早發性與晚發性結直腸癌臨床特征比較及預后的分析

龍 賢,王 悅,簡梓晴,何 瓊

龍賢,王悅,簡梓晴,何瓊,暨南大學附屬第一醫院 廣東省廣州市 510630

0 引言

結直腸癌(colorectal cancer,CRC)是全球第三大常見癌癥,也是全球癌癥相關死亡的第二大原因[1].近年來,隨著診治水平提高及一級預防的重視,CRC發病率較前有所下降,但早發性結直腸癌(early-onset colorectal cancer,EOCRC)的發生率和病死率卻呈現增長趨勢[2,3],尤其是在35歲以下年輕人中表現得更為明顯[4],而對于這種上升趨勢的原因目前尚不清楚.EOCRC是美國50歲以下人群中第二大常見癌癥,也是導致美國50歲以下人群癌癥死亡的第三大原因[5].研究預測,到2030年,美國早發性結腸癌和直腸癌發病率將分別占到10.9%和23%[6].我國關于此方面的流行病學數據尚未公布,僅在部分文獻中有所提及.但很明確的是,EOCRC相比晚發性結直腸癌(late-onset colorectal cancer,LOCRC)來說,有其獨特的臨床特征,本文將對兩者的臨床特征比較及對EOCRC的預后作簡要分析.

1 流行病學特點

自20世紀90年代以來,澳大利亞、加拿大、丹麥等9個國家的EOCRC發病率呈持續上升趨勢[3,7],歐洲的一項研究也得出了相同結論,顯示20-49歲成年人的CRC發病率是增加的[8].格陵蘭、冰島、斯洛文尼亞、加泰羅尼亞、拉脫維亞和瑞士的發病率沒有明顯變化.意大利是唯一一個從1998年起以每年1.8%的速度顯著降低20-39歲人群CRC發病率的國家[7-9].同樣,在亞洲國家EOCRC發生率也是呈上升趨勢的,日本除外,年齡＜50歲的人群呈下降趨勢,可能與其篩查年齡放寬至較年輕有關.日本自1992年開始使用糞便免疫化學試驗進行CRC篩查,也說明早期開展CRC篩查一定程度上有助于解決CRC發病率上升的難題[10].關于EOCRC發病率逐年增加的原因,目前尚未明確,但有相關研究認為與以下因素相關,例如個體因素(男性、25歲以后、白色人種)、家族史(一級親屬有CRC家族史、Lynch綜合征)、生活方式(包括飲酒、久坐、壓力、高脂、高熱量低纖維飲食和含硫微生物飲食等)、不恰當抗生素使用、腸道微生態以及代謝綜合征,其中高脂血癥是一般危險因素,而肥胖是高危險因素;Kim等[1,11-15]還研究了EOCRC與糖尿病的關系,風險＜50歲且患有2型糖尿病的患者CRC和晚期腺瘤的風險增加有關.

