釋放增加和交感神經支配部位改變［12］。Davis等［13］研究顯示，在SHR中，除了高血壓發作前2～3周交感神經元興奮性增強外，幼鼠存在輕微的腸道病理，提示在高血壓發生之前，腸道交感神經活性的升高影響了胃腸環境，二者存在相關性。2）副交感神經受到抑制：除了交感神經張力增加外，心臟迷走神經張力降低可影響血壓。迷走神經是心臟、肺、頸部和腹部結構與大腦神經回路連接的重要組成部分，在胃腸道中，豐富的迷走神經連接網絡從大腦延伸到胃腸道的各層，這一回路將中樞神經系統和胃腸道連接在一起，形成一個雙向神經網絡，使中樞神經系統的輸出能對胃腸道產生廣泛的影響。腸道中約90%的傳入神經纖維屬于迷走神經，其通過感知腸道環境變化，將感受信號傳送至大腦孤束核，再經過傳出信號調節神經內分泌激素的分泌及胃腸運動的變化、腸道屏障功能和腸免疫反應，使機體處于無病狀態［14］。有研究表明，通過功能性電刺激刺激迷走神經，有利于改善血壓［15］。

2.2.2 通過免疫系統調節

多種免疫器官、細胞和細胞因子構成了復雜的免疫系統，高血壓發病與免疫炎癥反應、腸道菌群狀態密切相關，腸道細菌通過表達病原體相關的分子模式，作用于腸道淋巴細胞，刺激淋巴濾泡生成，最終激活免疫相關反應。單核巨噬細胞可感知腸道中的危險信號，通過調節交感神經，誘導體內炎癥反應［16］。有電鏡結果顯示，相較于中樞神經系統，交感神經末端與淋巴細胞間的突觸樣連接僅有6 nm間隔，可為交感神經調控免疫炎癥反應提供解剖學基礎［17］。T細胞、B細胞、免疫炎性因子均參與了高血壓發病。一項隊列研究觀察高血壓與免疫細胞的相關性研究顯示，女性病人血壓與外周血B細胞呈正相關，與幼稚CD4＋輔助T細胞呈負相關，且這些淋巴細胞在高血壓發生前已發生了變化［18］。免疫細胞因子彼此之間具有密切的相互作用，并在腸道和高血壓之間建立了調節網絡。白細胞介素（IL）作為一種細胞因子，在炎癥反應中發揮著重要作用，現有研究顯示，腸道微生物通過誘導樹突狀細胞和巨噬細胞促進IL-6產生，通過促進Th17細胞和其介導的IL-17、腫瘤壞死因子（TNF）-α等炎性介質表達升高血壓［19］。高鹽度下的Th17細胞表現為高致病性，穆氏乳桿菌可防止高鹽飲食（HSD）誘導的Th17細胞產生，或通過補充乳果糖減少IL-17a和IL-22 mRNA，增加雙歧桿菌、異葉桿菌和亞顆粒的豐度，從而緩解高鹽飲食誘導的高血壓［20］。由此可見，調節腸道菌群，并作用于機體免疫炎癥反應，可作為治療高血壓的有效靶點。

2.2.3 通過代謝產物調節

1）短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）主要來源于食物中的膳食纖維，是腸道微生物代謝的最終產物，SCFAs可直接擴張血管起到降壓作用，也能在胃腸道中，經腸道上皮細胞吸收入血，進入循環系統調節血壓。G蛋白偶聯受體41（Gpr41）和嗅覺受體78（Olfr78）是SCFAs調控血壓的關鍵受體，二者與SCFAs結合產生相反的效應。其中Olfr78受體主要在腎臟中表達，除了影響腎素的分泌升高血壓外，還可拮抗Gpr41介導的降壓作用［21］。2）乳酸菌代謝產物：腸道失調引發的疾病，常伴隨有益菌群的減少，乳酸桿菌作為一種微生物在降低血壓方面表現出巨大潛力［22］。Palmu等［23］研究了6 953名25～74歲的芬蘭人腸道菌群的組成，結果顯示，19種不同的乳酸菌與血壓之間多數呈負相關（P＜0.05），且不同種類的乳酸菌可被高鹽飲食消耗殆盡，使用這些相同種類的乳酸菌治療可能預防鹽敏感性高血壓。由此可見，補充體內益生菌含量可能成為一種常規治療手段。3）三甲胺-N-氧化物（trimethyl-amine-N-oxide，TMAO）是一種膽堿代謝物，除促進小鼠動脈粥樣硬化外，TMAO可延長和加重大鼠血管緊張素Ⅱ的高血壓影響［24］。膽堿代謝物TMAO與心血管疾病風險有關，在SHRs中，高水平的TMAO未產生不利影響，而是產生了與利尿劑相關的有益影響，故膽堿及其代謝產物TMAO對循環系統的影響及機制有待進一步研究［25］。4）其他代謝產物：脂多糖、硫酸氫鹽等物質也參與了高血壓的發?。?6］。

