植物多酚改善腸道屏障及糖脂代謝的研究進展

黃素艷，崔柯鑫，周德慶，王珊珊*，王明麗，王大軍

（1.中國水產科學研究院 黃海水產研究所，山東 青島 266071；2.上海海洋大學 食品學院，上海 201306；3.蓬萊匯洋食品有限公司，山東 煙臺 265609；4.煙臺海裕食品有限公司，山東 煙臺 264000）

隨著生活方式及飲食結構的變化，代謝性疾病如肥胖、糖尿病和高血脂等患病率急劇上升，逐漸成為威脅人類健康的主要因素[1]。特別是飲食中糖和脂肪的過量攝入會導致腸道菌群的結構及功能改變，破壞腸道微環境的穩態。越來越多的研究發現，機體糖脂代謝與腸道菌群穩態密切相關，腸道菌群失調將導致糖脂代謝性疾病的發生[2]。因此，通過調節腸道菌群改善腸道屏障功能、緩解甚至治療糖脂代謝紊亂的相關研究受到越來越多的關注。

植物多酚是一類具有大量酚羥基結構單元的植物二級代謝產物，廣泛存在于水果、蔬菜、谷物等食品中。按照存在形式，多酚可分為游離態與結合態[3]。水果和蔬菜中的多酚大部分以游離態存在，而谷物中的多酚大多為結合態。游離態多酚通過有機溶劑萃取即可獲得，結合態多酚則需先通過酸、堿或酶處理釋放出多酚物質，再通過有機溶劑萃取并濃縮分離[4]。按照分子結構，多酚可被劃分為類黃酮、二苯乙烯、酚酸和木脂素[5]。類黃酮主要包括黃酮醇、黃烷醇、黃烷酮、黃酮、異黃酮、花青素六大類。酚酸約占植物源食品中多酚類化合物的三分之一，大多為苯甲酸和肉桂酸的羥化衍生物。其中，綠原酸是研究較為廣泛的酚酸類化合物之一，此外也有香豆酸、咖啡酸、阿魏酸和芥子酸等的研究報道。二苯乙烯類化合物則是通過植物體的苯丙烷代謝途徑產生，只發生在少數植物體內，其中最具代表性的白藜蘆醇是近幾年的研究熱點。木脂素是一類由兩分子苯丙素衍生物聚合而成的天然化合物，亞麻籽和芝麻是其最豐富的來源[6-7]。

研究表明，多酚類物質不僅具有抗氧化、抗炎、抗癌等多種生物活性，還能調節宿主腸道菌群結構及豐度，并促進乙酸、丙酸及丁酸等短鏈脂肪酸（shortchain fatty acids，SCFAs）的產生。同時，多酚可作為有益腸道細菌（如乳酸桿菌）生長、增殖或存活的促進因子，從而發揮益生元作用，并抑制某些致病菌（如沙門氏菌和幽門螺桿菌）的增殖[8]。近年來諸多研究表明，植物多酚及其代謝產物可以通過靶向調控腸道菌群以保護腸道屏障功能、改善機體糖脂代謝。本文綜述了植物多酚與腸道微生物群的相互作用，及其通過調控腸道菌群改善腸道屏障功能及糖脂代謝紊亂的作用機制，以期為植物多酚的開發利用提供理論參考。

1 植物多酚與腸道菌群的相互作用

1.1 腸道菌群

腸道是人體內最大的免疫器官，腸道中寄生著非常復雜且龐大的微生物群，腸道微生物群的結構及豐度影響著宿主的生理和病理狀況，在維持機體免疫和代謝方面發揮著顯著作用[9]。腸道菌群與機體共同構成了一個相對穩定的環境，互利共生。例如，腸道菌群參與機體的各種代謝途徑，為某些代謝途徑提供酶；腸道菌群不僅能為機體提供碳水化合物、蛋白質等營養物質，還能產生維生素、脂多糖和SCFAs 等代謝產物以保護機體免受致病菌侵害，維持腸道屏障的完整性[10]；腸道菌群及其代謝物能夠通過調節腸道免疫細胞參與機體的免疫調節以維持機體健康；此外，腸道菌群還可以參與細胞的生長發育、腸道淋巴組織的形成以及多種疾病的發生[11]。人體腸道菌群主要包括厚壁菌門（Firmicutes）、擬桿菌門（Bacteroidetes）、變形菌門（Proteobacteria）、放線菌門（Actinobacteria）、疣微菌門（Verrucomicrobia）、梭桿菌門（Fusobacteria）六大類。在已鑒定的腸道菌群中，擬桿菌門和厚壁菌門的數量占腸道菌群總數的90% 以上[12]。機體生理條件和環境多重因素，如膳食、壓力、煙酒、年齡等均可能導致腸道菌群失調[13]。

