乙型肝炎病毒母嬰傳播機制及阻斷策略研究進展

金 鑫,彭 睿,高玲玲,周文杰

(揚州大學臨床醫學院/揚州大學附屬蘇北人民醫院,江蘇 揚州,225001)

乙型肝炎病毒(HBV)感染的母嬰傳播(MTCT)仍是中國HBV感染最主要的傳播途徑[1]。MTCT也是造成HBV感染慢性化的重要原因[2],阻斷HBV MTCT是乙型肝炎(簡稱乙肝)防控的重要任務。通過對乙肝表面抗原(HBsAg)陽性母親所生新生兒實施乙肝免疫球蛋白(HBIG)聯合乙型肝炎疫苗(HepB)的被動-主動免疫,中國HBV MTCT發生率已顯著下降,但仍存在免疫阻斷失敗的現象[3],尤其好發于乙肝e抗原(HBeAg)陽性、HBV DNA載量高的孕婦。宮內感染是阻斷失敗的重要原因[4],孕期抗病毒治療是指南推薦的阻斷宮內感染的重要方式[5-6]。如何合理有效地阻斷HBV MTCT已成為學者和臨床關注的重點。本文就HBV MTCT的發生機制及阻斷策略予以綜述。

1 HBV MTCT相關發生機制

圍產期轉運已被認為是HBV傳播的主要方式。MTCT可發生在3個時期:產前(經胎盤的宮內傳播)、產時(分娩期間的傳播)、產后(護理不當或通過母乳的傳播),其發生與多種因素相關,包括胎兒、母體、病毒、免疫、胎盤等,目前具體相關機制仍未完全闡明。

1.1 產前傳播

產前傳播即宮內感染,被認為是實施聯合免疫后仍預防失敗的最重要原因[3-4]。宮內感染可發生在妊娠的不同階段,包括早期的配子感染、中后期的胎盤感染等。宮內感染的傳播途徑主要有胎盤途徑、外周血單個核細胞(PBMCs)途徑、經生殖細胞感染途徑。

1.1.1 胎盤途徑:胎盤是重要的物理屏障,可以保護胎兒免受多種病原微生物的感染。有研究[7]表明HBV感染會導致胎盤發生炎癥反應,使胎盤的儲備和代償能力下降,屏障功能變弱,更易發生宮內感染。經胎盤途徑發生的宮內感染可分為細胞源性感染和血源性感染。

細胞源性胎盤感染指母體血液中HBV通過感染胎盤各層細胞,進入胎兒循環使胎兒發生感染。研究[8]發現從母體到胎兒,HBsAg、乙肝核心抗原(HBcAg)在胎盤不同細胞層中逐層轉移,蛻膜細胞中表達最高,其次是滋養層細胞、絨毛膜間充質細胞、絨毛毛細血管內皮細胞。與此結果類似,有其他研究[9]結果也提示宮內HBV感染途徑可能為通過細胞轉移機制的分層傳播。此外,有研究[8,10]表明HBV宮內傳播與胎盤感染之間存在顯著相關性,且這種相關性在感染絨毛毛細血管內皮細胞時更為顯著,提示胎盤感染發生在離胎兒越近的地方,HBV宮內感染的風險就越高。

血源性的胎盤感染,即胎盤滲漏,主要指胎盤微血管破裂引起胎盤屏障作用減弱或破壞,使母體血液中大量HBV進入胎血循環而導致胎兒感染,如羊水穿刺等侵入性操作[11]、先兆早產相關的子宮強烈收縮[8]等; 也可發生于妊娠早期胎盤不成熟或妊娠晚期胎盤老化引起的屏障作用減弱時[11]。

1.1.2 PBMCs途徑:PBMCs可通過受體或吞噬作用感染HBV,受感染的PBMCs可能是HBV從母體轉移到胎兒的載體。已有研究報道,可在感染者PBMCs中檢測到共價閉合環狀脫氧核糖核酸(cccDNA)[12-13]、松弛環狀脫氧核糖核酸(rcDNA)[13],且研究[12-14]表明HBV宮內感染與PBMCs中HBV DNA顯著相關; SHI X H等[13]還提出PBMCs中HBV cccDNA可能是宮內感染的直接危險因素。XU Y Y等[14]鑒定了119對母子在母胎PBMCs遺傳譜上的差異,在存在PBMCs母嬰轉移的胎兒中,76.0%(57/75)的嬰兒感染HBV,而在未檢測到PBMCs母嬰轉移的胎兒中,25.0%(11/44)的嬰兒感染HBV; 這種PBMCs途徑使新生兒PBMCs HBV感染風險增高了9.5倍。

