肺癌患者發生放射性肺損傷相關危險因素的研究進展

童宇曉 王嬌莉* 羅嫚

310003 杭州市第一人民醫院（王嬌莉 羅嫚）

在2020 年的全球肺癌新發病例中，約有37%來自中國，且在因肺癌死亡的病例中，中國病例達39.8%。放療作為肺癌治療手段之一，在治療中起著至關重要的作用，但在放療過程中不可避免會照射到正常的肺組織，嚴重者可導致放射性肺損傷（radiational-induced lung injury，RILI），其包括早期的放射性肺炎和晚期的放射性肺纖維化。根據不同的評估方法，胸部放療后RILI 的發病率可達5%～40%［1］。RILI 常是不可逆的，這嚴重影響了患者的后續治療及生存質量。因此，早期預防和治療RILI 對于患者的預后十分重要。本文就RILI的相關危險因素進行了大致的總結，以助于臨床上早期發現、治療RILI 并制定合理的治療計劃。

1 自身因素

1.1 一般情況 目前大多研究尚未證實患者性別與RILI 風險的相關性。臨床上數據顯示老年患者的發病率高于年輕患者［2］，這可能與老年患者自身肺功能降低、一般情況較差、自身存在基礎疾病或修復能力較差有關，因此在臨床上需警惕進行放療的老年患者發生RILI。一項研究［3］對吸煙狀態和放射相關性肺炎（radiation pneumonitis，RP）風險的相關性進行了分析，發現當前吸煙與RP 風險降低相關，這一結果可能是由于大多納入的研究均以低等級的RP 為終點，且吸煙者經?？人曰蛞话惴喂δ茌^差，RP 癥狀不明顯可能會被掩蓋，所以不提倡患者吸煙。

1.2 合并基礎疾病 既往研究表明，存在肺基礎疾?。宰枞苑尾。?］、肺氣腫、間質性肺?。┑姆伟┗颊咴诜暖熀蟀l生RILI 的風險更高，對于治療前的肺功能也會影響RP 的發病率，可以通過一氧化碳彌散量（DLCO）預測［5］。除此之外合并其他基礎疾病的也會有所影響。李俠等［6］發現高血壓是NSCLC 放療患者發生RILI 的獨立危險因素，他們認為可能是由于高血壓與相關炎癥因子呈高度正相關，促使發生炎癥反應，導致局部組織缺血缺氧、微循環障礙加重RILI。還有研究發現，糖尿病和RILI 的發展顯著相關［4］，其原因可能是高血糖會引發炎癥、內皮功能障礙、氧化應激，這些均與放療照射至正常肺組織導致損傷相關。因此，基于糖尿病患者自身存在的促炎癥環境可能會增強放療的不良影響。所以在臨床上進行放療方案制定時也需考慮患者本身存在的基礎疾病，制定合理的放療計劃。

1.3 腫瘤位置 據研究發現，腫瘤位置與RILI 相關，與位于上肺的患者相比，腫瘤位于中肺或下肺的患者發生RILI 的風險增加。KATSUI 等［7］發現，上/中葉和下葉位置的患者2級RP 的發病率分別為23.5%和55.6%。和瑞蓮等［8］也發現發生RP 的患者中，腫瘤部位位于下肺較上肺的多，其原因可能是不同肺區對放射敏感性存在差異，也可能是下肺的肺灌注及通氣更好或在放療時腫瘤運動度增加導致更多正常肺受到照射。

1.4 遺傳因素 肺部對放療的敏感性可能取決于個體遺傳表型。單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）代表了人類基因組中最豐富的序列變異類型，近年來被廣泛研究于評估肺的放療敏感性。PU 等［9］就SNPs 與放射敏感性進行了評估，來自904 個炎癥相關基因的11,930 個SNP 被納入分析，其中1,321 例與RP 顯著相關，在驗證人群中，9 個SNP 與RP 顯著相關。此外還進行了放射毒性的多基因風險評分，發現三個基因（PRKCE，DDX58 和TNFSF7）中的45個SNP 與輻射反應顯著相關，DDX58rs11795343 始終與發生RP 的風險增加顯著相關。近期的一項研究［10］還發現NEIL1 rs7402844 GG 基因型與RP 級≥2 級風險增加相關。XRCC1 rs25487 AA 基因型與治療期間嚴重RP 的風險增加有關［2］。在臨床上便可以通過劑量體積和遺傳成分（單核苷酸多態性信息）組成的模型來確定每位患者的等風險平均肺劑量（MLD）限值，有助于確定個體基礎上可以安全地將多少劑量輸送至腫瘤和正常組織。