1.2 植物多酚對腸道菌群結構的影響

當人體攝入富含多酚的食物或者提取物時，多酚可以通過發揮益生元作用調節腸道菌群結構來改善菌群失調引起的腸道疾病，主要是促進特定有益菌的生長，并同時抑制致病菌的豐度，最終對健康產生積極的影響[14-15]。Qiao 等[16]發現白藜蘆醇能夠調節高脂飲食小鼠體內腸道菌群的數量，增加擬桿菌門與厚壁菌門的比值，促進乳酸桿菌和雙歧桿菌的生長，抑制糞腸球菌的生長，從而起到維護腸道菌群環境健康的作用。Liu 等[17]發現普洱茶提取物可以通過提高潛在有益細菌[例如雙歧桿菌和異桿菌屬（Allobaculum）]的相對豐度，降低潛在有害細菌（例如幽門螺桿菌和擬桿菌）的相對豐度，來恢復酒精攝入引起的糞便菌群失調。菝葜多酚可以降低高脂/高糖飲食誘導肥胖小鼠腸道中厚壁菌與擬桿菌比值，降低脫硫弧菌科、毛螺菌科和鏈球菌科的相對豐度，提高腸道中具有降脂作用的阿克曼菌屬的相對豐度[18]。此外，多酚抑制致病菌生長繁殖的作用途徑可能是多酚中的羥基結構與致病菌細胞膜上的脂質雙分子層結合，從而影響細胞發揮功能；多酚在機體中發生反應生成的過氧化氫會破壞細胞膜結構，影響致病菌的正常生長繁殖；多酚能夠與金屬離子發生螯合反應，導致某些致病菌中的部分酶系因缺乏輔基而喪失酶活功能[5]。

1.3 植物多酚對腸道菌群代謝物的影響

腸道菌群可以通過降解食物、生物轉化、分泌物質等途徑產生大量的小分子代謝物，如SCFAs、膽汁酸、色氨酸及其代謝產物、乳酸等[19]。其中，SCFAs 是腸道菌群對食物中難以消化碳水化合物及蛋白質發酵后產生的一類酸性代謝物，碳原子數小于6，而乙酸、丙酸及丁酸是其主要代謝產物，也是腸道內最豐富的SCFAs，占總SCFAs 含量的90%～95%。SCFAs 的產生不僅可以降低腸道微環境的pH 值、抑制病原微生物的定植，還可作為營養物質被吸收并影響腸道各種生理作用[20]。

大量研究表明，多酚類化合物可以通過提高腸道內產生SCFAs 的細菌數量，從而促進SCFAs 的產生。例如，富含多酚的葡萄提取物可以有效改善高脂飲食引起的小鼠腸道菌群失調，不僅改變了部分菌屬的比例[例如增加厚壁菌門（Firmicutes）中毛螺旋菌科（Lachnospiraceae）的相對豐度]，還上調了丁酸鹽（例如羥基丁酸-CoA 轉移酶及丁酸激酶）產生酶相關基因的表達水平[21]。同時，葡萄多酚能夠顯著提高嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansiamuciniphila）的數量、下調厚壁菌門與擬桿菌門的比值，從而改善糖脂代謝平衡[22]。石榴皮多酚能夠調節高脂飲食喂養SD 大鼠腸道菌群中普雷沃氏菌屬（Paraprevotella）、乳桿菌屬（Lactobacillus）、厭氧棍狀菌屬（Anaerotruncus）等多個與SCFAs 產生相關菌的豐度，證明其可增加大鼠糞便中乙酸、丙酸、丁酸等對人體有益的SCFAs 含量，表明其具有調節腸道菌群結構的作用，并能通過對菌群結構的調節影響SCFAs 產生[23]。Gao 等[24]研究發現紅茶喂養4 周后，健康SD 大鼠腸道菌群的α 多樣性顯著增加，同時有效提高了聚乙酸菌屬（Acetitomaculum）、口腔桿菌屬（Stomatobaculum）等SCFAs 產生菌的相對豐度，降低腸道氧化應激、增高腸道內SCFAs 水平。