1.1.3 經生殖細胞感染途徑:生殖細胞感染學說認為HBV可通過感染多種生殖細胞造成胎兒宮內感染。已有多項研究[15-19]報道在卵母細胞、卵巢顆粒細胞、精子中可檢測到HBV DNA。有證據[15-16]表明,HBV可通過血睪屏障進入雄性生殖細胞并整合到感染者精子染色體中,盡管HBV感染會損害精子功能降低精子受精能力,但仍有發生父嬰垂直傳播的可能。而CAI Q X等[17]發現所有父親攜帶HBV的父母中,其胎兒在子宮內HBV DNA均為陰性,且新生兒血液中HBV DNA均來源于母親。YU M M等[18]對HBV感染孕婦及新生兒分別進行卵巢和胎盤的HBV標志物檢測,發現若在卵巢卵泡或胎盤毛細血管內皮細胞中有HBsAg表達則HBV宮內感染風險較高; 而JIN L等[19]長期隨訪研究發現,卵母細胞和胚胎中的HBsAg可能不會垂直傳播給后代。HBV到底能否通過生殖細胞引起宮內感染值得進一步探索,但目前大部分研究對通過女性生殖細胞發生母嬰傳播的現象持肯定態度,而父嬰傳播的證據相對較弱,但足以考慮該可能性[15]。

1.1.4 產前傳播影響因素:目前,關于宮內感染的影響因素已有較多研究,多數證據表明HBeAg陽性、HBV DNA 高載量的孕婦,其胎兒更易發生宮內感染[9-10],且隨著孕婦血清HBV DNA載量的增加,胎兒宮內感染的風險隨之增加[20]。另外,HBV有顯著的遺傳多樣性,HBV基因型不同則疾病進展、轉歸也不盡相同。亞洲最主要的基因型為HBV基因C[21-22],INUI A等[22]對HBV傳播途徑與基因型關系的研究提示,C型較其他基因型更容易發生MTCT。

1.2 產時傳播

產時傳播指胎兒在通過產道時吞咽了含有HBV的母血、羊水、陰道分泌物等,或在娩出時因長時間強烈宮縮導致胎盤屏障功能受損,使母血進入胎血循環而發生HBV的傳播。產時傳播被認為是HBV MTCT發生的最主要時期[23]。有研究[23-25]發現經剖宮產娩出的胎兒感染率低于經產道娩出的胎兒,尤其發生在HBeAg陽性、病毒載量高或孕期未接受抗病毒治療的產婦中; 同時也有研究[26-27]結果表明分娩方式與HBV MTCT的發生沒有確切關系。研究結果的不一致可能與納入研究的產婦本身狀況、是否接受抗病毒治療等有關。目前,沒有足夠的證據支持剖宮產在避免HBV MTCT方面比陰道分娩更有優勢,且指南也不建議根據HBeAg狀態或HBV DNA載量選擇分娩方式,而因根據產科指征進行選擇[5-6]。若HBV感染產婦未合并剖宮產指征行陰道分娩時,應注意產程并嚴格執行消毒隔離制度。

1.3 產后傳播

產后傳播指新生兒通過接觸HBV感染母親的乳汁、體液、血液或通過其他密切接觸而獲得感染,其中是否可以母乳喂養是產婦最關心的問題。有研究者[28]在母乳中檢測到了HBsAg和HBV DNA,但多數研究[5,29]表明,基于標準免疫預防后母乳喂養未增加嬰兒HBV感染風險,即分娩后停藥,HBsAg陽性母親可母乳喂養[5]; 分娩后產婦仍需抗病毒治療,已知核苷酸類似物富馬酸替諾福韋酯(TDF)在乳汁中含量很低[29],服用后可母乳喂養。新生兒普遍進行被動-主動免疫后,通過產后傳播途徑感染可能性較低。

2 HBV MTCT阻斷策略

2.1 HBIG聯合HepB免疫阻斷

MTCT是中國HBV最主要的傳播方式。近30年,國家在HBV防控工作中做出巨大努力。1992年,HepB被納入免疫規劃管理; 2002年,HepB被納入國家擴大免疫規劃; 2005年,新生兒可免費接種HepB; 隨后國家又對15歲以下人群進行HepB查漏補種工作; 2015年,對HBsAg陽性母親所生新生兒實施HBIG聯合HepB的被動-主動免疫阻斷[30-31]。在各項措施的推動下,HBV MTCT的發生率大大降低。