2 早發性結直腸癌與晚發性結直腸癌的臨床特征比較

目前各國的研究表明,EOCRC與LOCRC在臨床表現、腫瘤部位、組織學特征、分子學特征等方面都存在差異,這些證據更加表明EOCRC是一種獨立的疾病,應引起臨床重視.大多數研究都認為EOCRC主要表現為以下癥狀和體征: 腹痛、便血、體重減輕、貧血、食欲減退、排便習慣改變、腸梗阻等表現[16-18].在一項1025例患者研究中[19],886例(86.4%)在診斷時有癥狀: 直腸癌患者比結腸癌患者更容易出現癥狀[499人中有449人(90.0%)vs524人中有435人(83.0%);P＜0.001];在139例無癥狀患者中,19例(13.7%)因貧血,10例(7.2%)因糞便隱血陽性,3例(2.2%)因腹部腫塊,3例(2.2%)因直腸指檢發現腫塊,110例(79.1%)因其他原因進行相關檢查發現.另外,EOCRC發病較隱匿,早期多無癥狀,且年輕人群因為經濟及就診意識等原因,出現癥狀就診時已發生遠處轉移,處于晚期病程.幾項大型研究統計顯示[20-23],3期和4期CRC占54%-61.8%.有相關文章提出,由于臨床醫生對年輕患者相關癥狀(如便血、腹痛等)不重視,認為是常見的良性病變或功能性疾病(如腸易激綜合征、內痔等),對診斷造成延后,從而導致在年輕人中觀察到的疾病階段較晚[24].國外有研究總結,EOCRC患者從出現癥狀至診斷的平均時間是6個月,長于LOCRC患者[25],因此提高臨床醫師對年輕患者EOCRC評估及識別意識十分重要.與LOCRC相比,EOCRC的發生部位更傾向于遠端結腸和直腸,準確說是乙狀結腸和直腸,也正因此EOCRC患者比LOCRC更容易出現上述臨床表現[26].在Chang等[27]的一項研究中,80%早發性腫瘤(定義為年齡≤40歲)出現在左側結腸和直腸,而在晚發組中,只有58%腫瘤出現在左側結腸和直腸.甚至有研究表明,左半結腸和直腸腫瘤的百分比隨著年齡的增長而下降[28].因此有專家建議,用乙狀結腸鏡作為篩查方法,早期識別左半結腸和直腸腫瘤.組織病理學特征方面,與LOCRC相比,EOCRC多表現為不良組織病理學特征,分化差、周圍神經侵犯、靜脈侵犯、粘液細胞和(或)印戒細胞形態等[27].一項分析64068例EOCRC患者的綜合研究顯示,與LOCRC患者相比,年輕患者更常表現出低分化(18%vs20.4%)和粘液樣及印戒樣形態(10.8%vs12.6%)[20].在EOCRC中,粘液組織學占10.0%-14.5%,印戒組織學占2.0%,低分化或未分化癌高達27.9%.國家癌癥數據庫的數據顯示,與LOCRC相比,EOCRC更有可能有粘液或印戒組織學特征(12.6%vs10.8%,P＜0.01),分化較差或無分化(20.4%vs18%,P＜0.01)[27,29-31].需要注意的是,有炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)的EOCRC患者更加容易出現粘液或印戒組織學特征.所以不能排除,EOCRC患者診斷時常為晚期可能與這些不良的組織病理學特征及其潛在的遺傳基礎相關,加速腫瘤進展,從而導致較差的預后.另外,EOCRC患者的腫瘤瘤體與LOCRC相比,體積更大,最大徑＞5 cm多見[32].最近的研究表明,1/5的EOCRC歸因于遺傳性癌癥綜合征,其中一半歸因于林奇綜合征(lynch syndrome,LS)[33].雖然20% EOCRC可能涉及種系遺傳改變,但遺傳綜合征仍然只占少數,并且大多數EOCRC是散發性的,沒有相關家族史[34,35].在分子學特征方面的研究,目前存在矛盾性,部分研究表明EOCRC更常表現為微衛星不穩定MSI(MSI-H)[36,37],且這些MSI腫瘤大多與LS有關,很少與MLH1失活有關,而是與MSH2失活有關[38].然而有研究認為大多數EOCRC表現為微衛星穩定MSS.EOCRC MSS腫瘤通常位于左側結腸,很少與其他原發性腫瘤相關,并且具有很強的家族性,與LOCRC MSS相區別[39].CpG島甲基化表型較少出現在EOCRC中,另LINE-1低甲基化是EO-CRC隱含的另一個特征,是全基因組低甲基化的替代標記[40].有證據表明[41],LINE-1低甲基化程度是CRC癌癥相關死亡率和總死亡率增加的獨立因素.關于基因突變,目前大部分研究認為EOCRC較少含有K-RAS(KRAS)、B-Raf(BRAF)V600E和腺瘤性結腸息肉病基因序列變異[27,28,42,43].

3 早發性結直腸癌與晚發性結直腸癌的預后比較

盡管EOCRC不同于LOCRC,但目前還沒有針對EOCRC的治療方案,因此關于EOCRC的預后仍是人們較關心且存在較大爭議的熱點問題.雖然EOCRC在組織病理學上表現較差且易轉移,但其預后是否更差尚未有定論.