1.4 腸道菌群參與植物多酚的分解代謝

植物多酚被攝入機體后會經歷復雜的代謝反應，并與機體和微生物酶相互作用產生多種代謝產物以發揮其生物活性[25]。絕大多數多酚不能以其原有的形式被吸收，根據它們的結構復雜性和聚合程度，低分子量多酚（如單體和二聚體結構）很容易被小腸吸收，但吸收率僅占總酚量的5%～10%；而高分子量的多酚幾乎是以原有形式到達結腸，在結腸內微生物的作用下發生C 環裂解、脫羧、脫氫和去甲基化等反應，分解為一系列低分子量化合物，被機體吸收利用，如酚酸和羥基肉桂酸酯等[26-27]。研究發現，膳食花青素通過不同的微生物代謝能夠產生不同的腸道菌群代謝物，例如花青素被乳酸桿菌屬和雙歧桿菌屬代謝為原兒茶素，由植物乳桿菌和枯草桿菌代謝為沒食子酸。而原花青素的微生物代謝物為3-羥基苯丙酮酸、3-（3-羥基苯基）丙酸和3-羥基苯甲酸[28]。姜黃素是姜黃中的一種低分子量多酚物質，在結腸中經過還原、甲基化、羥基化等反應生成四氫姜黃素、二氫阿魏酸和1-（4-羥基-3-甲氧基苯基）-2-丙醇。白藜蘆醇在結腸內微生物作用下能夠生成二氫白藜蘆醇、3，4-二羥基反式苯乙烯[29]。鞣花單寧在胃中水解生成鞣花酸，大量未被吸收的鞣花酸到達結腸被微生物（如假單胞雙歧桿菌、尿鏈球菌和棒狀戈登氏菌）進一步代謝，產生尿石素A、尿石素B和異尿石素A 等代謝物[30]。槲皮素被微生物代謝為3，4-二羥基苯乙酸、3-（3-羥基苯基）丙酸、3，4-二羥基苯甲酸和4-羥基苯甲酸[31]。

2 多酚對腸道屏障功能的影響

腸道不僅是吸收營養物質和水分的主要器官，而且還能防止外部環境的有害和有毒物質進入機體，由腸道形成的這道屏障稱為腸道屏障[32]。腸道屏障是一個復雜的多層體系，主要包括腸上皮細胞組成的物理屏障、黏液組成的化學屏障、分布在上皮細胞和固有層的免疫細胞組成的免疫屏障以及腸道菌群組成的生物屏障[33]。腸道屏障的結構或功能一旦受到破壞將導致多種疾病的發生。因此，預防腸道損傷、維護腸黏膜屏障的完整性至關重要。

腸道中的細菌構成腸道的生物屏障，同時還通過各個途徑參與其他屏障的構成共同發揮作用以阻止病原菌侵入機體，從而維持機體健康穩態[34]。研究表明，植物多酚可與腸道菌群相互作用，提高腸黏膜黏附功能，保護腸道上皮細胞結構和功能完整性，從而使腸黏膜屏障免受病原菌侵害[35]。植物多酚可通過調節腸道菌群組成的整體平衡以保持黏液的完整性，還可促進特定菌[如阿克曼氏菌屬（Akkermansia）]的生長。Akkermansia作為一種黏蛋白降解細菌，它能夠通過降解腸道中的黏蛋白以刺激機體產生更多的黏蛋白，從而增強腸道屏障[36]。Lu 等[37]研究發現給幼年期小鼠補充葡萄多酚能夠有效增加阿克曼菌屬和乳酸菌屬的相對豐度，促進黏蛋白和杯狀細胞的產生，同時提高斷奶后小鼠腸道中乳酸菌的乳酸分泌水平，調節骨形態發生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）和Wnt3（Wnt Family Member 3）信號通路，進而改善結腸腸道屏障。山奈酚可通過提高厚壁菌門（Firmicutes）和擬桿菌門（Bacteroidetes）的比值，降低變形菌門（Proteobacteria）在腸道中的相對豐度，同時增加瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）和普雷沃氏菌科（Prevotellaceae）的豐度，從而維護腸道免疫屏障，達到緩解炎癥反應的目的[38]。

