中重型顱腦損傷患者繼發應激性潰瘍機制和防治策略研究進展

成 杰,蔡麗穎,唐啟群

成杰,蔡麗穎,華北理工大學附屬醫院神經外科 河北省唐山市 063000

唐啟群,華北理工大學 河北省唐山市 063210

0 引言

中重型顱腦損傷是常見的急重性神經外科疾病,多由高處墜落、車禍和跌倒等意外導致,病情復雜進展較快,具有較高病死率嚴重危害患者生命安全[1].應激性潰瘍在1969年危重患者尸檢時被首次發現[2],現依據發病嚴重程度和臨床表現將SU分為三類,發病率分別是15%-50%、1.5%-8.5%和1%-3%[3](表1).應激性潰瘍是中重型顱腦損傷患者的常見并發癥之一,導致原有疾病加重及惡化,病死率增加.因此,通過分析總結中重型顱腦損傷繼發應激性潰瘍的發病機制和防治策略,以促進應激性潰瘍的規范化治療.

表1 危重癥患者應激性潰瘍的分類

1 應激性潰瘍機制及危險因素

顱內高壓是中重型顱腦損傷患者常見的癥狀,它損害了腦干和下丘腦的正常生理功能,干擾自主神經系統功能,導致其功能發生紊亂,主要表現為交感神經系統激活同時迷走神經興奮性增加,導致兒茶酚胺等神經遞質的釋放增加和胃酸分泌增多[4,5].兒茶酚胺會引發血管收縮,血容量減少,從而使得胃黏膜的供血不足,導致其缺血和缺氧[6-8].顱內壓增高還會通過下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸作用于腎上腺皮質,促使腎上腺皮質激素大量產生,在促進胃酸分泌的同時抑制胃黏液、前列腺素分泌以及上皮細胞增生[9].以上因素會共同作用于胃黏膜,使胃黏膜的保護因素減弱,損害因子增強,最終引起胃黏膜糜爛、潰瘍、出血等嚴重后果.

顱腦損傷后急性期多有不同程度的胃腸麻痹,胃腸蠕動減弱甚至消失,易發生膽汁反流,造成胃黏膜損傷,破壞胃黏膜屏障[10].顱腦損傷后機體處于高能消耗狀態,蛋白分解加速,營養供應不足.胃黏膜中三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)及其他高能磷酸鍵含量下降,是胃黏膜損傷的重要原因.因ATP合成減少,氧化磷酸化速度減慢而減少了胃黏膜的糖原貯備,使其對缺血缺氧更為敏感,而使胃黏膜上皮細胞修復、更新及黏膜分泌功能紊亂,誘發胃黏膜細胞壞死潰瘍形成,致胃黏膜出血.黏膜屏障破壞,使胃酸及胃蛋白酶的刺激增強,致胃黏膜防御功能減退.黏膜損傷缺血、細胞腫脹、壞死脫落加快,使細胞之間的緊密連接和完整性遭到破壞,H+大量逆向滲入.而胃黏膜表面的上皮細胞因缺氧而壞死,中和酸的能力下降,中和反流H+的能力也下降,而使H+在組織內蓄積,pH值下降導致由于胃黏膜酸化,極易形成潰瘍[11].

應激性潰瘍的發病機制比較復雜,沒有辦法準確預測其是否會發生,通過薈萃分析發現,可能導致應激性潰瘍的危險因素包括大腦受傷部位、格拉斯哥評分、機械通氣、凝血功能障礙、低血壓、肝腎衰竭、腸內營養、糖皮質激素的應用、年齡、糖尿病史、飲酒史、消化道潰瘍病史等[12-16].由于不同研究的納入標準和治療方案不同,研究結果不能完全相互驗證.目前公認危險因素包括: 正壓通氣＞48 h(包括體外生命支持);凝血功能異常(血小板計數＜50×109/L,國際標準化比率＞1.5,激活部分凝血酶時間＞2倍正常值);既往胃腸潰瘍或出血.在一項包含400例顱腦損傷患者的研究[發生組(n=50)與未發生組(n=350)]結果顯示: 機械通氣時間＞48 h患者術后發生應激性潰瘍出血的風險是機械通氣時間≤48 h患者的23.531倍;使用抗凝劑或抗血小板聚集藥物患者術后發生應激性潰瘍出血的風險是未使用抗凝劑或抗血小板聚集藥物患者的31.293倍;消化道潰瘍或出血史患者術后發生應激性潰瘍出血的風險是無消化道潰瘍或出血史患者的36.543倍[17].

此外一些研究表明血液指標的異常也提示了應激性潰瘍發生的可能,炎癥細胞因子是促進應激性潰瘍發生的重要因素.中重型顱腦損傷患者,往往并發呼吸道和泌尿系統感染,進而導致膿毒癥.在一項研究中,重癥患者膿毒癥的發生率為61.4%,膿毒癥引發炎癥細胞因子的大量釋放,加重了腦損傷引起的胃腸運動障礙和胃腸黏膜缺血,從而促進應激性潰瘍的發生[18].腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)是一種免疫功能因子,分泌異常升高可能會損害胃黏膜.Wang等[19,20]研究發現合并應激性潰瘍患者的TNF-α含量顯著升高.TNF-α的升高導致胃腸道黏膜和內皮細胞的損傷,從而加重潰瘍.還有研究指出觀察組應激性潰瘍患者熱休克蛋白70(heat shock protein 70,HSP70)和熱休克蛋白90(heat shock protein 90,HSP90)是對照組患者的2倍,血清HSP70、HSP90水平可作為判斷重癥腦出血病人是否發生應激性潰瘍的重要指標[21].最新研究顯示監測胃液pH值對應激性潰瘍有早期預測作用[22].臨床醫生充分了解應激性潰瘍發病機制,及時識別發病危險因素有助于制定個體化精準治療方案.