有研究者[3,32]發現HBsAg陽性母親的新生兒使用HBIG和HepB聯合免疫策略較單獨使用HepB可更有效地降低MTCT發生率,并且若母親同時為HBeAg陽性時,效果更加顯著; 也有研究[33-34]報道,對于HBsAg陽性HBeAg陰性母親的新生兒,單獨接種HepB與聯合免疫的阻斷方式在預防HBV MTCT的發生中效果等同。盡管如此,WHO和多數指南仍建議,HBV感染母親所產新生兒均應在出生12 h內接種HBIG和HepB[5,35]。然而,新生兒普遍實行標準的聯合免疫預防后,仍有HBsAg陽性母親,尤其是HBeAg也為陽性的母親,所生兒童成為HBV攜帶者[3]。宮內感染是免疫預防未能阻斷MTCT的主要原因,而高HBV DNA水平和HBeAg陽性是宮內感染的獨立危險因素[10]。此外,考慮到在欠發達的國家和地區,由于成本、運輸等問題,HBIG的可及性仍較低,缺乏HBIG時更應綜合考慮孕婦情況及時進行抗病毒治療。

2.2 核苷類似物的抗病毒預防

有研究[36-37]報道,高病毒載量孕婦在妊娠中晚期口服抗病毒藥物可降低外周血HBV DNA水平,結合標準免疫預防,能進一步提高HBV MTCT阻斷率; 另外,HBeAg陽性孕婦中的90%HBV DNA水平高于2×105IU/mL,而HBeAg陰性孕婦的中位HBV DNA水平低于103IU/mL,其新生兒經標準預防后,幾乎無感染,因此HBeAg陰性孕婦妊娠期無需服用抗病毒藥物[6]。

目前,中國用于HBV MTCT阻斷的抗病毒藥物有拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)、TDF,其中LdT和TDF為妊娠B類藥物,LAM為妊娠C類藥物,但LAM在臨床上已被用于預防艾滋病毒MTCT較長時間,被證明是妊娠期間可安全使用的藥物[3]。有學者[38]對LAM、LdT和TDF這3種藥物的療效進行比較,在一項網狀Meta分析中納入涉及12 740名孕婦的75項研究,結果顯示TDF在預防HBV MTCT方面比其他2種藥物更為有效; 加之有研究[39-40]證明TDF具有更高的安全性和更低的耐藥性,因此各指南均建議TDF為HBV陽性母親的首選治療藥物[1,6,41-43],但長期使用TDF治療是否會導致孕婦腎功能損傷和兒童骨骼問題仍有待進一步探討[44-45]。富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)是TDF的前體藥物,抑制病毒復制能力強,在2018年被批準用于治療慢性乙肝,并被推薦為一線藥物。目前的多項研究[46-47]表明TAF在阻斷HBV MTCT方面與TDF療效相當,且能降低對腎臟和骨骼的不良影響,有望成為阻斷HBV MTCT的新選擇。但目前循證醫學數據相對較少,仍需更多高質量的研究來驗證TAF用于MTCT阻斷的可行性。

HBV感染孕婦在孕期進行抗病毒治療的療效已得到公認,但各指南在治療開始時間及HBV DNA閾值上仍未達成統一。臨床工作中,仍應尊重患者意愿,并結合患者HBV DNA載量、ALT水平、家族史等,選擇合適的時間及閾值開始抗病毒治療。

3 小結與展望

近年來,中國在阻斷HBV MTCT工作中已取得巨大成就,但仍存在阻斷失敗的現象,每年依舊有萬余名新生兒感染HBV。因此,如何進一步提高MTCT阻斷成功率是亟待解決的關鍵問題。本文對當前HBV MTCT發生機制和阻斷策略進行總結和分析,以期為解決該關鍵問題提供參考。但HBV MTCT的發生機制仍有許多不明確之處,如父嬰傳播是否切實存在、是如何發生的,是否存在本綜述以外的重要傳播機制等,都需研究者進一步探索;阻斷方案也仍存在分歧,探索出最適合中國國情的方案需要更多的臨床和基礎研究提供數據支持。另外,本綜述發現目前妊娠期抗病毒治療的安全性數據大多來自妊娠中晚期,妊娠早期的數據相對較少,其安全性仍有待確認;抗病毒新藥TAF上市時間較短,其能否成為阻斷HBV MTCT的新選擇及臨床應用的有效性、安全性仍需要更多、更高級別的循證醫學證據來論證。