局部應用氨甲環酸在脊柱外科中的研究進展

葉朝陽，梁錦前，張振卓，劉一兵

在脊柱手術圍手術期，尤其是在一些較為復雜的脊柱側凸手術中，通常需要廣泛暴露椎旁組織、長節段內固定，甚至截骨等，常伴有大量出血[1-2]，術中通常需要輸血以糾正貧血，其輸血率為37%～85%[3]。據報道，青少年特發性脊柱側凸（adolescent idiopathic scoliosis, AIS）患者圍手術期失血量為700～1 500 mL[1]，隨著各種血液回收技術的使用，異體輸血趨勢一直在下降，但其費用昂貴，而且會帶來感染、溶血和過敏反應等各種風險[4-6]。TXA 作為一種抗纖溶藥物，通過與纖維蛋白表面的賴氨酸殘基競爭，阻斷纖溶酶原與纖溶酶的結合來起到抗纖溶的作用，從而達到止血目的[7]。TXA可靜脈或局部應用[8]。靜脈應用TXA 已被用于各種外科手術，特別是心臟外科、骨科和產科，并已被證明可以減少1/3 圍手術期出血和輸血需求[9-10]。然而，靜脈應用TXA 發生靜脈血栓栓塞癥的概率尚不明確，因為許多研究沒有報告心肌梗死、腦卒中、深靜脈血栓形成和肺栓塞的相關數據，這增加了研究結果偏差的可能性。盡管沒有證據表明TXA 增加靜脈血栓栓塞癥的概率，但理論上仍然是一個潛在風險，尤其是在高凝狀態、嚴重缺血性心臟病和腎衰竭患者中[11]，這導致一些臨床醫師不將其作為減少圍手術期失血的首選方法。TXA 給藥的另一種方法是將其與無菌水混合，并直接應用于出血表面（即局部應用）。一些學者認為，靜脈應用TXA只有小部分能到達靶位置，而局部應用TXA 具有直接、局部濃度高的優點，同時避免了全身給藥的相關風險。與靜脈應用TXA 相比，局部應用TXA 的研究也越來越多。局部應用TXA 已廣泛用于全膝、全髖關節置換術，并成功減少了圍手術期出血和輸血需求[12-13]。在脊柱外科領域已有一些關于局部應用TXA 的研究[14-15]，但就局部應用TXA 的安全性及最佳濃度而言尚未形成共識。本文關于局部應用TXA在脊柱外科手術中的研究進展進行綜述。

1 TXA的藥理作用

TXA 是一種合成的賴氨酸類似物，已被證明比抗纖維蛋白溶解劑ε-氨基己酸（epsilon-aminocaproic acid, EACA）更有效[16]。TXA已被列入世界衛生組織基本藥物清單，成為臨床上廣泛使用的止血劑[17]。TXA 通過結構蛋白纖溶酶原、纖溶酶和組織纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activator, tPA）上賴氨酸部分的可逆結合和競爭性抑制來干擾纖維蛋白溶解[18]。其降低了纖溶酶原和tPA 與纖維蛋白的結合能力，隨后抑制纖溶酶原活化為絲氨酸蛋白酶纖溶酶，從而干擾纖維蛋白凝塊的分解[19]。TXA 可以通過多種途徑給藥：口服、局部或靜脈應用，并且具有100%的生物利用度。靜脈注射10 mg/kg TXA 的半衰期約為80 min，并在給藥后1 h內達到峰值濃度[20]。

2 TXA在脊柱手術中的局部應用

近年來，越來越多的薈萃分析及隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）有助于了解局部應用TXA 在脊柱手術中的止血作用，對評估TXA 局部應用的有效性和安全性具有指導意義。

2.1 局部應用TXA的有效性

Luo 等[21]的一項薈萃分析顯示，脊柱手術中局部應用TXA 可以降低總失血量和引流量，還可以保持較高的術后血紅蛋白水平，而不增加深靜脈血栓、肺栓塞或傷口感染的風險。

Xu 等[22]在一項關于120 例脊柱退行性疾病患者圍手術期止血的RCT中發現，局部應用TXA組患者術后第1日的引流量明顯少于對照組［（90.9±49.8）mLvs.（232.8±75.9）mL，P=0.001］，輸血率和術后住院率也明顯低于對照組，而相關并發癥的發生率沒有增加。