1.5 生物因子 放療會誘導DNA氧化損傷促使I型肺細胞凋亡、誘導炎癥、血管通透性增加、肺泡內水腫等，過程中會釋放：腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1、IL-6、高分子量粘蛋白樣抗原KL-6、血小板衍生生長因子-β（PDGF-β）和堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）。誘導人成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化從而導致肺纖維化的關鍵是TGF-β1 的表達。血清細胞因子水平升高對RILI的發展具有潛在的預測性，但目前的報道結論存在爭議。DENG 等［11］研究發現，發生RP 的患者IL-6 水平明顯升高，并在放療期間6 周達到峰值。ZHANG 等［12］對比放療前后出現RP 患者的血清Ape1/Ref-1和TGF-β1 水平后發現，兩者放療后水平均顯著高于治療前（P＜0.05），兩者聯合使用對RP 的發生具有重要的預測價值。所以在預測RP 風險時將臨床因素與生物因子結合，有助于臨床上更好地進行分層。

2 治療因素（治療方法）

2.1 放療技術 RILI 的出現主要是因為在放療時不可避免地照射至正常肺組織導致直接或間接受損。目前臨床上應用的放射技術如調強放射治療（IMRT）、容積旋轉調強技術（VMAT）、立體定向放射技術（SBRT）、螺旋斷層放射技術（TOMO）均有助于減少正常組織的照射。但盡管如此，這些放療技術治療下的RILI 的發生仍難以規避。大量研究發現［13］照射劑量、肺平均劑量（mean lung dose，MLD）、V5、V20與≥2 級放射性肺炎的發生顯著相關，是RILI 的獨立危險因素。近期一項研究還發現［14］，如果患者既往無肺部放射治療經歷，在全肺和同側肺的平均劑量分別小于6 Gy 和20 Gy 時，2 級的RP 可限制在10%以內。此外，在制定方案時需注意每個劑量學參數彼此密切相關。

2.2 放療聯合化療 既往研究發現，許多化療藥物（如多柔比星、紫杉烷類、博來霉素、長春新堿、吉西他濱等）與放療存在協同作用，可作為放療增敏劑來協助放療。但聯合治療肺癌時，也會導致RILI 的風險增高，紫杉烷類藥物誘發的肺炎似乎更高。一項針對接受卡鉑-紫杉醇CCRT 治療的肺癌患者的隊列研究發現［15］，同時接受化療的患者RP 發病率可達63%，未接受化療的患者RP 發病率僅16%，接受卡鉑-紫杉醇的患者RP 發病風險更大。近期一項評估不同放化療方案治療NSCLC 有效性和安全性的Meta 分析結果也發現與CCRT（依托泊苷+順鉑）相比，CCRT（紫杉醇+順鉑）肺炎的發病率相對較高［16］。

此外近期有研究表明內皮抑素、二甲雙胍、尼莫拉唑、替拉扎明等可以改善缺氧環境并增強腫瘤細胞對放療的敏感性，并有研究表明［17］，二甲雙胍或內皮抑素聯合同步放化療的療效明確且副作用少，因此在治療時可以選擇聯用這些藥物以達到更好療效。

同步放化療（CCRT）是不可手術切除的局部晚期NSCLC的標準治療方案，一般RP 的發病率在15%～40%之間。一項納入1,600 多例患者的Meta 分析顯示［18］，序貫化療與同時接受治療的患者相比RP 的OR 增加1.6（1.11～2.32），序貫化療有更高的RP 風險趨勢，這可能與輻射的生物效應在最后暴露后仍有持續，化療及放療之間的相互作用無法通過一方的停止而消失。另一項Meta 分析顯示與序貫放化療相比，CCRT對總生存期有更顯著的益處（3 年生存率18.1%VS.23.8%，5年生存率10.6%VS.15.1%），但序貫治療并未明顯增加RP 風險［19］。所以對于CCRT 和序貫治療的肺毒性比較，還需要量化放療與化療之間的相隔時間和相互作用對RP 的影響。