SCFAs 作為腸道菌群的代謝產物之一，能夠通過抑制組蛋白去乙?；福╤istone deacetylases，HDACs）和激活G 蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptors，GPRs）增強腸道上皮屏障的完整性，在維持腸道屏障方面發揮著重要作用[39]。例如，黑果枸杞花青素能夠促進SCFAs 產生菌[例如瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）、阿克曼氏菌屬（Akkermansia）和擬桿菌屬（Bacteroides）]生長繁殖以提高SCFAs 水平，從而激活GPRs、抑制HADCs 的活性，保護腸道屏障完整性[40]。另有研究發現，多酚還可以通過增加與SCFAs 合成相關的益生菌，如阿克曼氏菌屬（Akkermansia）和乳桿菌屬（Lactobacillus），抑制腸球菌屬（Enterococcus）和聚集桿菌屬（Aggregatibacter）等有害細菌，激活微生物代謝相關的短鏈脂肪酸游離脂肪酸受體（short-chain fatty acid-free fatty acid receptor，SCFA-FFAR）信號級聯，改善腸黏膜屏障損傷[41]。

3 植物多酚對機體糖脂代謝紊亂的影響

3.1 植物多酚對機體糖代謝的影響

2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）又稱為非胰島素依賴型糖尿病，目前的治療方法主要是通過藥物和日常飲食習慣控制體內血糖的水平[42]。近年來，糖尿病的發病率逐漸升高，其中T2DM 的患病率占85%以上。根據國際糖尿病聯合會2015 年的統計，全球患有糖尿病的人數達到4.5 億，預計2040 年可能達到6.42 億[43]。大量研究表明，糖尿病的發生伴隨一定程度的腸道菌群失調，患者腸道菌群失調導致菌群的多樣性和穩定性遭到破壞，包括其產生SCFAs 的能力也顯著降低[44]。例如，乳桿菌屬、雙歧桿菌屬等有益菌菌群的減少，而厚壁菌門和普雷沃氏菌科的豐度增加，能夠在腸道中引起慢性低度炎癥，從而引起胰島素抵抗[33，45]。此外，T2DM 患者腸道內丁酸產生菌豐度下降，而革蘭氏陽性致病菌數量上升，導致糞便中及體內SCFAs 濃度顯著降低[46]。

研究發現，植物多酚在糖代謝中起關鍵作用，可以通過減少葡萄糖的生成和吸收、改善胰島素抵抗、保護胰島β 細胞、促進胰島素的釋放及抑制α-葡萄糖苷酶活性等途徑調控糖代謝[47]。其主要作用機制是通過重塑腸道菌群結構和功能來調控機體糖代謝[2]。一方面，植物多酚可以增加各種有益菌種類的豐度和微生物群β-多樣性，同時減少致病菌數量，以達到改善胰島素敏感性、降低血糖濃度的目的。研究發現，姬松茸提取物能夠減少厚壁菌門的相對豐度，增加變形菌門的相對豐度，對改善胰島素抵抗和血糖水平有積極的作用[48]。Tan 等[49]發現槲皮素可以顯著提高阿克曼菌的相對豐度，并降低厚壁菌與擬桿菌的比值，降低糖尿病相關血漿生物標志物。另有研究表明，腸道菌群中產生的多酚代謝物比母體化合物具有更高的生物活性。例如，黑莓花青素的腸道微生物代謝物，如2，4，6-三羥基苯甲酸、香豆素、咖啡酸和沒食子酸等，具有更高的抗糖尿病活性，并且該代謝物可顯著提高HepG2細胞的葡萄糖消耗量和糖原含量[50]。另一方面，植物多酚能夠影響腸道菌群代謝產物，促進腸道激素分泌，從而改善胰島素抵抗[51]。其中，最主要的腸道內代謝產物是SCFAs，糖尿病患者的腸道菌群紊亂會導致SCFAs 水平異常[47]。G 蛋白偶聯受體41（GPR41）和G蛋白偶聯受體43（GPR43）是目前發現的2 種存在于腸道中的SCFAs 受體，能夠感知SCFAs 并參與吸收調控、調節腸道能量平衡狀態。SCFAs 能夠與這2 種受體結合來調節腸上皮內分泌L 細胞分泌胃腸肽類激素酪酪肽（peptide yy，PYY），并刺激L 細胞釋放胰高血糖素樣-1 肽（glucagon-like peptide-1，GLP-1），從而調節食物的攝入量及胰島素分泌，減少糖代謝性疾病的發生[52]。徐卓等[53]的研究發現，丹參總酚酸可顯著改善T2DM 腎病小鼠腸道菌群紊亂和SCFAs 減少情況，且丹參莖葉總酚酸組對部分菌群和SCFAs 的調節作用略優于丹參根總酚酸組。