Liang 等[23]對60 例腰椎退行性脊柱側凸患者（均接受2 節段或2 節段以上的腰椎后路減壓融合術）的回顧性研究發現，TXA 組的引流時間明顯短于明膠海綿組和對照組［（46.10±9.00）hvs.（68.00±12.31）h，P＜0.05；（46.10±9.00）hvs.（76.40±10.97）h，P＜0.05］，TXA 組和明膠海綿組的住院時間也明顯短于對照組，且該研究未觀察到深靜脈血栓形成和肺栓塞。另一項研究報道局部應用TXA 可縮短接受后路腰椎椎間融合術（posterior lumbar interbody fusion, PLIF）患者的住院時間[24]。

在一項安慰劑對照研究中，Krohn 等[25]研究發現，在接受腰椎內固定手術的患者中，通過在閉合傷口前應用500 mg TXA 溶液清洗傷口，術后18 h 的失血量與對照組相比（通過引流物排出量測量）減少了一半，術后失血量占總失血量的35%，對照組患者為61%，證明TXA 的局部持續止血功效。與對照組相比，在局部應用TXA 的患者中，術后兩種纖維蛋白溶解標記物的增加顯著減弱，表明所觀察到的失血量的減少確實是由TXA 的抗纖維蛋白溶解活性所介導的。Ren 等[26]在一項回顧性非隨機病例對照研究中證實，在接受腰椎后路減壓、內固定、植骨融合術的腰椎間盤突出和腰椎管狹窄患者中，在縫合皮膚前5 min局部應用TXA（1 g 溶解于100 mL 生理鹽水）比等量生理鹽水止血效果更顯著，并且沒有患者出現與TXA相關的副作用。

Sudprasert等[27]在一項RCT中報道了在進行后路融合術的57 例胸腰椎創傷患者中局部應用1 g TXA可有效降低術后輸血需求，同時還減少了總引流量、引流時間和術后住院時間，其中外用TXA 組的平均總引流量明顯小于對照組［（246.7±125.0）mLvs.（445.7±211.1）mL，P＜0.01］。

Saberi 等[28]的研究發現，在接受椎板切除術患者的硬膜外腔局部灌注250 mg體積為5 mL的TXA，可顯著減少術后第1 日和第2 日的引流量，以及總體引流量。

既往研究中，局部應用TXA 通常是在傷口閉合之前，Shen 等[29]在一項前瞻性隨機雙盲研究中提出，傷口切開后局部應用TXA 可有效降低術中出血量，且不增加并發癥風險，有利于促進術后恢復。

2.2 局部、靜脈及聯合應用TXA的效果比較

Montroy 等[30]研究發現，在出血量和輸血要求方面，局部和靜脈應用TXA 均優于安慰劑。在有效性方面，局部和靜脈應用TXA 之間比較差異無統計學意義。Xiong 等[31]在一項薈萃分析中發現，在非畸形脊柱手術中，局部和靜脈應用TXA 在紅細胞比容、纖維蛋白原水平、血紅蛋白水平、引流量和輸血率方面比較，差異均無統計學意義。

Wang 等[32]比較TXA 在不同用藥途徑的效果中發現，術前靜脈應用TXA 可顯著減少經皮椎弓根螺釘固定的胸腰椎骨折患者的術中總出血量，局部用藥組術后總出血量、隱性失血量均高于靜脈用藥組和聯合用藥組（P＜0.05），靜脈用藥組與聯合用藥組比較差異無統計學意義，說明TXA 靜脈、局部聯合應用可以達到相同的效果，表明術中在閉合傷口前局部應用TXA 對經皮椎弓根螺釘內固定的胸腰椎骨折患者的出血減少幾乎沒有貢獻，因此建議術前靜脈應用TXA，而不建議在手術切口閉合前局部應用TXA。這可能是因為微創手術傷口較小，局部應用TXA 濃度不足及藥物彌散不充分所致。然而其另一項研究發現，對接受雙節段后路腰椎椎體融合術的患者，靜脈應用和傷口閉合前局部應用TXA 均可有效減少出血量、縮短插管時間和住院時間，但靜脈應用TXA 可以達到更好的效果[33]。當術中血管受損時，血凝塊的形成會激活人體的纖溶系統，從而釋放大量纖溶酶來分解血凝塊。與激活纖溶系統后局部給藥相比，術前靜脈應用TXA 可以通過血液循環迅速分布到全身，產生強大的抑制纖溶系統的作用，從而解釋了為什么靜脈應用TXA 比局部應用效果更好。一些研究還表明，僅在傷口閉合前局部應用TXA無助于術中出血[2]。