Burnett-Hartman等[44]提出,在調整某些臨床特征因素后,EOCRC患者的CRC特異性死亡風險低于晚發性CRC患者.Abdelsattar等[45]在1999-2011年基于SEER數據庫的回顧性隊列研究中發現,EOCRC患者比LOCRC患者獲得了更有利的CRC特異性生存.一項基于1991-1999年SEER數據庫的比較研究[21]顯示,EOCRC患者的5年CRC特異性生存率與晚發性CRC患者是相似的.有文章指出,雖然EOCRC被診斷時常處于晚期,但經過積極治療,可以提高疾病特異性生存率[23].一項包含輔助化療臨床試驗中Ⅱ期或Ⅲ期CRC患者的大規模研究顯示,EOCRC患者和LOCRC患者的癌癥特異性死亡率相似.在該研究中,EOCRC患者更易出現區域轉移性淋巴結,但比LOCRC患者更有可能完成計劃的治療時間和接受更高強度的治療.但同時,高風險Ⅲ期EOCRC患者盡管治療強度更高,但復發率更高,因此還是不能否認其更具侵襲性[46].在Zaborowski的研究中[47],手術切除后早發組的5年(overall survival,OS)有所提高,而年輕組和老年組的5年無病生存率均為81%.對于晚期和轉移性CRC,研究發現EOCRC患者的無進展生存期較短,但這并不影響與LOCRC患者相比的死亡相對風險或總生存OS[48].死亡率方面,雖然CRC死亡率總體呈下降趨勢,2000-2014,LOCRC死亡率下降了34%,但EOCRC死亡率上升了13%[49].這些研究存在一個明顯局限性,常常把遺傳性結直腸癌納入分析,導致EOCRC生存結果產生偏倚.

Chen等[50]提出,與一般人群相比,EOCRC人群在診斷后3年內的非癌癥死亡風險較高,但隨著時間推移,這種差異逐漸縮小.診斷年齡、種族、性別、診斷年份、分級、分期和手術是OS獨立預后因素.另一項研究中,在65歲以上CRC患者中,診斷后3年內和9年內結直腸癌死亡比例分別超過70%和60%[51].而Chen等[50]研究結果為大約90%和75%EOCRC患者的結直腸癌死亡在隨訪的3年和10年內.這可能是由于老年患者合并癥的患病率相對較高,而且更有可能死于其他疾病.美國臨床腫瘤學會臨床指南強調右側結腸癌確診后2-4年內復發風險較高,而對EOCR而言,其復發和轉移情況的關注應該定在一個更長的時間(10年)[52].隨著癌癥檢測和治療的進步,EOCRC患者OS在近40年有了顯著改善.腫瘤分期或級別較高的患者預后較差,手術仍是有效的治療方法.上述的獨立預后因素有助于識別高?；颊?國內有相關研究對EOCRC的疾病負擔進行了分析,結果顯示2019年中國EOCRC相關傷殘調整壽命年(disability-adjusted life years,DALYs)占所有結直腸癌相關DALYs的20.40%,占全球EOCRC相關DALYs的30.63%[53].早識別高?；颊卟⒎e極治療,是目前最好解決沉重疾病負擔的方法.一項網絡薈萃分析[54]根據年齡提出了不同預后: 對5年OS和5年癌癥特殊生存(cancer special survival,CSS)的分析表明,＜30歲的患者預后最差,盡管后者沒有表現出統計學差異,但＜30歲仍是一個值得注意的年齡組.此項分析中,EOCRC的5年OS好于LOCRC,提示其遠期預后較好.然而,兩組患者在5年CSS、5年無病生存(disease free survival,DFS)和短期OS方面的預后并無差異.除此之外,有研究對遺傳性和IBD相關的EOCRC進行了分析,與散發性的CRC比較,IBD相關的CRC患者的5年OS無明顯差異,但按年齡對患者進行分類時,IBD相關的CRC在＜50歲的年輕患者中存活率較低.與散發性EOCRC相比,IBD相關的EOCRC可能是獨特的,預后更差,而平均年齡發病的IBD-CRC在預后方面可能類似于平均年齡發病的散發性CRC.該研究中[55],LS患者占遺傳性組的大多數,并且其存活率高于散發性EOCRC.之所以眾多研究結果出現矛盾,可能是生存數據有限的原因,未來還需要更多的真實生存數據進行進一步的深入研究.