2.3 放療聯合靶向治療 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）等靶向治療由于其高選擇性和低毒性而成為EGFR 突變NSCLC 患者的首選。美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南［20］還建議EGFR 陽性的NSCLC 患者在TKI 的同時可以進行局部放療。目前已有研究表明EGFR-TKIs 可以作為放療的增敏劑，也有增加RILI 的發病風險。YANG 等［21］通過回顧性分析發現，與同時接受放化療的患者相比，同時接受EGFR-TKI 和每日一次TRT 的患者更易出現癥狀性RP。JIA 等［22］也發現同時進行放療和TKI 治療的患者與≥2 級RP發病率顯著相關，除此之外其還發現當重疊時間≤20 d 時有助于降低這些患者的RP 風險。臨床上在治療時或許可以通過控制重疊時間來降低患者的RP 風險，需要未來更多的前瞻性實驗來證明。

2.4 放療聯合免疫治療 根據NCCN 最新指南，免疫治療聯合放療在NSCLC 治療上越來越重要。研究發現對于晚期NSCLC 患者，RT 聯合ICI 治療方案時，PFS 和OS 更長。但與放療可導致RILI 一樣，ICIs 也可導致免疫相關性肺炎，提示我們應重視RT 和ICIs 聯合使用的安全性。在KEYNOTE-001 1 期試驗的二次分析［23］中，既往接受過胸部放療的患者比未接受過胸部放療的患者發生更多的肺毒性（13%VS.1%，P=0.046），但兩者對于≥3 級的肺炎發病率之間差異無統計學意義（P＞0.05）。一項評估放療聯合免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療非小細胞肺癌的安全性和有效性的薈萃分析［24］，納入了1,645 例NSCLC 患者，肺炎的發病率為28.53%，≥3 級肺炎為5.82%，并對比了另外一項Meta 分析的結果，均顯示放療聯合ICIs后肺炎的發病率與單獨放療相當，此外還發現在PD-1/PD-L1 抑制劑之前給予放療可能是有益的［25］。BESTVINA等［26］研究發現同時進行納武利尤單抗、伊匹木單抗和SBRT的肺毒性不大于序貫治療。近期一項納入16,835 例患者的前瞻性試驗［27］還發現放療在ICI 治療前90 d（RT ≤90 d）的肺炎發病率為46%，RT＞90 d 的肺炎發病率為13%，提出放療后＞90 d 進行ICI 與RILI 的風險增加無關。另一項評估RT&ICI治療相關肺炎的研究［28］也發現放療和ICI 之間的間隔＜3 個月是發生2 級肺炎的獨立預測因素。由此來看，RT 聯用ICIs未明顯增加發生肺炎的風險，調整放療和免疫治療之間的治療時間有望降低RILI 的風險。

目前免疫治療除了免疫檢查點抑制劑外還有細胞免疫治療、腫瘤個性化疫苗。符國奮等［29］研究發現同步放化療聯合細胞免疫治療可以增強臨床療效，降低化療不良反應。王虹伊等［30］研究發現同步放化療下聯合細胞免疫治療的患者ORR 和DCR 均高于未聯合細胞免疫治療的患者，差異具有統計學意義（P＜0.05）。與免疫檢查的抑制劑相關性肺炎不同的是，目前的文獻中對于細胞免疫治療所致的肺炎的描述較少。CAR-T 細胞治療后最常見的毒性是細胞因子釋放綜合征（CRS），其由于活化的CAR-T 細胞引起細胞因子和趨化因子（IL-6、可溶性IL-2 受體、IFN-γ 和IL-10）超生理濃度的產生和大量T 細胞擴增，導致嚴重甚至危及生命的炎癥反應［31］。出現CRS 的患者對于肺部的影響可表現為內皮細胞損傷和活化、毛細血管滲漏［32］。這些或許可能會加重放療所致的RP的風險，盡管目前尚無數據研究表明。