2 應激性潰瘍的防治

目前還沒有關于神經危重癥患者應激性潰瘍的防治指南.根據《中國神經外科重癥管理專家共識》(2020),神經外科重癥監護中胃腸道潰瘍預防管理建議使用質子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)(證據級別1級,推薦A級)、組胺受體拮抗劑(histamine H2 receptor antagonists,H2RA)(證據級別1級,推薦A級)和胃黏膜保護劑(證據級別1級,推薦A級)[23].東部創傷外科協會實踐管理指南委員會也建議,所有存在相關危險因素的危重癥患者都應接受應激性潰瘍的預防性治療[24,25].

通常預防應激性潰瘍的預防在中重型顱腦損傷患者入院初就開始實施,現有的應激性潰瘍共識將PPI和H2RA作為高風險人群的標準治療措施[26-29].然而,一些研究結果對應激性潰瘍預防的有效性提出了質疑.2017年的一項隨機對照試驗和薈萃分析評估了使用泮托拉唑預防應激性潰瘍的有效性,發現泮托拉唑用于預防應激性潰瘍時,上消化道出血和死亡率沒有顯著下降[30].2018年歐洲一項多中心研究招募了來自丹麥、芬蘭、荷蘭、挪威、瑞士和英國的33個重癥監護病房的3298名患者.采用盲法、隨機對照試驗評估了重癥監護病房中潰瘍高風險患者,對比了泮托拉唑與安慰劑對應激性潰瘍的預防效果,結果顯示,在接受泮托拉唑預防性治療的患者中,2.5%的患者發生了應激性潰瘍,而接受安慰劑的患者發病率為4.2%,差異不存在統計學意義[31].

應激性潰瘍的治療常規使用PPI或H2RA,抑制胃酸分泌.當處于禁食狀態時,胃酸在5-11時分泌率較低,18時至次凌晨1時分泌較高.PPI的半衰期約為60-90 min,而其抑制胃酸的作用可持續較長時間[32].有研究表明pH＞4時,將有助于血小板聚集和血凝塊穩定,從而降低再出血的風險[33,34].考慮到PPI的藥代動力學和胃酸分泌的日變化,每天至少需要給藥兩次.但是長期使用PPI與骨折、低鎂血癥、艱難梭菌感染、急性腎損傷和慢性腎臟疾病的發生有潛在的相關性.在一項包括18項觀察性研究(共244109例骨折病例)的薈萃分析中,Zhou等[35]得出結論,使用PPI可導致發生骨折的風險增高1.33倍.PPI還可能導致低鎂血癥,嚴重時可導致心律失常、癲癇發作、肌肉無力和低血壓,根據對9項觀察性研究(包括109798例患者)的薈萃分析質子泵使用組發生低血鎂的風險是非使用組的1.43倍[36].除此之外,使用PPI的患者感染艱難梭菌的風險更高.Kwok等[37]對39項觀察性研究進行了薈萃分析,結果顯示,使用PPI的患者發生艱難梭菌感染的風險是未使用患者的1.74倍,并且其再次感染艱難梭菌的風險更高.研究表明,PPI在臨床明顯消化道出血預防方面比H2RA效果更佳,此外,在接受神經危重癥治療的患者中,H2RA可能與抗驚厥藥物存在藥物相互作用從而加重原發病[28,38,39].

由于研究人員對應激性潰瘍預防持有不同觀點,目前尚未形成該疾病預防和治療的標準指南,導致臨床醫生對藥物有效性和安全性缺乏充分認識的情況下進行過度防治[40,41].雖然預防性用藥可以有效降低應激性潰瘍的發生率,但是更應該避免過度預防,充分認識藥物之間的潛在相互作用.制定合理的防治策略改善神經危重癥患者應激性潰瘍的治療現狀,形成標準化防治模式.

3 結論

綜上所述,導致應激性潰瘍的危險因素繁多但不明確,為臨床提供了一定的參考價值,但是很難精準地指導臨床應激性潰瘍的科學防治,目前約80%以上的患者預防性使用PPI或者H2RA.抑酸藥的使用可增加醫院獲得性肺炎、腸道菌群失調、艱難梭菌相關性腹瀉等并發癥的發生.由此可見準確評估潰瘍風險合理使用抑酸藥物非常重要.我們應該依靠循證醫學,依托于多中心大樣本量的研究,分析應激性潰瘍發生風險,將風險因素賦予不同權重,制定評估潰瘍發生風險臨界指標.依據評估結果精準防治,科學用藥,形成中重型顱腦損傷患者防治應激性潰瘍的規范化治療.