Li 等[34]關于兩節段腰椎融合手術中靜脈聯合局部應用TXA 的60 歲以上患者的研究發現，聯合用藥組總出血量為（635.49±143.60）mL，明顯低于靜脈用藥組的（892.62±166.85）mL、局部用藥組的（901.11±186.25）mL和對照組的（1 225.11±186.25）mL。此外，聯合用藥組血紅蛋白水平的下降幅度明顯低于靜脈用藥組、局部用藥組和對照組［（2.18±0.24）g/dL、（2.80±0.37）g/dL、（2.40±0.64）g/dL、（3.40±1.32）g/dL，P＜0.05］。腰椎融合術出血主要是由于切口出血和髓內出血。靜脈應用TXA 能到達切口部位并通過微循環廣泛擴散。因此，術前給藥可有效抑制軟組織切口出血。此外，局部應用TXA 可在手術部位積聚，直接靶向髓內出血部位，能有效穩定血凝塊，減少出血。

Maethungkul 等[35]的一項前瞻性隨機研究指出，不建議將局部應用TXA 作為接受姑息性脊柱轉移瘤減壓手術患者的輔助治療，因為與預防性單獨靜脈應用TXA 相比，術后出血量和輸血量未獲得額外的益處。同時指出，在一些既往研究中術后引流量不是評估術后出血量的優質指標，因為存在許多不可控因素（如血漿含量、手術區殘留的沖洗鹽水和測量誤差）的干擾，可能低估了隱性失血（如溶血、組織外滲和無效腔中的殘余血液）。

Erdogan 等[36]的回顧性研究發現，對于接受大型多節段脊柱手術的成年患者，靜脈聯合局部應用TXA 是一種安全有效的血液保護策略，但該研究并未對單獨靜脈或局部應用TXA的效果進行比較。

脊柱手術中局部應用TXA 可減少圍手術期出血量和引流量，并保持較高的術后血紅蛋白水平，而不增加感染、血腫、深靜脈血栓和肺栓塞的風險。與靜脈應用TXA 相比，局部應用TXA 的圍手術期止血效果稍差，但現有證據的質量和數量有限，需要更多高質量的RCT加以證明。

2.3 局部應用TXA的安全性

既往多項研究均證實，在脊柱手術中局部應用TXA并不顯著增加血栓、感染等并發癥風險[22-23,26]，同時也有些研究給出了不同的意見。首先，需要注意防止TXA 和神經組織的直接接觸，因為在實驗大鼠模型中，將TXA 局部應用于中樞神經系統內或附近的手術時會誘發癲癇發作[37]。有關嚙齒動物的實驗研究表明，局部應用TXA 具有神經毒性作用，可能是由于抑制了中樞γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）和甘氨酸受體[38]。硬膜撕裂是脊柱手術中的常見并發癥，這是局部應用TXA 進入腦脊液和中樞神經系統的潛在通道。有研究指出，在脊柱損傷患者中，硬脊膜撕裂和神經功能受損之間存在一定聯系[39-40]。由于上述原因，局部應用TXA可能會給因胸腰椎損傷而出現神經功能缺損的患者帶來較大的風險[27]。Li 等[41]總結了幾例脊柱手術中局部應用TXA的不良事件，如鞘內誤用TXA 致患者驚厥發作并昏迷數日、椎間孔鏡髓核摘除術誤用TXA 致患者死亡等，認為脊柱手術中不應常規局部應用TXA。因此，脊柱手術中局部應用TXA 應高度謹慎以防止神經元損傷，一些特殊手術部位應限制其應用。在已存在神經損傷、需要暴露硬脊膜的脊柱手術中，如腦脊液漏或者硬脊膜破裂風險大（如翻修手術）的患者，應該盡量避免局部應用TXA，因為這樣會增加TXA 與椎管內重要組織（如脊髓、血管、神經等）直接接觸的機會，從而增加相應中樞神經系統癥狀的風險。