3 討論

由于RILI 的不可逆性，使其成為了放療劑量的主要限制因素，這也限制了患者后期的治療與預后，臨床上在治療方案上的選擇與規劃變得更加重要。臨床上對于不能手術的局部晚期NSCLC 患者，建議同步放化療，不能耐受的患者可行序貫化放療，但目前的研究對于CCRT 和序貫放化療哪個導致RP 風險更大還是具有爭議的，因為在放療劑量上和患者人群上存在偏倚，臨床上選擇序貫治療的人群多為有各種合并癥的老年患者。對于靶向治療聯合放療，如EGFR-TKI 可以作為放療增敏劑增強放療療效的同時也會增加RP 的風險，目前的研究提示也許可以通過控制重疊時間來減少RP 發生率，但對于重疊時間的界定尚不明確，仍需更多的臨床數據進行驗證。

研究發現ICIs 與放療聯合治療能顯著提高患者的PFS 和OS，可能是由于輻射可以誘導腫瘤微環境中的PD-L1 上調、腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的增加，抗PD-L1 的給藥通過CD8 T 細胞依賴性機制增強了IR 的功效，IR 和抗PD-L1 協同減少了腫瘤浸潤骨髓來源抑制性細胞（MDSC）的局部積累，還激活CD8 T 細胞通過TNF 的細胞毒性作用介導腫瘤中MDSC的減少，從而減少MDSC 抑制T 細胞并改變腫瘤免疫微環境的作用［33］。近期研究發現當TP53 基因發生突變時，G1 相阻斷導致功能失調，使細胞完全依賴G2/M 檢查點進行DNA 損傷修復，ATR/CHK1 途徑上調PD-L1 和CD47，與STAT3 轉錄的激活有關［34］。因此，抑制G2/M 檢查點后續可以為存在TP53 突變的肺癌的放療治療提供新的思路。理論上輻射對肺組織中的DNA 和蛋白質產生氧化損傷，誘導腫瘤抗原和炎癥因子的釋放，腫瘤抗原攝取和處理后呈遞細胞遷移至淋巴器官，激活其中的幼稚T 細胞成為效應T 細胞?？筆D-L1/PD-1治療下，進一步釋放的活化T 細胞不僅有損傷自身組織的能力，還可以分泌高水平的細胞因子、招募更多免疫細胞進入照射肺區域，進而增強肺毒性。但目前為止發表的兩項Meta分析［24-25］均表示RT&ICIs 治療與單獨放療間的肺炎發病率相當，其中原因也尚未明確。

盡管CAR-T 細胞免疫治療在血液系統惡性腫瘤上取得了巨大進展和成功［35］，但由于腫瘤微環境免疫抑制、T 細胞腫瘤浸潤不足以及腫瘤抗原異質性，CAR-T 療法治療實體瘤具有挑戰性。對于治療肺癌成功的關鍵在于能否找到腫瘤相關抗原或腫瘤特異性抗原，目前雖然已發現一些潛在靶點（PD-L1、B7-H3、EGFR、間皮素等），但仍缺乏相對特異性，在治療方案及研究上沒有化療成熟，在聯合放療治療方面由于CAR-T 細胞治療在實體瘤的研究處于早期階段，聯合治療的研究較少，難以明確聯合治療的療效及風險，需要更多的臨床數據支持。相信隨著放療及免疫治療的聯合應用和研究發展，將來會有更多探索其機制的研究。

此外由于RILI 的不可逆性，提前確認高風險人群并進行早期干預比后期治療要好，僅靠單一的危險因素進行評估是不準確的，目前提出的預測模型大多建立在臨床因素、劑量因素上，較少納入細胞免疫因素，有望未來在探究免疫治療與放療聯合治療產生的肺毒性的機制時，探索細胞免疫在RP的發生過程起何作用，能否納入預測模型來提高RILI 高危人群的識別率。