4 啟示與預防措施

近年來,CRC流行病學在變化,EOCRC發病率呈上升趨勢,尤其是20-49歲年齡段,且預后較差,基于人群篩查策略應該有所改進,結合暴露因素及家族史的風險分層將是制定最佳篩查策略的關鍵.CRC篩查方法有多種,包括糞便免疫化學檢測、多靶點糞便DNA檢測、結腸鏡檢查、乙狀結腸鏡檢查或上述方法組合[56].美國癌癥協會于2018年發布了一項建議,45歲開始進行CRC篩查[57].此外,美國預防服務工作組的指南于2021年進行了更新,美國結直腸癌多社會工作組于2022年更新了指南,兩者都建議在45歲開始對平均風險個體進行篩查[58,59].然而,亞太指南仍保留廣泛開展結直腸癌篩查的起始年齡為50歲的建議[60].但許多模擬模型都顯示出在45歲時開始CRC篩查可能具有成本效益[61,62].因為目前大多數國家的初篩年齡仍為50歲,所以能用于評估篩查年齡定為45歲帶來的收益的數據有限.然而,日本已經實施了基于人口的CRC篩查,它的一項研究顯示,在＜50歲的患者中,篩查發現的CRC與未篩查的CRC相比,死亡風險降低50%[63].該研究中還發現,與50-75歲組相比,40-44歲組的癌癥特異性存活率更差.與50-75歲組相比,45-49歲組的癌癥特異性生存率沒有差異.也就是說,CRC篩查為45-49歲的患者提供了有意義的生存優勢.一些指南建議在40歲前或最年輕的一級親屬被診斷為CRC的年齡-10歲開始CRC篩查,特別是對于有CRC家族史的個體,例如有一級親屬在60歲之前被診斷為CRC的個體,或有兩個或兩個以上一級親屬在任何年齡被診斷為CRC的個體[57-59].在40-49歲的EOCRC中,25%符合早期篩查的家族史標準,如果早期篩查,幾乎所有符合標準的病例都能更早診斷出CRC[64].因此獲得家族史信息對于識別高?；颊?實施個體化篩查指南非常重要[65].此外,有學者建議對所有EOCRC患者進行腫瘤MSI檢測或MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的免疫組織化學檢測[66].優化篩查策略,要結合遺傳風險因素、生活方式因素、環境危險因素,優先無創、便捷方式,同時還要考慮社會經濟效應.同時也有學者提出,目前EOCRC的生物分子機制尚未清晰[67],目前的篩查及預防策略也許并不適合EOCRC,還需要足夠證據來支撐.針對腫瘤的生物分子特征量身定做的治療方案是改善EOCRC患者預后所必需的.

此外,EOCRC患者由于治療需要,可能有長期后遺癥,例如性功能障礙、焦慮、身體形象較差、排便尷尬和大便失禁等,影響生活質量,甚至出現焦慮、抑郁等心理障礙[68,69].因此診治過程中,應對患者的心理健康多加關注,及早心理咨詢、心理健康指導介入.

5 結論

EOCRC是不同于LOCRC的一種獨立疾病,近年來隨著CRC發病率在下降,EOCRC反而呈現逐年上升趨勢,這種趨勢變化的原因尚不明確,且具有其獨特的臨床特征及較差的預后.作為年輕群體,為個人、家庭及社會帶來較大的疾病負擔,因此優化EOCRC篩查策略迫在眉睫.加強對年輕群體的健康宣教及臨床診治中需要對年輕人群的相關可疑癥狀加以重視,早期識別、早期積極治療.