然后，Erdogan 等[42]對局部應用TXA 大鼠的硬膜組織進行組織病理學、免疫組化分級，結果表明局部應用TXA 止血可以降低椎板切除術后大鼠的硬膜外纖維化分級，且對神經組織沒有毒性作用。

Liang 等[24]的研究將浸泡過TXA 的可吸收明膠海綿放在傷口的中間，并置于骨移植材料的上面。因為明膠海綿未放在暴露的硬脊膜上，避免了明膠海綿膨脹后壓迫下面的神經，不會造成機械性腰椎神經組織損傷，吸收性明膠海綿還有膠原特性，可有效促進成纖維細胞運動，加速腰椎硬膜的再生，對預防椎板切除術后硬膜和神經根周圍的粘連有較好的效果。常磊等[43]的研究同樣證明了上述方法安全可行。

2.4 局部應用TXA的時機

脊柱手術中局部應用TXA 的最佳時間點尚不明確，目前尚無針對不同給藥時機對減少脊柱手術圍手術期出血的RCT，2019 年發布的《中國骨科手術加速康復圍手術期氨甲環酸與抗凝血藥應用的專家共識》[44]中提到脊柱手術圍手術期TXA 的應用主要有靜脈、局部及靜脈和局部聯合應用三種方式，其中局部應用方式為在脊柱手術關閉切口前術區用含有1 g TXA 的溶液浸泡，浸泡時間為5 min。靜脈與局部聯合應用TXA 的推薦用法為切開皮膚前15 min TXA 15 mg/kg 靜脈滴注，聯合關閉切口前給予TXA 1 g 局部浸泡5 min。有待關于TXA 在不同時間點（如手術暴露后、截骨后、內固定放置后以及傷口閉合前）應用的相對療效的RCT。

2.5 局部應用TXA的方式及治療劑量

目前，關于局部應用TXA 的方式存在較多觀點。盡管TXA 已被廣泛應用于脊柱手術，但其具體劑量尚無統一標準，劑量過低可能無法達到止血效果，而劑量過高則可能帶來血栓或癲癇等風險，因此臨床醫師多根據自己的臨床經驗進行決策。文獻中提及的局部應用方式主要為 3 種：①在閉合傷口前，將1 g TXA 溶于100 mL 生理鹽水，置于傷口浸泡5 min[26]；②在筋膜縫合后，將1 g TXA 溶于20 mL 生理鹽水，經引流管向術區推注，聯合夾閉引流管2 h[27]；③在閉合傷口前，將浸泡過TXA 溶液（2 g，20 mL）的可吸收明膠海綿置于術區傷口[24]。目前的研究缺少評估局部應用TXA 的組織吸收和劑量反應特性。多數文獻認為，在髖關節置換術中較大劑量（2～3 g）局部應用與靜脈應用TXA 的效果相當，兩者的相關并發癥發生率比較無統計學差異。在脊柱手術中，局部應用TXA推薦的起始劑量為1 g，大劑量局部應用TXA是否安全及局部應用TXA 的最佳治療劑量仍有待評估。

3 小結

TXA 作為一種合成抗纖溶藥，近年來已廣泛用于脊柱手術，可局部、靜脈及聯合應用。與靜脈應用TXA 相比，局部應用TXA 在減少圍手術期出血量的同時，具有全身影響小、血漿濃度低的優勢。但在減少圍手術期出血量的有效性方面，局部應用TXA 的效果弱于靜脈應用和聯合應用；安全性方面，局部應用TXA 具有較少的并發癥，但對于存在神經損傷的、需要接受減壓暴露硬脊膜的手術應高度謹慎。未來的研究重點應建立不同應用方式下TXA 的劑量-反應曲線，通過系統化分析數據來確定TXA 的最佳用藥方法和給藥劑量，以最大程度地使患者受益。脊柱手術中局部應用TXA 是一個持續研究的領域，隨著越來越多的臨床試驗證明其安全性和有效性，局部應用TXA 將會更廣泛的應用于脊柱手術相關的臨床實踐。

【利益沖突】所有作者均聲明不存在利益沖突