3.2 植物多酚對機體脂代謝的影響

肥胖是一種由飲食、遺傳、行為、環境等因素引起的代謝紊亂，由于高糖高脂的攝入導致能量過剩從而引起體重增加。世界衛生組織規定身體質量指數（body mass index，BMI）大于等于30 屬于肥胖[54]。肥胖通常伴有慢性低度炎癥并引起多種并發癥，如高血糖、高血脂、癌癥等[13]。截止2015 年，全世界已約有22 億人超重或肥胖，我國人口中成人肥胖的發生率為11.9%，超重發生率為30.1%[55]。植物多酚可通過抑制葡萄糖苷酶活性、增加飽腹感、刺激能量消耗及調節腸道菌群等多個途徑調節機體脂代謝，以達到防止肥胖的目的[56]。

研究發現，藍莓多酚提取物能夠改變腸道微生物的組成，調節特定腸道微生物的相對豐度，如變形菌門（Proteobacteria）、脫鐵桿菌門（Deferribacteres）、放線菌門（Actinobacteria）、雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）、脫硫弧菌屬（Desulfovibrio）等，從而改善高脂飲食誘導的肥胖[57]。茯磚茶多酚能夠降低厚壁菌門（Firmicutes）與擬桿菌門（Bacteroidetes）的比值，同時可以改變某些微生物的相對豐度，如阿克曼氏菌屬（Akkermansia）、擬普雷沃氏菌屬（Alloprevotella）、擬桿菌屬（Bacteroides）和糞桿菌屬（Faecalibaculum），進而改善腸道菌群失調以減輕高脂飲食誘導的肥胖[58]。原花青素B2可調節副擬桿菌屬（Parabacteroides）、毛螺旋菌屬（Lachnospiraceae）和裂梭菌群（Clostridium_fissicatena_group）等的相對豐度，改善腸道微環境，從而改善小鼠血脂代謝異常[59]。因此，植物多酚能夠通過調節腸道菌群維持腸道微生物環境的穩定，改變腸道微生物的豐度與組成，從而達到減肥降脂的目的。

多酚抑制飲食誘導肥胖的一個重要機制可能是通過促進SCFAs 產生菌的生長和抑制脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）產生菌的生長，從而通過調節腸道菌群，降低高脂飲食所導致肥胖的發生率[11]。黑果枸杞花青素可豐富高脂飲食小鼠腸道中SCFAs 產生菌的豐度，例如瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）、擬桿菌屬（Bacteroides）和阿克曼氏菌屬（Akkermansia）等，增加SCFAs 的含量；同時大量減少產內毒素的細菌，例如脫硫弧菌屬（Desulfovibrio）及螺桿菌屬（Helicobacter），有效降低了脂多糖等內毒素的水平[40]。表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）和咖啡堿可以降低厚壁菌門（Firmicutes）的相對豐度，同時增加雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）的相對豐度。此外，糞便中乙酸、丙酸和總SCFAs 含量也有所增加，降低了GPR43的mRNA 表達，發揮協同減肥功效[60]。

4 總結

植物多酚有抗肥胖、抗糖尿病、抗氧化及抗炎等多重健康功效，在機體生理和代謝機制中發揮著重要的作用。研究表明，植物多酚能夠顯著影響腸道微生物群，通過調節腸道菌群的菌落結構及功能以改善腸道菌群紊亂與糖脂代謝失衡，對抵抗T2DM 和肥胖有著重要意義。此外，腸道作為機體健康的重要調節器，不僅為機體提供營養物質，還構成機體的屏障以維持健康。然而，大多數多酚類化合物結構復雜，導致其生物利用度較低。因此，未來研究者應開發出更多方法，促進多酚類化合物在胃、腸消化道中的消化吸收。盡管已有大量研究證實了植物多酚能夠基于腸道菌群調控糖脂代謝，但其分子機制還需深入探究，未來可應用更精準的代謝組學方法進一步解析植物多酚、腸道菌群與腸道屏障、糖脂代謝之間的相互作用機制。這些研究成果將在多酚類功能食品開發及代謝性疾病防治等方面產生積極的推動作用。