3 ?“一氣周流”理論指導下通過干預腸道菌群治療青年高血壓

3.1 “一氣周流”理論指導下干預腸道菌群的合理性

在“一氣周流”理論中，中氣樞利則一氣周流旋復，脾土健運則四象布散調和，脾胃作為氣機升降之樞紐，在致病、愈病中的關鍵作用不容忽視。中醫學“心-腦-腸軸體系”對應的是現代醫學的心血管系統、神經系統及腸道微生態問題，其中，維持腸道微生態平衡是重要的一環?；几哐獕旱那嗄耆巳?，由于長期飲食不節、勞欲失度的不良生活習慣，易導致脾胃功能受損，影響血壓同時病人常伴隨其他代謝性疾病。本著治病求本的原則，從脾胃論治青年高血壓療效顯著，且其作用機制與腸道菌群相關［27］。脾胃不僅在生理結構與腸道相連，且功能特點與腸道相似，脾胃功能失?？梢娤鄳奈改c道癥狀，故脾胃不和與腸道微生態失調存在相關性，可能引起腸道菌群組成變化和功能紊亂。有研究顯示，服用歸脾胃經或具有益氣健脾功效的中藥，可對菌群結構造成影響，表現為有益菌增多，致病菌相對減少，通過調節脾胃功能維持腸道菌群的平衡狀態，已成為心血管疾病的治療靶點與研究方向［28］。

3.2 經方治療青年高血壓的臨床應用

《素問·痹論》曰：“飲食自倍，腸胃乃傷”，目前青年高血壓病人日益增多，飲食不節為致病條件時，常見脾胃虛衰、脾失運化、痰濕凝聚的病理狀態，臨床以痰濕中阻型多見，故益氣健脾、祛痰化濕為本病的主要治則。半夏白術天麻湯出自《醫學心悟》，是國家中醫藥管理局發布的首批100首經典方劑之一，臨床常用于治療痰濕壅盛型高血壓，原方中半夏用量一錢五分為君，其性溫味辛，入肺胃經，能走氣、行液，意在燥濕化痰，調節氣機。天麻味甘性平，用量一錢，與半夏共為君藥，善平肝息風而止眩，旨在治風。白術三錢為臣，與君藥配伍標本同治，通過治痰水而止眩。茯苓、橘紅為佐藥，茯苓健脾滲濕，以治生痰之本；橘紅行氣化痰，使氣順痰消；甘草為使，與姜棗共同調和脾胃。全方是在二陳湯基礎上配伍化裁，具有健脾燥濕、化痰息風之效?，F代藥理學研究顯示，半夏與生姜配伍，可見Proteobacteria平均豐度下降，Proteobacteria增加是腸道菌群失調的標志［29］。Chen等［30］通過模擬胃腸和結腸發酵過程，觀察天麻有效成分對腸道健康的影響，結果顯示，天麻有效成分可增加乳酸菌和短鏈脂肪酸含量，降低致病菌豐度，在結腸發酵72 h后，天麻總多酚和總黃酮含量較未消化的分別高5.48倍和3.24倍，提示天麻具有抗氧化的特性，故天麻在調節腸道微生態方面具有一定的價值。白術改變肝脾虧虛型動物菌群結構明顯，可促使其向正常菌群轉變，白術水煎劑可增加腸道對雙歧桿菌等有益菌的黏附性，抑制金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌等細菌增殖［31］。茯苓與白術的藥理作用相近，可改善菌群多樣性和豐度，調控脾虛大鼠腸道菌群失調的現象［32］。半夏白術天麻湯是治療青年高血壓（痰濕壅盛型）的常用方劑，其中藥單體成分可一定程度改善菌群多樣性和豐度，調節腸道微生態，為干預腸道菌群進而治療青年高血壓提供了理論依據和實踐經驗。

4 小 結

我國青年患病人群日益增多，多合并其他代謝性疾病，病情復雜，此類人群依從性較差，對我國高血壓防治造成一定壓力，故青年高血壓應受到社會各界的重視。隨著基因測序發展，腸道菌群在青年高血壓發病中的作用不能忽視，故從腸道菌群入手治療疾病是目前的治療靶點和研究熱點?！耙粴庵芰鳌崩碚撌屈S元御首先提出的，強調氣機的升降出入變化，在“一氣周流”理論模型中，脾胃位屬中焦屬土氣，脾升于左，胃降于右，二者一升一降，成氣機之樞；木、火、金、水稱之為四象、四維，四維如輪，在脾胃樞紐作用下，軸轉輪運，升降相因，共同形成人體一氣周流的圓運動。雖然其中任何一環節出錯，均可能造成氣機升降失常，不能構成圓運動維持人體穩態，但黃元御在“一氣周流”理論強調了中氣的作用，即“一氣”，后天由脾胃所化生的中氣，由此證實脾胃才是致病、愈病的關鍵。故在“一氣周流”理論指導下，重視脾胃在疾病防治中的關鍵作用，從脾胃入手調節腸道菌群，治療青年高血壓具有合理性。以腸道菌群為靶點的飲食干預，是輔助治療青年高血壓的有效措施。飲食可能通過改變腸道菌群的組成和豐度，調節腸道免疫和炎癥反應導致高血壓，故對健康人群應提倡低鹽、低脂飲食結構，對維持腸道健康意義重大。對患病人群，在此基礎上可選擇具有降壓作用的中藥配合含有益生菌的飲食，全面調節腸道微生態，達到防治高血壓的目的［33］。

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（收稿日期：2023-04-14）

（本文編輯薛妮）